Vacina da Dengue Instituto Butantan
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Vacina da Dengue Instituto Butantan Produção de Vacinas no Brasil Problemas, Perspectivas e Desafios Estratégicos ABC – Rio de janeiro 17 de dezembro de 2013 BUTANTAN – UMA INSTITUIÇÃO PÚBLICA DO GOVERNO DE ESTADO DE SÃO PAULO O Butantan é o principal produtor público de vacinas, antivenenos e antitoxinas da América Latina Totalmente dedicado a desenvolver pesquisas científicas e a produção de imunobiológicos de valor agregado para a saúde pública Instituto Butantan | 1 Programa Nacional de Autossuficiência em imunobiológicos ▪ I DESENVOLVIMENTO INTERNO – Investimento local em P&D – Parceiras internacionais com institutos de pesquisa e desenvolvimento ▪ II PARCERIAS PARA O DESENVOLVIMENTO PRODUTIVO (PDP) – Transferência de Tecnologia – Internalização do conhecimento e da tecnologia Instituto Butantan | 2 Desenvolvimento e produção de um produto I – Descoberta • Estudos de Prova de Conceito • Patente II – Desenvolvimento • • • • • IIa) Planta Piloto Produçao em condicoes GMP Estudos pre-clínicos (GLP) Garantia de Qualidade – Contorle de Qualidade Estudos clínicos de Fase I e Fase II (GCP) • • • • IIb) Planta de Produçao Escalonamento de Produçao Produçao GMP Estudo Clínico de Fase III 10 a 15 anos Risco Altos Investimentos Aprovação Ética Aprovação ANVISA Outras - CTNBio III – Registro IV – Marketing V - Farmacovigilancia (Estudos de fase IV) Instituto Butantan | 3 Vacina da Dengue – Instituto Butantan • Parceria entre “The Laboratory of Infectious Diseases at The National Institutes of Allergy and Infectious Diseases – NIH” e Instituto Butantan Instituto Butantan | 4 Descoberta - Vacinas Candidatas Monovalentes • Vírus da dengue atenuados • Por deleção Δ30 na região 3´ UTR para o DENV 1 e 4 • Por deleção Δ30 e Δ31na região 3´ UTR para o DENV 3 • Por quimerização usando DENV4 Δ30 no qual foram inseridas as regiões prM e E do DENV2 5´ C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 Δ30 NS4A NS4B 3´ rDEN1Δ30 NS5 ∆30 5´ C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B 3´ rDEN2/4Δ30 NS5 ∆30/31 5´ C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B 3´ rDEN3∆30/31 NS5 Δ30 5´ C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ rDEN4Δ30 Instituto Butantan | 5 Resumo dos estudos prova de conceito e pré-clínicos das vacinas candidatas monovalentes - NIH Camundongos SCID-HuH-7 ▪ Vírus vacinais atenuados ▪ Replicação viral 100.9 - 102.4 PFU/mL Macacos Rhesus ▪ Viremia baixa ou indectável 101.0 a 101.3 PFU/mL ▪ Imunogênica, anticorpos neutralizantes contra os 4 tipos de vírus atenuados Mosquitos ▪ Capacidade restirita de infectar mosquitos (Ae. Aegypti - Toxorhynchites ▪ splendens) Mosquitos alimentados em participantes viremicos – vírus não foram encontrados nos mosquitos Instituto Butantan | 6 Estudos clínicos de Fase I das vacinas candidatas monovalentes - EUA • População • > 750 voluntários adultos saudáveis soronegativos para flavivírus • Uma dose SC • Seguras e imunogênicas Instituto Butantan | 7 Resumo dos resultados sorológicos dos estudos clínicos de Fase I das vacinas candidatas monovalentes - EUA • Viremia • 0.5 PFU/mL a 1.6 Log10 PFU/mL • Muito inferior a viremia observada nas infecções pelos vírus selvagens • Taxa de soroconversão para cada um dos vírus vacinais • DEN1Δ30: 94% • rDEN2/4Δ30: 100% • rDEN3Δ30/31: 95% • rDEN430: 93% Instituto Butantan | 8 Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA) Flavivírus Negativos – 1 dose Vacina TV003 Componente DEN1Δ30 DEN2/4Δ30 DEN3Δ30/31 DEN4Δ30 • Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA • Baltimore e Burlington • Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus • 1 dose SC de103 PFU para cada um dos vírus vacinais • Desfechos: • Segurança (eventos adversos e viremia) • Imunogenicidade (soroconversão e resposta monovalente, bivalente, trivalente e tetravalente Instituto Butantan | 9 Desfechos de Segurança - Flavivírus negativos – 1 dose •Exantema cutâneo assintomático (observado pelo examinador) •Evento adverso estatisticamente significante •Níveis viremicos inferiores aos observados após infecçao pelos vírus selvagens Instituto Butantan | 10 Wild-type Dengue Rash Exantema observado após infecçao pelos vírus selvagens da dengue Instituto Butantan | 11 Desfecho de imunogenicidade Flavivírus Negativos – 1 dose • Porcentagem de soroconversçao para cada um dos vírus vacinais da vacina tetravalente • DEN1 – 92% • DEN2 – 76% • DEN3 – 97% • DEN4 – 100% Vacinas – porcentagem de soroconversao 80% Instituto Butantan | 12 Desfecho de Imunogenicidade Flavivírus Negativos – 1 dose 45 74 33 29 1 Dose *3 Doses **2 Doses % de resposta multivalente * Poo, J et al. 2011. Ped Inf. Dis. J. 30:e9. ** Santangelo, J. 2012 World Vaccine Manufacturing Congress, Washington, DC. Instituto Butantan | 13 Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA) Flavivírus Negativos – 2 doses • Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA • Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus • 2 doses SC de103 PFU; 6 meses de intervalo • Resumo dos Resultados • • • • Ausência de eventos adversos (sem exantema) Ausência de viremia Sem aumento nos títulos de anticorpos neutralizantes Primeira dose esterilizante Provável vacina de 1 dose Instituto Butantan | 14 Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA) Flavivírus positivos – 1 dose • Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA • Adultos saudáveis e soropositivos para flavivírus • 1 doses SC de103 PFU • Resumo dos Resultados • Viremia permaneceu baixa • Sem aumento na reatogenicidade Instituto Butantan | 15 Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA) Flavivírus Positivos – 1 dose % soroconversão (PRNT50 > 10) Pico Médio dos Títulos (PRNT50> 10) Vacina N DEN1 DEN2 DEN3 DEN4 DEN1 DEN2 DEN3 DEN4 TV003 (FV+) 40 93 93 98 100 43 89 147 241 TV003 (FV-) 40 92 76 97 100 63 40 85 151 85 74 Instituto Butantan | 16 Produçao da Vacina de dengue Tetravalente no Instituto Butantan • Vírus da dengue atenuados foram transferidos do NIH para o IB; • IB produziu a mesma formulaçao TV-003 tetravalente de apresentaçao liofilizada; Instituto Butantan | 17 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil • Estudo de Fase II randomizado, duplo-cego e controlado, dividido em duas etapas para avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina tetravalente liofilizada. Instituto Butantan | 18 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil • Aprovação do CEP: 60 dias • Aprovação da CONEP: 9 meses • Aprovação da ANVISA: 16 meses Instituto Butantan | 19 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil Populaçao de Estudo 300 voluntários sadios de ambos os sexos entre 18 e 59 anos de idade Etapa A •50 voluntários Dengue - Etapa B • 250 voluntários Dengue – e + •Randomização para vacina do IB, Vacina do NIH e placebo • Randomizados para 1 dose: IB ou placebo •Segunda dose (exploratória) 6 meses após a primeira dose • Hospital das Clínicas da FMUSP • Hospital das Clínicas da FMRP-USP •Hospital das Clínicas da FMUSP •Início da Etapa B após se nenhum critério de interrupção for identificado 5 anso de seguimento Instituto Butantan | 20 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil • Desfechos de Segurança • Eventos adversos solicitados até 21 dias após a vacinação • Eventos adversos não-solicitados de 21 a 180 dias após a vacinação • Desfechos de Imunogenicidade • Porcentagem de soroconversão (PRNT50 ≥1:10 )para cada um dos vírus vacinais 28, 56, 90, or 180 após a vacinação • Frequência, quantificação e duração da viremia para cada vírus vacinal • Frequência de resposta mono, bi, tri e tetravalente • Desfecho Exploratório • Resposta imune celular • Seguimento de 5 anos • Avaliações imunológicas anuais • Avaliações da ocorrência de dengue entre os participantes Instituto Butantan | 21 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil • Imunidade Humoral – Instituto Adolfo Lutz • Imunidade Celular – FMUSP • Unidades de Pesquisa Clínica – USP • Financiamento • Fapesp • BNDES • Fundação Butantan Instituto Butantan | 22 Ensaio Clínico de Fase II no Brasil • Estudo inciado em 4 de novembro de 2013 • Etapa A – 11 voluntários Dengue soronegativos • Cronograma • 300 voluntários vacinados com os dados de segurança e imunogenicidade analisados até Dezembro de 2014 • Início da Fase III: a partir de 2015 • Disponibilizaçao da vacina para o SUS: a partir de 2018 Instituto Butantan | 23 Obrigado Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância [email protected] Av. Vital Brasil, 1500 - Butantã São Paulo – SP Zip Code - 05503-900 (+ 55 11) 2627-9372 www.butantan.gov.br Instituto Butantan | 24
