Estudo da inativação do cromossomo X como ferrramenta para a

56º Congresso Brasileiro de Genética
Resumos do 56º Congresso Brasileiro de Genética • 14 a 17 de setembro de 2010
Casa Grande Hotel Resort • Guarujá • SP • Brasil
www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2
414
Estudo da inativação do cromossomo X como
ferrramenta para a triagem de heterozigotas no
aconselhamento genético de uma família com a
síndrome de Lesch-Nyhan
Moraes, LFM; 1Vianna, EQ; 1Fonseca, GGG; 1Moura, VLS; 2Moraes, CAP; 3Seuanez, H; 1Llerena, JC
1
Departamento de Genética Médica, Instituto Fernandes Figueira – Fundação Oswaldo Cruz
Departamento de Pediatria do Instituto Fernandes Figueira
3
Divisão de Genética do Centro de Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer
3
Departamento de Pediatria do Instituto Fernandes Figueira – Fundação Oswaldo Cruz.
1
2
Palavras-chave: Síndrome de Lesch-Nyhan, inativação do cromossomo X, desvio de inativação do cromossomo X, detecção de
doenças ligadas ao X, marcadores microssatélites do cromossomo X
A doença clássica de Lesch-Nyhan (OMIM 300322) é um erro inato do metabolismo das purinas que resulta da
deficiência da atividade da enzima hipoxantina fosforibosiltransferase (HPRT), causada por mutações no gene
HPRT1 alocado em Xq26.1. É uma doença recessiva ligada ao X, sendo os homens exclusivamente afetados e
as mulheres portadoras geralmente assintomáticas. O fenótipo clássico da doença é caracterizado por retardo
mental grave, atraso psicomotor grave, hipotonia, distonia, comportamento automutilante; hiperecogenicidade
das pirâmides renais, hiperuricemia, hiperuricosúria, com risco de nefropatia, cálculos do trato urinário e artrite
gotótica. Neste trabalho, tivemos como objetivos: (1) documentar uma família com dois pacientes afetados para
síndrome de Lesch-Nyhan e (2) realizar a triagem de heterozigotas através do estudo do padrão de inativação do
cromossomo X, visando o aconselhamento genético. O padrão de inativação do cromossomo X foi determinado
usando a análise de metilação do gene Receptor de Andrógeno Humano (HUMARA em Xq11-q12) e a genotipagem
para marcadores de microssatélites do cromossomo X (AFM248 – Xq24, AFM150 – Xq25 e AFM199 – Xq28).
Foi detectado um padrão heterozigoto para o gene AR (alelos 189/196) na mãe dos pacientes e em suas irmãs
(alelos 189/195 ou 189/203) e padrão hemizigoto para o alelo 189 em ambos os pacientes afetados. O estudo de
inativação evidenciou um desvio extremo de inativação do cromossomo X (carregando o alelo HUMARA 189)
somente na mãe dos pacientes (heterozigota obrigatória). Um padrão randômico de inativação em suas irmãs
(n=3) foi evidenciado. Estes resultados indicam que desvio extremo de inativação do cromossomo X observado
na mãe (assintomática) dos pacientes poderia ser explicado por um evento de seleção atuando contra as
células carregando o cromossomo X mutante (alelo AR 189) para uma mutação nova do alelo HPRT1 de origem
paterna resultando na expressão preferencial do outro cromossomo X carregando o alelo HPRT1 normal (X
com alelo HUMARA 195). O estudo da metilação do gene AR em uma família informativa para doença ligada ao
cromossomo X permitiu excluir heterozigotas obrigatórias em uma família com a doença de Lesch-Nyhan familiar.
Apoio: INCA-FIOCRUZ