Influenza
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Departamento de Microbiologia e Parasitologia Instituto Biomédico Universidade Federal Fluminense Prof Rafael B. Varella Infecções respiratórias agudas (IRA) • IRA: está entre os três principais problemas de saúde pública da infância, junto com as doenças diarréicas e a desnutrição • Responsável por 15% das mortes anuais em crianças < 5 anos • Continente americano: 70.000 crianças < 5 anos morrem todos os anos em consequência de IRA • No Brasil: IRA representam 23-50% das consultas dos postos de saúde e cerca de 2/3 dos atendimentos de emergência em hospitais Infecções respiratórias • Responsáveis por um impacto econômico da ordem de bilhões de US$: faltas ao trabalho/escola, consultas médicas, hospitalizações, vacinações, tratamentos, óbitos • Infecções respiratórias exacerbam doenças respiratórias crônicas como a asma brônquica • Estima-se que uma grande epidemia possa reduzir em 2% o PIB mundial (± US$ 800 bi.) • Apresentam picos epidêmicos mais marcantes nos países temperados, embora a epidemiologia seja bastante complexa Vírus que causam infecções respitarórias Picornavírus: • Rinovírus •Echo/Parechovírus •Coxsackievírus •Enterovírus Ortomixovírus: Coronavírus: • SARS Adenovírus: • Vírus Influenza Herpesvírus*: Parvovírus: • Bocavírus Paramixovírus: • Vírus Parainfluenza • Vírus Respiratório Sincicial • Metapneumovírus • Henipavírus • CMV e HSV Vírus Respiratório Humanos Família Gênero Vírus Tipos Rhinovirus Rinovírus + 100 Enterovírus Coxsackie A Coxsackie B Echovirus (ECHO) 23 6 32 Adenoviridae Mastadenovírus Adenovírus 50 Coronaviridae Coronavírus Coronavírus 299E OC43 SARS Picornaviridae Paramyxoviridae Paramixovírus Rubulavírus Pneumovírus Influenza vírus Influenza (Gripe) Parvoviridae Bocavirus TRS, faringite Resfriado comum Síndrome respiratória aguda severa Parainfluenza (PI) 1, 3 TRS crupe Parainfluenza (PI) 2, 4a, 4b bronquite bronquiolite Vírus respiratório Grupos pneumonia sincicial (RSV) AeB Metapneumovírus Metapneumovírus Orthomyxoviridae Resfriado comum Bocavírus pneumonia A,B,C TRS bronquiolite pneumonia resfriado bronquiolite pneumonia Disease burden of the most commonly detected respiratory viruses in hospitalized patients calculated using the disability adjusted life year (DALY) model Original Research Article Journal of Clinical Virology, Volume 52, Issue 3, November 2011, Pages 215-221 IRA: Quadro clínico x Etiologia viral IRA Alta • Rinovírus, Coronavirus: Rinite • Influenza A e B, RSV, Adenovírus: Rinofaringite Otite Média Sinusite Faringite IRA Baixa • Parainfluenza 1 e 3, RSV, Adenovírus: Laringite Traqueobronquite Bronquiolite • Influenza A e B, RSV, Adenovírus, Parainfluenza 3: Pneumonia PATOGENIA DAS INFECCÇÕES RESPIRATÓRIAS VIRAIS Aerossóis, perdigotos, contato TRS Replicação no epitélio ciliado Disseminação célula-célula Replicação nos gânglios linfáticos Viremia TRI Influenza: Histórico • Vírus da Gripe ou Influenza: Infecções respiratórias agudas em humanos e animais • Grande problema de saúde pública Mortes: 300 – 500 mil mortes/ano Doença severa: ~3–5 milhões casos/ano Casos de gripe: ~1 bilhão casos/ano Histórico: 412 a.C.: Grécia - Hipócrates faz o 1º relato científico de gripe 1357 a.C: Surge o termo Influenza: origem italiana “influência dos astros” 1580 – Primeira pandemia de Influenza (Início na Europa, se espalhando para Ásia e África) Século XX: Três grandes pandemias 1918: Gripe espanhola 1957: Gripe Asiática 1968: Gripe de Hong Kong commons.wikimedia.org Gripe espanhola: 1918 “o maior holocausto médico já visto” 20 - 40 milhões de óbitos Sazonalidade da infecção pelo vírus Influenza Viboud et al, 2006 Classificação Família: Orthomyxoviridae Gêneros: Influenza A: humanos suínos equinos aves focas Influenza B Influenza C humanos epidemias pandemias epidemias regionais humanos e suínos raramente causam doença Subtipos dos Vírus Influenza A Classificação em subtipos diferenças antigênicas na HA e NA Hemaglutinina = 16 Neuraminidase = 9 Exemplo: Vírus Influenza A H1N1, H2N2, H3N2, H7N7 Morfologia e estrutura • 80-120nm de diâmetro • Pleomórficos • RNA fita simples polaridade negativa SEGMENTADO • Matriz: proteína M1 • Envelope viral: Hemaglutinina, Neuraminidase, Proteína M2 www.microbiologybytes.com PB2 RNAss (-) 8 segmentos: A e B 7 segmentos: C nucleoproteína PA PB1 Complexo replicase Fonte: www.nature.com Funções das Glicoproteínas do envelope Hemaglutinina - Atividade hemaglutinante - Escape imune - Adsorção (ácido siálico) - Fusão do envelope viral com a membrana endossomal www.academic.brooklyn.cuny.edu/ Funções das Glicoproteínas do envelope Neuraminidase - Cliva ácido siálico - Evitar a agregação viral - Disseminação do vírus no hospedeiro - Escape imune www.intractions.org Replicação: Clivagem de HAO M2, HA, NA Fonte: www.quiagen.com Mecanismos de variabilidade do Influenza A Drift antigênico Variante antigênica de cepa pré-existente Alterações dirigidas às espículas HA e NA Manutenção da circulação do vírus nos períodos interpandêmicos Prof. Edimilson Migowski IPPMG/UFRJ 20 Shift antigênico • Mecanismo de rearranjo genético que resulta na formação de novos subtipos virais. • Pode ocorrer entre vírus da mesma espécie ou de espécies diferentes. • Associado a ocorrência de epidemias e pandemias. H3N2 Segmentos de RNA H1N2 www.bcm.edu H1N1 Papel das aves na transmissão do Vírus Influenza • Transmissão principalmente através das fezes. • Aves selvagens: Patos, gansos, gaivotas, aves costeiras • Aves domésticas: galinha peru galinha-d´angola codorna faisão mais vulneráveis à infecção Papel aves migratórias na disseminação do vírus Influenza A www.lib.utexas.edu Histórico das grandes pandemias de Influenza A Adaptado de Basic Information about Avian Influenza (Bird Flu) January 29, 2004 20-21th Century pandemics: comparison of main characteristics Pandemic (date) Virus type Estimated reproductive number (R0) Estimated case fatality ratio Estimated attributable excess mortality worldwide Age groups most affected 1918–1919 H1N1 1.54–1.83 2–3% 20–50 millions Young adults 1957–1958 H2N2 1.5 <0.2% 1–4 millions Children most affected 1968–1969 H3N2 1.28–1.56 <0.3% 1–4 millions Across all age groups <0.007% 150-570 thousand 2009-2010 H1N1 1.6 < 65 years Especificidade de receptor dos Vírus Influenza restringem o espectro de hospedeiro H5N1 Influenza humano: HA reconhece ácido siálico ligado a galactose com Influenza aviário: HA reconhece ácido siálico ligado a galactose com ligações ligações -2,3 -2,6 www.hsph.harvard.edu porco hospedeiro intermediário Células do epitélio respiratório com ácido siálico ligado a galactose com ligações -2,3 e -2,6 2009: Origem do vírus Influenza A H1N1 de origem suína www.science.com Current WHO phase of pandemic alert Current phase of alert in the WHO global influenza preparedness plan The current WHO phase of pandemic alert for Pandemic (H1N1) 2009 is post-pandemic. Patogenia: Transmissão Contato direto ou indireto - aerossóis e secreções respiratórias (mamíferos) - fezes (aves) Manifestações clínicas P.I: 1-4 dias Disseminação para TRI: disseminação célula-célula ou por viremia bronquite, bronquiolite, pneumonia grave, alveolite hipóxia e morte. Complicações: infecções bacterianas secundárias (sinusite, otite, pneumonia) Grupos de risco: idosos, grávidas, crianças, indivíduos imunocomprometidos, portadores de doenças crônicas (diabetes, obesidade, problemas cárdiorespiratórios) . Características da A H1N1pdm2009 • Atualmente circula de forma endêmica • No total de mortes: 18.500 (estimativas apontam 15X mais) • Tendência de agravamento em adultos jovens (≠ flu sazonal) • A hipercitocinemia (“cytokine storm”) seria o evento central nas complicações da infecção (semelhante à SARS e H5N1) O Influenza H5N1 • Origem do vírus: primeiramente identificado em 1996 em Guangdong, China • Hipótese: gene HA do vírus A/ganso/Guangdong/1/96 (H5N1) e gene NA do vírus A/pato/Hong Kong/W312/97 (H6N1) • Em 1997 poucos óbitos de gansos foram observados • O vírus foi erradicado após o extermínio de todas as aves domésticas de Hong Kong • Em 2002 o vírus sofreu novas alterações matando aves de criação e aves silvestres • - Características singulares do H5N1: doença grave em humanos (~50% de mortalidade) Transmissão: aves humanos Mortalidade do hospedeiro natural do vírus: desequilíbrio - Altamente patogênica em furões e camundongos (neurotrópica) - Mutações favoráveis à transmissão em mamíferos já foram detectadas • Até agora: > 200 milhões de aves já morreram (virose + sacrifício) > 610 casos e 360 óbitos humanos confirmados Diagnóstico Laboratorial: Isolamento viral e identificação do vírus na amostra clínica: Amostras: coleta na fase aguda Humanos, suínos , aves e equinos: swabs de garganta, aspirado de nasofaringe Aves: swabs da traquéia ou cloaca, fezes www.avian-influenza.com Diagnóstico Tradicional: Isolamento viral e identificação Inoculação na cavidade amniótica: vírus influenza Vírus Influenza em CC (MDCK) humano Inoculação na cavidade alantóica Não causam efeito citopático IDENTIFICAÇÃO Imunofluorescência, Elisa, RT-PCR, Reação de inibição da hemaglutinação Diagnóstico Laboratorial: Diagnóstico rápido: 24 hs (somente infecções humanas) Detecção de antígenos ou genoma viral Imunofluorescência (IF) Ensaio Imunoenzimático (EIE) Reação em cadeia pela polimerase (RT-PCR) PCR em tempo real www.abcam.co.jp www.abcam.co.jp www.nih.go.jp Prevenção e controle Vigilância epidemiológica (redes de laboratório da OMS) Vacinação Tratamento Incineração de aves: desde 1997, 120 milhões de frangos abatidos para frear a gripe www.veja.abril.com.br Prevenção para o Influenza humano: Vacinas NA HA NA HA Ovos embrionados Fonte: www.nature.com Vacina • Esquema de vacinação recomendado para Influenza em 2013: • an A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; • an A/Victoria/361/2011 (H3N2)-like virus; and • a B/Wisconsin/1/2010-like virus. • It was recommended that quadrivalent vaccines containing two influenza B viruses contain the above three viruses and a B/Brisbane/60/2008-like virus. • A população alvo da campanha foi estimada por grupo elegível conforme tabelas oficiais utilizadas pelo PNI: • Crianças de 6 meses a <2 anos de idade. • Trabalhadores de saúde • Gestantes • Indígenas • Idosos 60 anos e + • Alguns estudos demonstram que a vacinação pode reduzir entre 32% a 45% do número de hospitalizações por pneumonias, e de 39% a 75% da mortalidade global. Entre os residentes em lares de idosos, pode reduzir o risco de pneumonia em aproximadamente 60%, e o risco global de hospitalização e morte, em cerca de 50% a 68%, respectivamente. Referem ainda a redução de mais de 50% nas doenças relacionadas à influenza. Tratamento Tratamento (para infecções humanas) • Bloqueadores a proteína M2 (Amantadina e Rimantadina) • Inibidores de Neuraminidase (Tamiflu) • Administração de imunoglobulinas •Outros antivirais www.nature.com Inibidor da neuraminidase quebra o ciclo Adaptado de Nicholson KG. Managing Influenza in Primary Care Blackwell Science 1999
