universidade vale do rio doce faculdade de ciências da saúde

UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE - FACS
PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM ANÁLISES CLÍNICAS E GESTÃO DE
LABORATÓRIO
Marcus Aurélio Vieira Pitol
LEISHMANIOSE VISCERAL: ASPECTOS CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS
Governador Valadares
2011
MARCUS AURÉLIO VIEIRA PITOL
LEISHMANIOSE VISCERAL: ASPECTOS CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS
Trabalho de conclusão de curso apresentado a
Universidade do Vale do Rio Doce
(UNIVALE), para obtenção do título de
Especialista em Análises Clínicas e Gestão de
Laboratório.
Orientador: Profª. Claudine de Menezes Pereira Santos
Governador Valadares
2011
MARCUS AURÉLIO VIEIRA PITOL
LEISHMANIOSE VISCERAL: ASPECTOS CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS
Trabalho de conclusão de curso apresentado a
Universidade do Vale do Rio Doce
(UNIVALE), para obtenção do título de
Especialista em Análises Clínicas e Gestão de
Laboratório.
Governador Valadares, _________de ________________ de _________.
__________________________________________
Profª. Claudine de Menezes Pereira Santos – Orientadora
UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE
__________________________________________
Dedico este trabalho aos meus
familiares e amigos, principalmente
a minha noiva, pelo apoio recebido.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus pela força nesta longa caminhada.
Agradeço à minha orientadora Profª. Claudine de Menezes Pereira Santos pela dedicação.
Aos meus familiares pela paciência e carinho.
A minha noiva Linara pelo incentivo e apoio na realização deste trabalho.
A todos que, de alguma forma contribuíram para que este trabalho fosse possível.
RESUMO
A Leishmaniose Visceral (LV) é uma doença endêmica no Brasil, caracterizada pela infecção
do Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM) em especial pelo protozoário Leishmania chagasi
e o principal vetor é o flebotomíneo da espécie Lutzomyia longipalpis. A infecção é expressa
por episódios febris associados à hepatoesplenomegalia grave, emagrecimento, anemia,
podendo ocorrer manifestações intestinais e fenômenos hemorrágicos. O presente trabalho
teve como objetivo realizar um estudo de revisão da literatura da atual situação da
Leishmaniose Visceral humana dando ênfase nos aspectos clínicos e epidemiológicos. O
número de casos de leishmaniose visceral está aumentando globalmente a taxas alarmantes e
as leishmanioses estão entre as principais doenças emergentes, apesar das medidas de
controle. O caos ecológico causado pelo homem e este que por sua vez, afeta os níveis de sua
exposição aos vetores, migração civil, imunodepressão causada por medicamentos e infecções
virais, globalização do trabalho e de lazer, são algumas situações que contribuem para a
disseminação e/ou aumento da doença no Brasil e no mundo. O tratamento no Brasil é feito
com os antimoniais pentavalentes (antimoniato de N-metil-meglumina) e estibogluconato de
sódio são ainda as drogas de primeira linha para o tratamento da LV.
Palavras-chave: Leishmaniose Visceral. Epidemiologia. Diagnostico. Tratamento.
ABSTRACT
Visceral Leishmaniasis (VL) is an endemic disease in Brazil, characterized by infection of
mononuclear phagocytic system (FMS) and the protozoan Leishmania chagasi is the main
vector species of sandfly Lutzomyia longipalpis. The infection is expressed by episodes of
fever associated with severe hepatosplenomegaly, weight loss, anemia, intestinal
manifestations may occur and hemorrhagic phenomena. This study aimed to conduct a
literature review of the current situation of human visceral leishmaniasis, with emphasis on
clinical and epidemiological aspects. The number of cases of visceral leishmaniasis is
increasing globally at an alarming rate and leishmaniasis are among the main emerging
diseases, despite the control measures. The ecological chaos caused by man and that this in
turn affects the levels of their exposure to vectors, civilian migration, immunosuppression
caused by medications and viral infections, globalization of work and leisure are some
situations that contribute to the spread and / or increased disease in Brazil and worldwide. The
treatment is done in Brazil with pentavalent antimony (antimony-N-methyl meglumine) and
sodium stibogluconate are still the first-line drugs for the treatment of VL.
Keywords: Visceral Leishmaniasis. Epidemiology. Diagnosis. Treatment.
LISTA DE TABELAS E FIGURAS
FIGURA 1 - Letalidade da leishmaniose visceral no Brasil, 2000 a 2009 ..............................15
FIGURA 2 - Letalidade de Leishmaniose Visceral em Minas Gerais, 2000 a 2009 ...............15
FIGURA 3- Forma flagelada ou Promastigota ........................................................................16
FIGURA 4 - Forma sem flagelo externalizado ou Amastigota ...............................................16
FIGURA 5 - Ciclo biológico da leishmaniose..........................................................................19
FIGURA 6 - Quadro comparativo da evolução clínica da leishmaniose visceral, quanto aos
exames laboratoriais complementares .....................................................................................25
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
LV- Leishmaniose Visceral
SFM - Sistema Fagocítico Mononuclear
WHO - World Health Organization
MS - Ministério da Saúde
AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome
RIFI - Reação de imunofluorescência indireta
NNN - Novy, Nicolle e McNeal
ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
LIT - Liver Infusion Triptose
EV - Endovenosa
IM - Intramuscular
DDT - diclorodifeniltricloroetano
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................10
2 OBJETIVOS ......................................................................................................................11
2.1 OBJETIVO GERAL ........................................................................................................11
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...........................................................................................11
3 JUSTIFICATIVA...............................................................................................................12
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA..........................................................................................13
4.1 HISTÓRICO .....................................................................................................................13
4.2 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS .................................................................................14
4.2.1 Situação Epidemiológica ..............................................................................................14
4.3 AGENTE ETIOLÓGICO ..................................................................................................16
4.4 RESERVATÓRIOS ...........................................................................................................17
4.5 VETOR ..............................................................................................................................17
4.6 TRANSMISSÃO ...............................................................................................................17
4.7 PATOGENIA ....................................................................................................................19
4.8 PERÍODO DE INCUBAÇÃO ...........................................................................................20
4.9 ASPECTOS CLINICOS ....................................................................................................20
4.10 DIAGNÓSTICO...............................................................................................................21
4.10.1 Diagnóstico Clínico .....................................................................................................22
4.10.2 Diagnóstico Laboratorial ...........................................................................................22
4.10.2.1 Diagnóstico Parasitológico ........................................................................................23
4.10.2.2 Diagnostico Imunológico ...........................................................................................23
4.10.2.2.1 Reação de Imunofluorescência Indireta (RIF) ........................................................24
4.10.2.2.2 Ensaio Imunoenzimático – ELISA .........................................................................24
4.10.2.2.3 Teste Rápido Imunocromatográfico (TRALD; RICH) ...........................................25
4.10.2.2.4 Outros testes ............................................................................................................25
4.11 TRATAMENTO SEGUNDO MANUAL DE VIGILÂNCIA E CONTROLE DA
LEISHMANIOSE VISCERAL – MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010 .....................................26
4.11.1 Antimoniais ................................................................................................................ 26
4.11.2 Anfotericina B ............................................................................................................ 27
4.11.3 Outras drogas .............................................................................................................28
4.12 MEDIDAS DE CONTROLE ........................................................................................ 28
4.13 MEDIDAS DE PREVENÇÃO .........................................................................................29
5 CONCLUSÃO .....................................................................................................................31
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................32
10
1 INTRODUÇÃO
A Leishmaniose é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero
Leishmania, que acomete pele, mucosas e vísceras (REY, 1991).
A Leishmaniose Visceral (LV) é uma doença crônica, debilitante caracterizada pela
infecção intracelular obrigatória das células de defesa do Sistema Fagocítico Mononuclear
(SFM) do baço, fígado, medula óssea, pulmões, intestinos, gânglios linfáticos e pele, com
uma forma flagelada ou promastigota do protozoário L. chagasi (GOMES, 1999). A infecção
é expressa por episódios febris associados a hepatoesplenomegalia grave, emagrecimento,
anemia,
micropoliadenia,
podendo
ocorrer
manifestações
intestinais
e fenômenos
hemorrágicos. A doença apresenta um caráter consuntivo que leva a um quadro de
emagrecimento progressivo, edema, alterações na queda dos cabelos e outras manifestações
associadas (MARZOCHI et al.,1981).
A Leishmaniose visceral ou Calazar é uma zoonose com ampla distribuição, tanto no
“Velho Mundo” como nas Américas. Foi descrita em 1835 na Grécia e na Índia em 1882. Nas
Américas, Leishmania chagasi é a espécie responsável pelas formas clínicas da leishmaniose
visceral. Na época, chamou-se atenção para um aspecto típico do calazar na Índia, porém de
manifestação pouco usual no Brasil, que é o escurecimento da pele. Daí deriva o primeiro
nome dado à patologia, febre negra, kala-jwar ou kalazar (REY, 1991).
Com mortalidade global em 59.000 óbitos por ano (WHO, 2002), as leishmanioses
constituem um grupo de doenças que permanecem como um importante problema de saúde
pública em pelo menos 88 países, sendo 16 países desenvolvidos e 72 países em
desenvolvimento. Atualmente, encontra-se entre as seis endemias consideradas prioritárias no
mundo (DESJEUX, 2004).
Segundo Torres (2006), dentre as várias formas clínicas de leishmaniose, destaca-se a
leishmaniose visceral que geralmente é fatal quando não tratada. Sua letalidade pode alcançar
10% quando não se institui o tratamento adequado.
Em áreas de endemia antiga, são acometidas, em geral, crianças com idade inferior a
dez anos ou eventualmente adultos portadores de outras patologias onde acontece a
imunossupressão. Em áreas onde a endemia é recente, no entanto, pode ser observada uma
diferença menor na freqüência do acometimento entre adultos e crianças. (MARZOCHI et
al.,1985a) .
11
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão da literatura da Leishmaniose
Visceral humana com ênfase aos aspectos clínicos, diagnósticos e epidemiológicos.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
•
Levantar os dados epidemiológicos da LV no Brasil e em especial em Minas Gerais.
•
Relacionar os métodos diagnósticos clínicos e laboratoriais da doença.
•
Identificar e correlacionar fatores ambientais, sócio-demográficos, epidemiológicos
que possam influenciar a expansão da LV.
12
3 JUSTIFICATIVA
Atualmente, a LV é endêmica em 62 países, com um total estimado de 200 milhões de
pessoas sob risco de adquirirem a infecção. Aproximadamente 90% dos casos ocorrem em 5
países: Índia, Bangladesh, Nepal, Sudão e Brasil. A doença atinge principalmente as
populações pobres desses países. Embora existam métodos de diagnóstico e tratamento
específicos, grande parte da população não tem acesso a estes procedimentos, elevando os
índices de mortalidade.
No Brasil, a importância da leishmaniose visceral reside não somente na sua alta
incidência e ampla distribuição, mas também na possibilidade de assumir formas graves e
letais quando associada ao quadro de má nutrição e infecções concomitantes. A crescente
urbanização da doença ocorrida nos últimos 20 anos coloca em pauta a discussão das
estratégias de controle empregadas.
A leishmaniose visceral é uma doença infecciosa sistêmica, em que as manifestações
refletem o desequilíbrio entre a multiplicação dos parasitos nas células do sistema fagocítico
mononuclear (SFM), a resposta imunitária do indivíduo e as alterações degenerativas
resultantes desse processo. A LV destaca-se entre as outras Leishmanioses, pois quando não
tratada pode ser fatal e sua letalidade pode alcançar 10% quando não se institui o tratamento
adequado.
Como conseqüência principalmente dos desmatamentos, os flebotomíneos passaram
a circular no peri e intradomicílio rural e, atualmente, urbano, aumentando a incidência da
LV em cães e humanos. Com a expansão da área de abrangência da doença e o aumento
significativo no número de casos, a LV passou a ser considerada pela Organização Mundial
da Saúde uma das prioridades dentre as doenças tropicais.
13
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
4.1 HISTÓRICO
A Leishmaniose visceral foi descrita na Grécia em 1835 quando então era denominada
“ponos” ou “hapoplinakon”. Foi na Índia em 1869 que recebeu o nome “kala-jwar” que quer
dizer febre negra ou “kala-azar” que significa pele negra em virtude do discreto aumento da
pigmentação da pele ocorrido durante a doença (MARZOCHI et al., 1981).
Em 1900, William Leishman identificou um protozoário no baço de um soldado que
havia vindo a óbito na India, em decorrência de uma febre local conhecida como “febre “Dum
Dum” ou “Kala-azar”. Suas anotações não foram publicadas até 1903 quando Donovan
encontrou o mesmo parasito em outro paciente. Ainda no mesmo ano, Laveran & Mesnil
descreveram o protozoário com o nome de Piroplasma donovani. Leonard Rogers, em 1904,
foi o primeiro a conseguir cultivar o parasito e observou que nas culturas ele era visto sob a
forma flagelada. Patton, em 1907 observou as formas leishmanias (amastigotas) em
monócitos e as formas leptomonas (promastigotas) no intestino de insetos que eram
alimentados sobre pacientes com calazar (in FAUST et al. 1974).
O primeiro caso no Brasil foi descrito por Migone em 1913. O paciente era um
imigrante italiano que vivera muitos anos em Santos, SP e após viajar para Mato Grosso,
adoeceu, tendo sido diagnosticada a doença no Paraguai (ALENCAR, 1977). Foi Penna
(1934), um patologista do Instituto Oswaldo Cruz, quem iniciou os estudos sobre a
distribuição geográfica da Leishmaniose Visceral nas Américas, quando comprovou
parasitologicamente, 41 casos dentre as 40.000 viscerotomias examinadas para febre amarela
provenientes de vários estados do Brasil.
Em 1953 surgiram numerosos casos da doença, principalmente no Ceará, o que levou
à criação da “Campanha contra a Leishmaniose Visceral”. Foram Deane e Mangabeira que
em 1954 incriminaram a Lutzomyia longipalpis como responsável pela transmissão da L. (L.)
chagasi e, a partir de 1957, propuseram o uso do DDT como combate ao inseto vetor, numa
tentativa de romper o ciclo da doença.
14
4.2 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
4.2.1 Situação Epidemiológica
A Leishmaniose Visceral se manifesta nas populações tropicais e subtropicais da
América Latina sob forma endêmica (TESH & PAPAEVANGELOU, 1977).
A epidemiologia da LV vem se alterando através do tempo. Inicialmente a doença
mantinha um perfil rural, de transmissão peridomiciliar, onde as crianças eram as mais
acometidas, daí denominada “calazar infantil”. Degradações ambientais, migrações de
populações carentes para a periferia dos grandes centros, fixando-se em locais sem infraestrutura de saneamento básico e em promiscuidade com animais domésticos, contribuem
para o processo de urbanização da doença. Tudo isso acrescido da adaptação de determinados
flebotomíneos a ambientes alterados pelo homem (GOMES, 1994).
Em áreas de endemia antiga, são acometidas, em geral, crianças com idade inferior a
dez anos ou eventualmente adultos portadores de outras patologias onde acontece a
imunossupressão. Em áreas onde a endemia é recente, no entanto, pode ser observada uma
diferença menor na freqüência do acometimento entre adultos e crianças. (MARZOCHI et
al.,1985a).
Aos poucos a doença veio adquirindo característica peri urbana e hoje se encontra em
plena urbanização estando presente em bairros bastante urbanizados de grandes cidades, entre
elas o Rio de Janeiro – RJ, Teresina - PI, São Luís - MA, Belo Horizonte e Montes Claros –
MG (MARZOCHI et al.,1994; TESH,1995).
Duas décadas após o registro da primeira epidemia urbana em Teresina, no Piauí
(COSTA et al, 1990), o processo de urbanização se intensificou com a ocorrência de
importantes epidemias em várias cidades da região Nordeste (São Luís, Natal e Aracaju),
Norte (Boa Vista e Santarém), Sudeste (Belo Horizonte e Montes Claros) e Centro Oeste
(Cuiabá e Campo Grande) (MS, 2001).
Belo Horizonte, capital do estado de Minas Gerais, ilustra claramente o processo de
urbanização da LV nas cidades brasileiras. Desde 1993, a cidade convive com a leishmaniose
visceral, introduzida a partir de um município vizinho (PROFETA et al, 2001).
Observa-se que, nos últimos anos, a letalidade da LV no Brasil vem aumentando
gradativamente, passando de 3,2 % no ano de 2000 para 5,8 % em 2009, o que representa um
15
incremento de 80 % (FIGURA 1). Enquanto no estado de Minas Gerais a letalidade da LV era
de 2,8 % no ano de 2000 passando para 13,6 % em 2009, o que representa um aumento de
385 % (FIGURA 2). A análise parcial dos dados demonstrou aumento na letalidade desta
doença.
9
8
7
6
5
Letalidade
4
3
2
1
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Figura 1 - Letalidade da leishmaniose visceral no Brasil, 2000 a 2009
Fonte: Sinan/SVS/MS - atualizado em 09/07/10
16
14
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8
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2007
2008
2009
Figura 2 - Letalidade de Leishmaniose Visceral. Minas Gerais. 2000 a 2009
Fonte: Sinan/SVS/MS - atualizado em 09/07/10
16
4.3 AGENTE ETIOLÓGICO
A leishmaniose visceral ou Calazar é primariamente uma zoonose que afeta outros
animais além do homem. É causada por um protozoário heteroxênico, intracelular obrigatório,
que infecta as células do sistema fagocítico mononuclear (SFM) de diversas espécies animais
(TORRES, 2006).
Os agentes etiológicos da leishmaniose visceral são protozoários tripanosomatideos do
gênero Leishmania, que apresentam forma flagelada - Promastigota (FIGURA 3) encontrada
no tubo digestivo do inseto vetor, e forma sem flagelo externalizado - Amastigota (FIGURA
4), presente nos tecidos dos vertebrados. Das espécies encontradas no Brasil a Leishmania
chagasi é a mais comum.
FIGURA 3 - Forma flagelada ou Promastigota
FIGURA 4 - Forma sem flagelo externalizado ou Amastigota
17
Segundo Costa et al. (1995), é importante lembrar que embora a presença do agente
causal seja uma condição para o desenvolvimento da leishmaniose visceral, a simples
presença do parasito não é suficiente para causar a doença, visto que uma grande proporção
de indivíduos pode infectar-se sem desenvolvê-la.
4.4 RESERVATÓRIOS
Na área urbana, o cão (Canis familiaris) é a principal fonte de infecção. A enzootia
canina tem precedido a ocorrência de casos humanos e a infecção em cães tem sido mais
prevalente do que no homem. No ambiente silvestre, os reservatórios são as raposas
(Dusicyon vetulus e Cerdocyon thous) e os marsupiais (Didelphis albiventris). No Brasil, as
raposas foram encontradas infectadas nas regiões Nordeste, Sudeste e Amazônica. Os
marsupiais didelfídeos foram encontrados infectados no Brasil e na Colômbia.
4.5 VETOR
O modo de transmissão é através do repasto sanguíneo de dípteros pertencentes à
subfamília Phlebotominae (OTSUKA, 1999). A espécie de maior importância epidemiológica
no Brasil, pertence ao gênero Lutzomyia, para leishmaniose visceral, enquanto outras espécies
de flebotomíneos (mosquito palha, cangalhinha, tatuquira e etc.) também são responsáveis
pela transmissão de várias espécies de Leishmania (GOMES, 1999).
4.6 TRANSMISSÃO
O principal mecanismo de transmissão da L.chagasi nas condições naturais e de
importância epidemiológica universal ocorre normal através do repasto sanguíneo da fêmea
de Lutzomyia longipalpis.
18
Conforme estudos de laboratório, no ciclo biológico da L. longipalpis, ocorre uma fase
larvária terrestre, na qual as fêmeas fazem a ovoposição. De ovo a adulto decorre um período
de aproximadamente 30 dias. As fêmeas têm hábitos ecléticos com referência à alimentação.
Apesar de sua antropofilia, pode ser encontrada fazendo repasto sanguíneo em várias espécies
animais no ambiente doméstico e silvestre, sem que haja preferência evidente por uma fonte
alimentar determinada (REY, 1991).
Dentre as principais espécies acometidas pelo repasto sanguíneo do L. longipalpis,
estão descritas: homens, eqüídeos (MACPHERSON et al, 2000), roedores (MACPHERSON
et al, 2000; LANGOHR, 2000), gato doméstico (GONÇALVES, 1999), cão doméstico
(MACPHERSON et al, 2000), canídeos silvestres, marsupiais didelfídeos (gambás) (REY,
1991), tamanduá e bicho preguiça (USSUI, 2007).
Ao se alimentar em um animal infectado, o inseto ingere sangue juntamente com
células do SFM parasitados por formas amastigotas da Leishmania. No tubo digestivo do
inseto, elas se transformam em promastigotas em aproximadamente 13 a 15 horas,
multiplicando-se rapidamente por divisão binária (AMATO NETO, 2008).
As formas promastigotas passam então a colonizar os tratos digestivos médio e
anterior do inseto. Essas formas secretam enzimas quitinoliticas que danificam
funcionalmente o cárdia (válvula pró-ventricular), que permanece aberto e incompetente. No
próximo repasto sanguíneo, o flebotomíneo regurgita, no local da picada, as formas
promastigotas presentes na faringe e no esôfago do inseto. Essas células são fagocitadas por
células do SFM, onde ocorre a transformação de promastigotas em amastigotas. Essas últimas
multiplicam-se no interior do vacúolo fagocitário dos macrófagos, rompem-se liberando
novas amastigotas que serão fagocitadas por outros macrófagos (FIGURA 5) (AMATO
NETO, 2008).
19
FIGURA 5 - Ciclo biológico da leishmaniose.
4.7 PATOGENIA
A leishmaniose visceral é transmitida através de um vetor, inseto hematófago
flebótomo da espécie Lutzomia longipalpis, mosquito de pequeno porte, cor de palha e
grandes asas pilosas. Seu habitat é o domicílio e peri-domicílio, onde se alimenta de sangue
humano, do cão, além de outros mamíferos e aves (PESSÔA & MARTINS, 1988).
O hospedeiro vertebrado é infectado com promastigotas, quando picado pelo vetor. As
promastigotas penetram nos macrófagos circulantes e multiplicam-se como amastigotas antes
de iniciarem a resposta inflamatória. Há a migração de células dendríticas dérmicas para o
linfonodo e a apresentação de antígenos derivados do parasito para linfócitos CD4 e CD8.
Estas células se acumularão no local da inflamação e promoverão a destruição dos
macrófagos, com a liberação das amastigotas que irão infectar outros macrófagos. O vetor
ingere macrófagos infectados durante o repasto sanguíneo. As amastigotas são liberadas no
intestino do mosquito e multiplica-se como promastigotas, fechando, assim, o ciclo.
20
Não ocorre transmissão direta da leishmaniose visceral de pessoa para pessoa. A
transmissão ocorre enquanto houver o parasitismo na pele ou no sangue periférico do
hospedeiro (MS, 2004).
4.8 PERÍODO DE INCUBAÇÃO
Segundo MS, 2010, o período de incubação é bastante variável tanto para o homem
como para o cão:
• No homem: 10 dias a 24 meses, com média entre 2 a 6 meses.
• No cão: bastante variável, de 3 meses a vários anos com média de 3 a 7 meses.
4.9 ASPECTOS CLINICOS
A infecção causada por L. chagasi apresenta um espectro clinico amplo, que varia
desde formas completamente assintomáticas, passando por varias formas clinicas com
sintomatologia discreta ou moderada, até aquelas de apresentação mais grave. A infecção por
L. chagasi pode ser dividida em aparente e inaparente (AMATO NETO, 2008).
Os pacientes que apresentam a forma aparente, as manifestações clínicas são discretas,
como hepato ou esplenomegalia e febre, que podem permanecer durante 3 a 6 meses,
evoluindo para uma cura espontânea ou para a forma clássica (BADARÓ & DUARTE, 1996).
A forma inaparente é sempre assintomática e mais comum em pacientes oriundos de
áreas endêmicas onde há evidência epidemiológica e imunológica da infecção. Não
apresentam nenhuma manifestação clínica, entretanto tem sorologia positiva para
leishmaniose. Estes indivíduos não são notificados nem tratados (MS, 2003).
Do ponto de vista clínico-evolutivo, as formas aparentes da leishmaniose visceral
podem ser divididas em:
Período inicial – essa fase da doença, também chamada de “aguda” por alguns autores,
caracteriza o início da sintomatologia, que pode variar de paciente para paciente, mas na
maioria dos casos inclui febre com duração inferior a 4 semanas, palidez cutâneo-mucosa e
hepatoesplenomegalia. Em área endêmica, uma pequena proporção de indivíduos, geralmente
21
crianças, pode apresentar quadro clínico discreto, de curta duração, aproximadamente 15 dias,
que frequentemente evolui para cura espontânea (forma oligossintomática). A combinação de
manifestações clínicas e alterações laboratoriais, que melhor parece caracterizar a forma
oligossintomática,
é
febre,
hepatomegalia,
hiperglobulinemia
e
velocidade
de
hemossedimentação alta (MS, 2010).
Período de estado – nessa fase exarcebam-se os sinais e sintomas da fase inicial descritos
anteriormente (AMATO NETO, 2008). O paciente apresenta febre irregular, geralmente
associada
a
emagrecimento
progressivo,
palidez
cutâneo-mucosa
e
aumento
da
hepatoesplenomegalia. Apresenta um quadro clínico arrastado, geralmente com mais de 2
meses de evolução, na maioria das vezes associado a comprometimento do estado geral (MS,
2010).
Período final – caso não seja feito o diagnóstico e tratamento, a doença evolui
progressivamente para o período final, com febre contínua e comprometimento mais intenso
do estado geral. Instalam-se a desnutrição (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca)
e edema dos membros inferiores, que pode evoluir para anasarca. Outras manifestações
importantes incluem hemorragias (epistaxe, gengivorragia e petéquias), icterícia e ascite.
Nesses pacientes, o óbito geralmente é determinado por infecções bacterianas e sangramentos
(MS, 2010). As principais causas de óbitos são as pneumonias, sepses, insuficiência cardíaca
(cor anêmico), gastroenterites e hemorragias digestivas agudas (AMATO NETO, 2008).
4.10 DIAGNÓSTICO
Nos últimos dez anos, apesar dos recursos de tratamento intensivo e da rotina
estabelecida para o tratamento específico da leishmaniose visceral constatou-se aumento na
letalidade da doença em diversas regiões do Brasil. Um dos principais fatores que
contribuíram para o aumento dessa letalidade é o diagnóstico tardio (MS, 2006).
O diagnóstico e tratamento dos pacientes devem ser realizados precocemente e sempre
que possível à confirmação parasitológica da doença deve preceder o tratamento. Em
situações onde o diagnóstico sorológico e/ou parasitológico não estiver disponível ou na
demora da liberação dos mesmos, o início do tratamento não deve ser postergado (MS, 2004).
22
O encontro do parasito constitui o requisito básico para o diagnostico de leishmaniose
visceral. A sorologia é útil para uma triagem de casos, quando for difícil demonstrar a
presença de leishmânias, bem como em inquéritos epidemiológicos (REY, 2002).
4.10.1 Diagnóstico Clínico
Baseia-se nos sinais e sintomas apresentados pelos pacientes associados a historia de
residência em área endêmica (NEVES, 2005).
O diagnóstico clínico é complexo, pois a doença no homem pode apresentar sinais e
sintomas que são comuns a outras patologias presentes nas áreas onde incide a LV, como, por
exemplo, Doença de Chagas, Malária, Esquistossomose, Febre Tifóide e Tuberculose.
Pacientes com LV apresentam febre prolongada, esplenomegalia, hepatomegalia, leucopenia,
anemia, hipergamaglobulinemia, tosse, dor abdominal, diarréia, perda de peso e caquexia
(GONTIJO, 2004).
Nos pacientes com AIDS, portadores do vírus HIV, de doenças malignas, como
linfomas e lúpus eritematoso em uso de drogas contra a rejeição, os sinais e sintomas do
calazar podem ser influenciados e modificados, de forma que as manifestações clinicas não
mantenham as suas características. Em particular, nos paciente com AIDS, os sintomas mais
relatados são as lesões de pele, manifestações hemorrágicas gastrointestinais e respiratórias,
por vezes, na completa ausência de febre e esplenomegalia (NEVES, 2005).
4.10.2 Diagnóstico Laboratorial
A anemia é normocrômica e normocítica, com hemoglobina na freqüência inferior a
10g%. A leucopenia é significativa, caracteristicamente acompanhada por neutropenia (as
vezes, grave, <500 granulócitos), linfocitose relativa e eosinopenia. A plaquetopenia
(geralmente, abaixo de 100.000 células/mm3) completa a clássica pancitopenia. A inversão
albumina sérica e elevação policlonal das globulinas, à custa da fração gama. Apesar da
ocorrência rara de icterícia, há elevação discreta das transaminases (duas a três vezes o basal)
(HINRICHSEN, 2005).
23
4.10.2.1 Diagnóstico Parasitológico
O diagnóstico parasitológico da LV pode ser feito por meio da visualização do
parasito em cultura (formas promastigotas) ou em esfregaço de punção aspirativa ou em
biopsia de tecidos (formas amastigotas) (AMATO NETO, 2008). Na observação direta do
parasito em preparações de material biológico obtido preferencialmente da medula óssea (por
ser um procedimento simples e representa menos risco para o paciente), do linfonodo, baço e
fígado, através de esfregaços em lâmina de vidro, corados pelo Giemsa ou Panóptico,
inoculados em meio de cultura NNN (Novy, Nicolle e McNeal). Quando obtidos por biopsia
podem ser elaborados cortes histológicos de fragmentos dos órgãos para pesquisa do parasito
(NEVES, 2005).
O encontro das formas amastigotas do parasito é diretamente proporcional à qualidade
do material aspirado da medula, à experiência do microscopista e ao numero de campos
observados. Portanto, é necessário que a lâmina seja exaustivamente examinada, antes de ser
considerada negativa (AMATO NETO, 2008).
Além do exame direto, o material de punções aspirativas pode ser inoculado em meios
especiais de cultura. O clássico meio de NNN contendo Agar e sangue desfibrinado de coelho
é o mais comumente empregado. A utilização de uma interface liquida sobre o NNN, como o
meio LIT (Liver Infusion Triptose) ou Schneider, aumenta e acelera a positividade da cultura.
As culturas devem ser mantidas entre 24º-26ºC e observadas em microscópio óptico invertido
semanalmente, por ate quatro semanas (AMATO NETO, 2008).
A biopsia hepática oferece resultados questionáveis, em virtude da menor expressão
do parasitismo do fígado. A punção do baço apresenta riscos, podendo levar à ruptura do
órgão e a hemorragias fatais (NEVES, 2005).
4.10.2.2 Diagnostico Imunológico
Uma característica clinica imunológica marcante da LV é que os testes sorológicos em
geral apresentam boa sensibilidade em virtude da grande quantidade de anticorpos
(principalmente Imunoglobulina G/ IgG) presentes na doença,
policlonal de linfócitos B (AMATO NETO, 2008;NEVES, 2005).
decorrentes da expansão
24
Os altos níveis de anticorpos produzidos pelos pacientes permitem a aplicação de uma
variedade de técnicas sorológicas para o diagnóstico. Os testes apresentam sensibilidade e
especificidade variáveis, entretanto devem ser a escolha imediata na suspeita clinica da
doença, principalmente, pela ausência de riscos para o paciente (NEVES, 2005).
No Brasil, as técnicas mais usadas são a imunoflorescência indireta (RIFI) e os ensaios
imunoenzimáticos (ELISA, imunocromatografia) (AMATO NETO, 2008).
4.10.2.2.1 Reação de Imunofluorescência Indireta (RIF)
Utiliza como antígeno formas promastigotas fixadas em lâmina. Trata-se de método de
simples execução e que apresenta uma sensibilidade alta na detecção de casos de leishmaniose
visceral, porém fornece reações cruzadas com outro tripanossomatídeos. Entretanto, no
calazar os títulos de anticorpos são muito mais altos durante a doença. É o teste mais usado,
inclusive na avaliação da resposta a terapêutica.
4.10.2.2.2 Ensaio Imunoenzimático – ELISA
Metodologia que permite a realização de grandes números de exames em curto pedaço
de tempo. Os antígenos utilizados são solúveis e o teste mostra sensibilidade muito alta na
detecção de casos de calazar. O antígeno utilizado é produzido a partir de lisados de formas
promastigotas do parasito, mostra reações cruzadas com outros triponossomatídeos. Este
problema pode ser solucionado com o emprego de antígenos purificados e recombinantes.
Dentre os antígenos purificados, as proteínas de superfície presentes na membrana do parasito
representam grande perspectiva de uso, como recombinantes ou peptídeos sintéticos. Algumas
variações do teste são utilizadas na pesquisa de anticorpos e/ou antígeno do parasito, dentre
elas,o DOT-ELISA,o FAST-ELISA e ELISA FML (NEVES, 2005)
25
4.10.2.2.3 Teste Rápido Imunocromatográfico (TRALD; RICH)
O teste é feito com base em imunocromatografia de papel, onde se utiliza o antígeno
recombinante (rK39), fixado no papel. Este antígeno reconhece os anticorpos específicos antileishmania, do complexo donovani. Trata-se de um método sensível, especifico e de rápida
execução (5-10 minutos) que pode ser usado nas condições de campo, porém, ainda se
encontra em fase de avaliação (NEVES, 2005).
4.10.2.2.4 Outros testes
Considerando o aumento das globulinas, associado à perda de albumina, frequentes na
LV a relação albumina/globulina pode ser acompanhada através da eletroforese de proteínas
séricas. A curva eletroforética tende a se reverter para a normalidade diante da boa resposta à
terapêutica especifica.
A intradermorreação de Montenegro mede a imunidade mediada por células. Nos
pacientes com LV este teste é negativo, entretanto torna-se positivo cerca de seis meses após a
cura terapêutica.
O diagnóstico diferencial deve considerar a febre tifóide, tuberculose, malária,
esquistossomose, AIDS, mononucleose infecciosa, hepatite crônica, cirrose, leucemia,
linfoma e endocardite bacteriana.
FIGURA 6 - Quadro comparativo da evolução clínica da leishmaniose visceral, quanto
aos exames laboratoriais complementares
26
4.11 TRATAMENTO SEGUNDO MANUAL DE VIGILÂNCIA E CONTROLE DA
LEISHMANIOSE VISCERAL – MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010
No Brasil os medicamentos utilizados para o tratamento da LV são: o antimonial
pentavalente e a Anfotericina B. O Ministério da saúde recomenda o antimoniato de
antimoniato-N-metil glucamina como fármaco de primeira escolha para o tratamento da LV;
no entanto, a escolha de cada um deles devera considerar a faixa etária, presença de gravidez
e co-morbidades (MS, 2010).
4.11.1 Antimoniais
O antimoniato N-metil glucamina é a única formulação disponível, que vem sendo
distribuída pelo Ministério da Saúde em ampolas de 5 ml, contendo 405mg de Sb+5 (1 ml =
81mg de Sb+5) , recomenda-se o tratamento da leishmaniose visceral com a dose de 20mg de
Sb+5 kg/dia, com aplicação endovenosa (EV) ou intramuscular (IM), por no mínimo 20 e no
máximo 40 dias, utilizando-se o limite máximo de 2 a 3 ampolas/dia do produto com bons
índices de cura (MS, 2010).
Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente elucidado, mas sabe-se que atua nas
formas amastigotas do parasito, inibindo sua atividade glicolítica e a via oxidativa de ácidos
graxos. Os estudos sobre farmacocinética dos Sb+5 mostram que esses compostos são
rapidamente eliminados da circulação através dos rins (vida média de ± 2 horas) (MS, 2010).
As aplicações de injeções dos antimoniais pentavalentes por via IM devem ser feitas
em locais onde a massa muscular permita (por exemplo, região glútea). Deve-se dar
preferência a via endovenosa nos pacientes desnutridos, com pouca massa muscular, e
naqueles com trombocitopenia. Vale a pena ressaltar que não existe diferença nos níveis
séricos da droga, em relação à sua via de administração. Nos casos de administração
endovenosa, a infusão deve ser feita de forma lenta ao longo de 5 a 7 minutos. A dose pode
ser diluída em solução glicosada a 5% para facilitar a infusão. Nos casos de recidiva da
doença, deve ser instituído um segundo tratamento com a mesma dose, porém por tempo mais
prolongado (no máximo 40 dias), antes de se rotular o caso como refratário ao tratamento com
os antimoniais pentavalentes. Somente a partir de então, esquemas alternativos, com drogas
27
ditas de segunda linha, deverão ser tentados. Com o arsenal de drogas atualmente disponível,
não existe mais indicação para a esplenectomia como medida terapêutica na leishmaniose
visceral (MS, 2010).
O principal efeito colateral do antimoniato-N-metil glucamina é decorrente de sua
ação sobre o aparelho cardiovascular. Este efeito é dose e tempo dependentes e se traduz por
distúrbios de repolarização (inversão e achatamento da onda T e aumento do intervalo QTC).
Após o 20.º dia de tratamento, deve-se realizar eletrocardiograma semanal e uma cuidadosa
ausculta cardíaca, diariamente, até o término do mesmo, sempre antes de cada infusão, com o
objetivo de se detectar arritmias. Em caso de arritmias o medicamento deve ser imediatamente
suspenso e o paciente tratado com drogas alternativas (MS, 2010).
4.11.2 Anfotericina B
A anfotericina B é a droga leishmanicida mais potente disponível comercialmente,
atuando nas formas promastigotas e amastigotas do parasito, tanto in vitro quanto in vivo. Seu
mecanismo de ação se dá através da ligação preferencial com esteres (ergosterol ou episterol)
presentes na membrana plasmática da Leishmania (MS, 2010).
Nos casos de resposta insatisfatória aos antimoniais, a anfotericina B deve ser utilizada
na dose de 1mg/kg/dia, em dias alternados (máximo de 3g de dose total). Doses acima das
recomendadas podem ser usadas em casos especiais. Em crianças, a anfotericina B deve ser
utilizada na dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, administrada em dias alternados (MS, 2010).
É comercializada sob a forma liofilizada em frascos contendo 50mg de desoxicolato
sódico da droga. Em decorrência de sua baixa solubilidade a mesma deve ser reconstituída em
10ml de água destilada no momento do uso, podendo ser mantida em refrigeração (2°C a 8°C)
por um período de até 7 dias. No momento da administração a solução deverá ser diluída em
soro glicosado a 5% na proporção de 1mg para 10ml. Devido ao risco de precipitação, a
anfotericina B não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções que contenham
eletrólitos. Sempre administrá-la por via endovenosa em infusão lenta de 4 - 6 horas com
limite máximo de 50mg/dose/dia (MS, 2010).
Os efeitos colaterais da anfotericina B são inúmeros e freqüentes, todos, dosedependentes, sendo altamente tóxica para as células do endotélio vascular, causando flebite,
considerada um paraefeito comum. Durante a infusão poderá ocorrer cefaléia, febre, calafrios,
28
astenia, dores musculares e articulares, vômitos e hipotensão. A infusão rápida (menos de 1
hora) é responsável pela instalação de hiperpotassemia, determinando alterações
cardiovasculares, às vezes com parada cardíaca. Ao longo do tratamento, poderão surgir
sobrecarga hídrica e hipopotassemia (MS, 2010).
A Anfotericina B Lipossomal apresenta custo elevado, impossibilitando o seu uso na
rotina do serviço. Está sendo indicada aos pacientes graves de leishmaniose visceral, que
desenvolveram insuficiência renal ou toxicidade cardíaca durante o uso do Antimoniato de Nmetil glucamina e de outras drogas de escolha não obtendo melhora ou cura clínica. Para o
tratamento de leishmaniose visceral, a dose recomendada é de 1,0 a 1,5 mg/Kg/dia durante 21
dias, ou como alternativa a dose de 3,0 mg/Kg/dia durante 10 dias (MS, 2010).
4.11.3 Outras drogas
Diversos medicamentos têm sido usados no tratamento da leishmaniose visceral, entre
eles as pentamidinas (isotionato e mesilato) principalmente na Europa e África. Sua eficácia é
inferior a dos antimoniais pentavalentes e anfotericina B e seus paraefeitos maiores (MS,
2010).
A dose utilizada é de 4mg/kg/dia em dias alternados no total de 15 doses, não devendo
ultrapassar a 2g como dose total. Seus efeitos colaterais mais comumente encontrados são
anorexia, astenia, náusea, dor abdominal, hipoglicemia prolongada, taquicardia e outras
arritmias, insuficiência renal em 25% dos pacientes, geralmente reversível e pancreatite que
pode levar ao aparecimento de diabetes mellitus, em 10 a 15% dos casos (MS, 2010).
Recentemente uma droga oral (miltefosine) vem sendo utilizada na Índia, com
resultados promissores no tratamento do calazar indiano (MS, 2010).
4.12 MEDIDAS DE CONTROLE
O controle da leishmaniose visceral tem como objetivo principal interromper a cadeia
de transmissão da doença em uma população (HERMONT, 2008). Um maior conhecimento
científico sobre o papel específico de cada elemento da cadeia de transmissão (agente
29
etiológico, vetor, o ser humano e os reservatórios silvestres e domésticos) representa um dos
maiores desafios para o aprimoramento das estratégias de controle. As medidas de controle
usualmente empregadas não tem apresentado efetividade suficiente para redução da
prevalência, ainda que importantes avanços tenham sido alcançados na redução da letalidade
(FUNASA, 2002).
Para Rey (2001) o controle desta doença deve ser baseado no conhecimento prévio das
condições epidemiológicas de cada região para que se possa elaborar um plano que se
enquadre a cada ecossistema e aos recursos disponíveis.
O Ministério da Saúde (2006) recomenda o diagnóstico precoce e tratamento dos casos
humanos, diagnóstico e sacrifício dos animais soropositivos, a identificação e eliminação do
vetor e a educação em saúde da população como medidas de controle da doença.
Todo caso humano suspeito deve ser submetido à investigação clínica, epidemiológica e aos
métodos auxiliares de diagnóstico. Caso seja confirmado, inicia-se o tratamento segundo
procedimentos terapêuticos padronizados fazendo o acompanhamento dos pacientes
mensalmente para avaliação da cura clínica.
O controle químico por meio da utilização de inseticidas de ação residual é a medida
de controle vetorial recomendada no âmbito da proteção coletiva. Esta medida é dirigida
apenas para o inseto adulto e tem como objetivo evitar e/ou reduzir o contato entre o inseto
transmissor e a população humana e canina consequentemente, diminuindo o risco de
transmissão da doença (MS, 2006).
Devem se realizar atividades de educação em saúde, visando a participação ativa da
comunidade e com isso obtenham informações sobre o atendimento precoce das pessoas com
diagnóstico positivo da doença, bem como contribua, de forma participativa, para as medidas
de controle da doença (manejo ambiental, controle vetorial, controle do reservatório entre
outras) (MS, 2006).
4.13 MEDIDAS DE PREVENÇÃO
O Ministério da Saúde (2010) afirma que os programas preventivos são voltados para
população humana, para o vetor e para a população canina.
Com relação aos humanos, as medidas mais comuns para evitar os riscos de
transmissão se baseiam no uso de mosquiteiros impregnados com inseticida, uso de
30
repelentes, telas nas janelas e portas e evitar exposição aos horários de atividade do vetor nos
locais em que são descritos a presença destes insetos.
O combate ao vetor não é um método fácil, se realizado apenas pelo controle químico,
por isso torna-se necessário a limpeza de quintais, terrenos e praças públicas para
possivelmente evitar condições que favoreçam o desenvolvimento de criadouros de formas
imaturas do vetor.
A captura de cães errantes é essencial, especialmente em áreas urbanas, por ser fonte
disseminadora de diversas doenças de importância médico-sanitária, entre elas a LV.
No caso das doações de cães, é recomendada a realização de exames sorológicos antes
da doação destes animais, principalmente em áreas de transmissão da LV. Outro fator
importante a ser considerado é o uso de telas em canis individuais ou coletivos nos canis
domiciliares, de clínicas veterinárias, pets shops, abrigos de animais, hospitais veterinários e
com isso prevenir a entrada dos insetos vetores da doença.
31
5 CONCLUSÃO
A leishmaniose visceral é uma doença de grande importância epidemiológica devido à alta
incidência, ampla distribuição e do surgimento de formas graves que conduzem ao óbito se
não tratadas. A LV esta se urbanizando e novas epidemias ocorrem mesmo com os avanços
nas estratégias de controle. A doença humana acomete principalmente crianças com menos de
10 anos de idade e o cão doméstico é um elemento de extrema importância no ciclo
epidemiológico da LV, pois age como hospedeiro do parasito, sendo, portanto, um dos alvos
para as estratégias de controle.
O diagnóstico diferencial é complexo, uma vez que a doença no homem pode apresentar
sinais e sintomas que são comuns a outras patologias presentes nas áreas onde incide a LV,
como, por exemplo, Doença de Chagas, Malária, Esquistossomose, Febre Tifóide e
Tuberculose.
O tratamento no Brasil é feito com os antimoniais pentavalentes (antimoniato de N-metilmeglumina) e estibogluconato de sódio são ainda as drogas de primeira linha para o
tratamento da LV.
32
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