Sistema Renina Angiotensina e a associação com a Doença

REV. BRAS. MED. INTERNA 2015; 2(2): 42-51
REVISTA BRASILEIRA DE
MEDICINA INTERNA
www.rbmi.com.br
Artigo Original
Sistema Renina Angiotensina e a associação com a Doença Hepática Gordurosa
Não-Alcoólica: Uma revisão
Renin-Angiotensin System and the association with Nonalcoholic Fatty Liver
Disease: A Review
Matheo Augusto Morandi Stumpf , Alexandre Bueno Merlini, Polliane Arruda,
Caroline Saad Vargas
Instituição Proponente: Divisão de Gastroenterologia do Hospital Universitário Regional dos
Campos Gerais e Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Ponta Grossa
Artigo recebido em: 07/05/2015
Aceito para publicação: 12/06/2015
Autor para correspondência:
E-mail: [email protected] (Matheo Stumpf)
RESUMO
Introdução: Devido o aumento da prevalência da obesidade em diversos países, o número
de pacientes que sofrem com a doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) também vem
aumentando. Já está bem estabelecida a relação entre a DHGNA e a síndrome metabólica,
principalmente quanto à resistência insulínica que tem papel fundamental na fisiopatologia daquela
doença. Há indícios que o sistema renina-angiotensina também participe da patogenia da DHGNA.
Objetivo: Realizar uma revisão sistemática da literatura sobre estudos que avaliaram a associação
entre sistema renina-angiotensina e DHGNA. Métodos e Resultados: Estudo descritivo onde foi
utilizado o portal de periódicos Pubmed. Foram utilizadas as seguintes palavras como descritores,
em inglês: renin-angiotensin system, fatty liver e nonalcoholic fatty liver disease. De um total de
102 referências, foram selecionadas 12 que tratavam do tema proposto. Discussão: Diversos
estudos apontam para uma associação entre o sistema renina-angiotensina e a DHGNA. Alguns
estudos experimentais revisados neste artigo demonstram que o uso de inibidores deste sistema
podem vir a se tornarem fármacos potencialmente utilizados no tratamento da DHGNA.
Conclusão: O sistema renina-angiotensina parece ter fundamental importância na progressão da
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DHGNA para esteato-hepatite e fibrose. Ressalta-se que mais estudos devem ser feitos para sua
avaliação, principalmente quanto ao uso de fármacos inibidores do sistema renina-angiotensina que
pecam pela falta de ensaios clínicos.
PALAVRAS-CHAVE: sistema renina-angiotensina; esteatose hepática; terapêutica.
ABSTRACT
Introduction: Due to the increased prevalence of obesity in many countries, the number of
patients suffering from nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has also increased. It is well
established the relationship between NAFLD and metabolic syndrome, especially the insulin
resistance which plays a key role in the pathophysiology of that disease. There is evidence that the
renin-angiotensin system also participates in the pathogenesis of NAFLD. Objective: Perform a
systematic review of the literature on studies that evaluated the association between NAFLD and
renin-angiotensin system. Methods and Results: Descriptive study where was used the Pubmed
journals portal. The following words were used as descriptors, in english: renin-angiotensin system,
fatty liver and nonalcoholic fatty liver disease. A total of 102 references, were selected 12 that
addressed the theme. Discussion: Several studies point to an association between the reninangiotensin system and NAFLD. Some experimental studies reviewed in this paper demonstrate
that the use of inhibitors of this system are likely to become potential drugs that can be used for
treating NAFLD. Conclusion: The renin-angiotensin system seems to have a fundamental
importance in the progression of NAFLD to steatohepatitis and fibrosis. It is emphasized that more
studies should be made for evaluation, especially in the use of inhibitors of the renin-angiotensin
system drugs that sin by the lack of clinical trials.
KEYWORDS: renin-angiotensin system; fatty liver; therapeutics.
INTRODUÇÃO
A obesidade tem se tornado cada vez
mais prevalente no mundo graças ao estilo de
vida, sedentarismo e à má dieta. Nos Estados
Unidos, 17,1% das crianças e adolescentes
estão em sobrepeso e 32,2% dos adultos são
obesos1. Sabe-se que esta doença traz consigo
diversas comorbidades como o diabetes
mellitus tipo 2, hipertensão arterial sistêmica
e a doença hepática gordurosa não-alcoólica
(DHGNA)2.
A DHGNA tem, atualmente, uma alta
prevalência
no
mundo.
Alguns
estudos
sugerem que 20% dos adultos possuem
DHGNA,
enquanto
nas
crianças
esta
porcentagem chega a 13%, aumentando
conforme idade e grau de obesidade2. Ela é
hoje conhecida como um amplo espectro de
doenças, tendo em seu campo desde a
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esteatose hepática até a progressão para
importante
opção
de
tratamento
para
esteato-hepatite, fibrose e cirrose3.
pacientes com este tipo de desordem hepática.
Esta doença é caracterizada por um
aumento do depósito de gordura no fígado e
MÉTODOS E RESULTADOS
está fortemente associada à diabetes mellitus
tipo 2, obesidade, dislipidemia e resistência
Trata-se de um estudo descritivo,
insulínica. O diagnóstico de DHGNA requer
sobre uma revisão sistemática da literatura
uma acumulação de gordura no fígado
sobre a correlação entre SRA e a DHGNA
superior a 5-10% em peso, em abstinência do
utilizando o portal de periódicos Medical
consumo alcoólico (menos de 20 g por dia). A
Literature Analysis and Retrieval System
biópsia hepática é o padrão-ouro para
Online (MEDLINE) da National Library of
quantificação da esteatose, mas não é feita
Medicine.
rotineiramente.
Opta-se
por
exames
de
Assim, em 27 de abril de 2015, foi
imagem, principalmente a ultrassonografia
acessado o portal de periódicos e utilizadas as
que tem bom custo-benefício e fácil acesso4.
palavras-chave, em inglês, nas seguintes
Deve-se sempre suspeitar de DHGNA numa
combinações: "Renin-angiotensin system" e
pessoa com sobrepeso ou obesa, com níveis
"Fatty liver", "Renin-angiotensin system" e
de AST (aspartate aminotransferase) e ALT
Nonalcoholic fatty liver disease".
(alanina aminotransferase) elevadas5.
Foram obtidas um total de 102 referências.
Há diversas evidências que apontam
Após este processo, realizou-se a
associação entre a DHGNA e a síndrome
leitura dos resumos destes artigos, sendo
metabólica. A associação com a hipertensão é
então selecionados 12 referências, todas na
particularmente importante, sugerindo que a
língua inglesa, sendo a base para esta revisão
fisiopatologia de ambas as doenças estão
de literatura2-13.
interligadas. Diversos artigos apontam que
Após a leitura completa destes 12
pacientes em uso de inibidores do sistema
artigos selecionados, foi elaborada a Tabela 1
renina-angiotensina (SRA), para controle da
que apresenta uma síntese das referências,
pressão arterial, apresentam melhores níveis
contendo: autores, ano de publicação, local
de função hepática6,7.
onde foi realizado, tipo de estudo, objetivo e
Assim, o objetivo principal deste
estudo é fazer uma revisão sistemática da
literatura sobre a associação existente entre o
SRA e a DHGNA, buscando demonstrar que
o uso de fármacos inibidores do SRA são uma
conclusão.
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Tabela 1: Dados principais dos estudos selecionados para análise
Autores, ano de
publicação e local
onde foi realizado
Tipo de Estudo
Objetivos
Conclusão
NeuschwanderTetri BA, 2007,
Estados Unidos
Revisão da
literatura
Revisar a fisiopatologia da
DHGNA, sua prevalência, história
natural e tratamento
O entendimento da fisiopatologia da
DHGNA permite novas opções
terapêutica
Toblli et al., 2008,
Argentina
Modelo animal
murino
prospectivo
Avaliar a terapia de inibidores do
SRA em ratos com síndrome
metabólica
Bloqueadores do SRA diminuíram a
resposta inflamatória hepática quando
comparados ao grupo que não recebeu
tratamento e ao que recebeu anlodipino
Fogari et al., 2012,
Itália
Comparativo
prospectivo
Comparar os feitos da losartana
ou anlodipino sozinhos ou
combinados à estatina no grau de
esteatose hepática em pacientes
hipertensos com DHGNA
Ambos os medicamentos reduziram a
hipertensão. A losartana sozinha e,
depois associada à estatina, diminuíram
o grau de esteatose e o tecido adiposo
visceral.
Morris et al., 2013,
Estados Unidos
Revisão da
literatura
Descrever o papel da Ang-II no
desenvolvimento e progressão da
DHGNA
Mais estudos são necessários para se
compreender totalmente como a
angiotensina II interage com diversos
tecidos
Paschos et al.,
2012, Grécia
Revisão da
literatura
Revisar os estudos que utilizaram
inibidores do SRA no combate à
DHGNA
Estudos em modelo animal são
promissores, mas faltam estudos com
seres humanos
Georgescu EF,
2008, Romênia
Revisão da
literatura
Revisar o uso dos agentes
bloqueadores do SRA como
terapêutica na DHGNA
A quantidade de dados de estudos com
seres humanos é limitada de mais para
dizer que os inibidores do SRA são os
mais eficientes contra a DHGNA, embora
já tenha sido comprovado por modelos
animais que esta terapêutica é benéfica
Kishina et al.,
2014, Japão
Modelo animal
murino
prospectivo
Investigar o uso do alisquireno,
um inibidor direto da renina, na
fibrose hepática e na esteatohepatie não-alcoólica
O grupo tratado com alisquireno diminuiu
a progressão da fibrose hepática, inibiu a
ativação de células estreladas, diminuiu o
estresse oxidativo e os níveis de
citocinas
Mâcedo et al.,
2014, Brasil
Revisão da
literatura
Discutir a importância do SRA no
desenvolvimento e prevenção de
doenças hepáticas
Inibidores do SRA são uma nova
estratégica no tratamento e prevenção de
doenças hepáticas
Hirose et al., 2007,
Japão
Modelo animal
prospectivo
Avaliar o uso do olmesartan, um
bloqueador do receptor de
angiotensina tipo 1, na esteatohepatite não-alcoólica
O medicamento teve um papel
importante ao impedir a progressão da
doença
Harrison AS, 2006,
Estados Unidos
Revisão da
literatura
Discutir as novas opções de
tratamento para a DHGNA
Evidências sugerem um benefício no uso
de inibidores da enzima conversora de
angiotensina e bloqueadores do receptor
de angiotensina, porém mais estudos na
área devem ser feitos
Lee et al., 2013,
Taiwan
Modelo animal
murino
prospectivo
Investigar a utilização do
alisquireno na esteato-hepatite
O fármaco avaliado diminuiu a esteatohepatie e a fibrose no grupo onde foi
utilizado
Revisar a farmacoterapêutica
disponível para a DHGNA
Monoterapias para a DHGNA parecem
ter baixa efetividade; há a necessidade
de se realizar grandes ensaio clínicos
para avaliar melhor os resultados de
determinados medicamentos, como os
bloqueadores do SRA
Nakajima N, 2012,
Japão
Revisão da
literatura
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expresso no coração, rins, vasos, fígado e
DISCUSSÃO
adipócitos, enquanto o AT2 é mais expresso
1) Patogenia da DHGNA
no período fetal. Convém ressaltar que o AT2
A DHGNA ocorre devido ao excesso
tem um papel na modulação do AT1
de armazenamento hepático de triglicerídeos,
(geralmente efeitos opostos para manter a
entretanto na ausência de uso abusivo de
homeostasia),
álcool, hepatotoxicidade ou outra doença
apoptose6,7,9.
hepática
conhecida
como
hepatites
diferenciação
celular
e
ou
O AT2 medeia todas as maiores ações
doenças autoimunes7. A clássica "two-hits
da Ang II como regulação da pressão arterial,
hypothesis" continua sendo uma importante
retenção de sal e água, secreção hormonal,
maneira de se explicar o mecanismo desta
proliferação e migração celular. A Ang II
doença e de sua progressão. Nela, o "first hit"
ainda pode ser metabolizada por outras
seria a própria esteatose com acúmulo
enzimas e originar fragmentos como a Ang III
sobretudo de triglicerídeos nos hepatócitos
(Ang 2-8), Ang IV (Ang 3-8) e a Ang 1-75,6.
causada pela resistência insulínica; o "second
A Ang III é formada pela clivagem da Ang II
hit", viria do estresse oxidativo e produção de
pela aminopeptidase A e tem ações similares
citocinas levando a uma reação inflamatória e
à Ang II. Ang III pode ser metabolizada pela
posterior fibrose que pode levar à cirrose7,8.
aminopeptidase M e se transformar em Ang
Portanto, o progresso da DHGNA para a
IV5,9. Ações da Ang IV são mediadas pelo
esteato-hepatite depende muito da resistência
receptor AT4 que regula o fluxo sanguíneo,
à insulina, esta estando anormal na maioria
inibe reabsorção de sódio no túbulo renal e
dos pacientes obesos6.
estimula a angiogênese. Ang 1-7 é gerada
tanto pela Ang I quanto pela Ang II e,
2) O Sistema Renina - Angiotensina
geralmente, tem ação oposta à Ang II,
O SRA circulante compreende uma
promovendo vasodilatação, anti-inflamação,
cascata enzimática que culmina na formação
de angiotensina (Ang)
II a partir de
angiotensinogênio9.
primeira
Além do SRA circulante, há o SRA
etapa,
local, identificado em vários tecidos, cuja
do
ativação exerce várias ações: crescimento
angiotensinogênio em Ang I pela renina, que
celular, diferenciação, apoptose, geração de
é liberada pelas células justaglomerulares
espécies reativas do oxigênio, inflamação,
renais. Depois a enzima conversora de
fibrogênese e secreção hormonal. O AT1,
angiotensina converte a Ang I em Ang II.
localizado nos hepatócitos, nas células do
Esta, por sua vez, atua nos receptores AT1 e
ducto biliar, nas células estreladas hepáticas,
AT2, associados à proteína G5. O AT1 é
miofibroblastos,
portanto,
consiste
A
anti-fibrose e anti-coagulação6,9.
na
quebra
endotélio,
células
de
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Kupffer, controla todas as ações da Ang II a
reativas de oxigênio (estresse oxidativo)
nível hepático2,5,6.
parece ter papel importante na progressão da
A provável interação entre o SRA e a
DHGNA para a esteato-hepatite6,7.
DHGNA ocorre a nível de receptores de
insulina,
causando
maiores
níveis
de
4) O SRA e as citocinas
9
resistência insulínica . Ainda pode ocorrer
aumento
na
produção
de
citocinas,
Considerando que a obesidade e a
síndrome metabólica são condições que
diminuição na secreção de insulina por uma
condizem
com
um
estado
inflamatório
interação com as células β-pancreáticas e
crônico, é de se esperar que os níveis de
interações com os hepatócitos6.
citocinas, especialmente interleucinas (IL-6 e
IL-8), TNF-α (fator de necrose tumoral-alfa) e
β1
(fator
de
transformação
de
3) O SRA e a resistência à insulina
TGF-
A resistência insulínica é um marcador
crescimento beta 1), estejam elevados. O
importante da síndrome metabólica e do
TNF-α é um antagonista da adiponectina e
diabetes mellitus tipo 2, sendo caracterizada
contribui para a resistência à insulina. Além
por diminuição da ação da insulina mesmo
disso, está intimamente relacionado à danos
com
concentração
mitocondriais que fazem a progressão de uma
plasmática2. Esta resistência contribui para a
esteato-hepatite para a cirrose, ativando a
DHGNA de diversas formas. A principal
fibrogênese. A Ang II também aumenta
maneira para isso acontecer é que a Ang II
produção de TGF- β1, estimulando síntese de
aumenta a produção intracelular de espécies
proteínas, inibindo a degradação da matriz e
reativas do oxigênio.
aumentando produção da integrina, o que faz
o
aumento
de
sua
Com isso, há um aumento destes
com que isso seja extremamente fibrogênico.
produtos que fazem inibição do transporte do
Foi observado também que a Ang II
GLUT-4 para a membrana, aumentando a
suprarregula a IL-6, podendo iniciar a
resistência à insulina5,6. Então, com um efeito
ativação
da insulina menor, há aumento na lipólise no
inflamação hepática2,6.
de
monócitos,
aumentando
a
tecido adiposo, aumentando os níveis de
gordura que serão pegos pelo fígado para a
5) O SRA e o Pâncreas
ocorrência de esterificação ou oxidação. Além
Uma resistência insulínica crônica
do mais, o aumento da resistência à insulina
associada
aumenta
de
hiperinsulinemia, pode causar danos ao
triglicerídeos, bem como sua exportação
pâncreas2,5. Com isto inicia-se um ciclo
(aumento do VLDL - lipoproteína de muita
vicioso, pois estes danos acabam por agravar
baixa densidade). O aumento das espécies
a resistência à insulina e a síndrome
a
produção
hepática
com
hiperglicemia
e
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metabólica. A Ang II age a nível de células β-
O SRA também tem um papel central
pancreáticas de duas maneiras. A primeira,
na progressão da DHGNA para a fibrose. O
por um efeito de vasoconstrição local, acaba
aumento de citocinas e quimiocinas provoca a
por diminuir o fluxo sanguíneo destas células,
ativação das células estreladas hepáticas, que
reduzindo seu número e seu metabolismo. O
acabam por gerar Ang II de novo, formando
segundo mecanismo diz respeito à formação
um ciclo. A Ang II promove a diferenciação
de mais espécies reativas do oxigênio. A Ang
destas
II estimula a formação de radicais livres,
estimulando
levando a um dano tecidual, piorando o
contração.
quadro de hiperglicemia e de resistência do
suprarregula inibidores de metaloproteinase-1
paciente. Quimiocinas como
a MCP-1
e aumenta síntese de colágeno e sua
(proteína
monócito)
deposição na matriz extracelular. A ativação
quimioatraente
para
células
AT1
para
a
proliferação
Além
no
miofibroblastos,
do
mais,
endotélio
celular
a
Ang
II
também podem ser induzidas pela Ang II,
do
causando a migração de monócitos para as
neoangiogênese.
ilhotas pancreáticas5,6,7.
suprarregula citocinas pró-inflamatórias e
A
vascular
e
Ang
II
causa
também
estimula mais migração de células estreladas,
favorecendo uma fibrose hepática5,6.
6) O SRA e o Fígado
O fígado tem a função primária de
processar
quilomícrons
remanescentes
e
ácidos graxos livres advindos da dieta e da
7)
Tratamento
da
DHGNA
relacionada ao SRA
lipólise do tecido adiposo, respectivamente6,7.
O SRA está tão atrelado à DHGNA
Na obesidade, os níveis de ácidos graxos
que, nos últimos anos, diversos estudos têm
livres estão elevados. Isso pode ser explicado
usado os inibidores do SRA como forma de
através da pouca ação da insulina que não
tratamento desta doença e também de suas
consegue inibir a lipólise no tecido adiposo
formas mais progressivas, como inflamação e
devido ao estresse oxidativo da Ang II5, já
fibrose8,10,11,12. Os fármacos mais utilizados
comentado anteriormente. Além disso, a Ang
são os inibidores da enzima conversora de
II tende a aumentar a taxa de secreção de
angiotensina e os antagonistas do receptor de
VLDL, aumentando os ácidos graxos livres a
angiotensina. Por mais que os mecanismo de
nível plasmático e a resistência à insulina,
ação e tempo de meia-vida sejam diferentes
sendo que tudo isso está associado à
nestes
hipertensão, dislipidemia, à própria DHGNA,
demonstrado a mesma eficácia no tratamento
ou
da DHGNA3,9,11.
seja,
metabólica5,7.
componentes
da
síndrome
grupos,
diversos
estudos
têm
Um estudo10 em modelo animal
utilizando ratos Wistar fez uso do olmesartan
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para avaliar sua resposta no combate à
DHGNA.
Foi
medicamento
demonstrado
reduziu
a
que
o
progressão
da
CONCLUSÃO
esteatose, a ativação das células estreladas, a
Como a prevalência da obesidade vem
expressão de TGF- β1 e TNF-α (assim como
crescendo nos últimos anos, é de se esperar
o grau de estresse oxidativo).
que
Outros
artigos3,4
compararam
suas
comorbidades
apresentem
a
prevalência também elevada. A DHGNA é
utilização entre losartan e anlodipino em
uma patologia comum, sendo importante
pacientes que sofriam de DHGNA. Foi
estudos ligados à sua terapêutica e também à
observado que o grupo em uso da losartana
elucidação
teve melhores resultados quanto à parâmetros
fisiopatologia.
inflamatórios, diminuindo o tecido adiposo e
a esteatose.
de
outras
vias
de
sua
Já está estabelecido que o SRA tem
um papel na fisiopatologia da DHGNA. Neste
Estudos8,12 também avaliaram o uso de
caso, inibidores do SRA desempenham uma
um inibidor direto da renina, o alisquireno,
terapêutica importante no combate e na
em
foram
progressão desta doença. Entretanto, há falta
positivos assim como os anteriores3,4,10. A
de ensaios clínicos realizados para se avaliar a
vantagem no uso
efetividade
camundongos.
Os resultados
do alisquireno seria o
destes
tratamentos
quando
bloqueio tanto intra quanto extra-celular da
comparados a outros que acabam se focando
produção de Ang II8.
em eliminar o excesso de gordura no fígado
Há uma tendência da literatura em
(estatinas, por exemplo). Os poucos estudos
utilizar os antagonistas AT1 no lugar dos
com humanos que foram realizados são
inibidores da enzima. Isso se remete ao fato
limitados, mas em associação com os estudos
de que aqueles fármacos acabam por ser mais
em animais, permitem concluir que os
seletivos e acabam por permitir a função
inibidores do SRA, de maneira geral, são
fisiológica da Ang II nos AT2, que não
efetivos. Eles ajudam a combater a progressão
possuem relação com a fisiopatologia da
da
DHGNA7,11.
insulínica,
Os
antagonista
AT1
mais
DHGNA,
diminuem
adequando
a
resistência
desequilíbrios
na
utilizados e mais eficazes para tratamento da
inflamação e na fibrogênese, ao reduzir a
esteatose são o telmisartan, losartan e
formação de citocinas e quimiocinas.
candesartan7. Por mais que os inibidores
direto
da
resistência
renina
tenham
insulínica
e
melhorado
o
a
estresse
oxidativo8,12, a falta de estudos em seres
humanos limita seu uso na prática clínica13.
REV. BRAS. MED. INTERNA 2015; 2(2): 42-51
6. Paschos
REFERÊNCIAS
1. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR,
P,
Tziomalos
K.
Nonalcoholic fatty liver disease and
McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM.
the
renin-angiotensin
system:
Prevalence of Overweight and Obesity
Implications for treatment. World J
in the United States, 1999-2004.
Hepatol. 2012; 4(12): 327-331.
JAMA. 2006; 295(13):1549-1555.
7. Georgescu EF. Angiotensin Receptor
2. Neuschwander-Tetri BA. Fatty liver
Blockers
in
the
Treatment
of
and the metabolic syndrome. Curr
NASH/NAFLD: Could They Be a
Opin Gastroenterol. 2007; 23(2):193-
First-Class Option?. Adv Ther. 2008;
198.
25(11): 1141-1174.
3. Toblli JE, Muñoz MC, Cao G, Mella
J,
Pereyra
and
AT1
M,
Kato
J,
Receptor
Ueki M, Murawaki Y. Therapeutic
Blockade Prevent Fatty Liver and
effects of the direct renin inhibitor,
Fibrosis
aliskiren,
Obese
R.
Koda
Tokunaga S, Matono T, Sugihara T,
in
Mastai
M,
ACE
Inhibition
L,
8. Kishina
Zucker
Rats.
Obesity. 2008; 16(4): 770-776.
on
non-alcoholic
steatohepatitis in fatty liver Shionogi
ob/ob
4. Fogari R, Maffioli P, Mugellini A,
male
mice.
Hepatology
Research. 2014; 44: 888-896.
Zoppi A, Lazzari P, Derosa G. Effects
of losartan and amlodipine alone or
combined
hypertensive
with
simvastatin
patients
in
with
9. Mâcedo
SM,
Guimarães
TA,
Feltenberger JD, Santos SHS. The role
of
renin-angiotensin
on
treatment
system
nonalcoholic hepatic steatosis. Eur J
modulation
and
Gastroenterol Hepatol. 2012; 24(2):
prevention of liver diseases. Peptides.
164-171.
2014; 62: 189-196.
5. Morris EM, Fletcher JA, Thyfault JP,
10. Hirose A, Ono M, Saibara T, Nozaki
Rector RS. The role of angiotensin II
Y, Masuda K, Yoshioka A, Takahashi
in nonalcoholic steatohepatitis. Mol
M, Akisawa N, Iwasaki S, Oben JA,
Cell Endocrinol. 2013; 378(1-2): 29-
Onishi S. Angiotensin II Type 1
40.
Receptor Blocker Inhibits Fibrosis in
Rat
Nonalcoholic
Steatohepatitis.
Hepatology. 2007; 45(6): 1375-1381.
REV. BRAS. MED. INTERNA 2015; 2(2): 42-51
11. Harrison SA, New Treatments for
Nonalcoholic Fatty Liver Disease.
Current
Gastroenterology
Reports.
2006; 8(2): 21-29.
12. Lee KC, Chan CC, Yang YY, Hsieh
YC, Huang YH, Lin HC. Aliskiren
Attenuates
Steatohepatitis
and
Increases Turnover of Hepatic Fat in
Mice Fed with a Methionine and
Choline Deficient Diet. PLoS One.
2013; 8(10): e77817.
13. Nakajima
K.
Pharmacotherapeutic
Multidisciplinary
Options
for
Nonalcoholic Fatty Liver Disease.
International Journal of Hepatology.
2012; 2012: 1-13.