Hemofilia: profilaxia primária e secundária – recomendações do

Hemofilia: profilaxia primária e
secundária – recomendações do
protocolo brasileiro
Suely Meireles Rezende
Médica hematologista
Professora adjunta do Departamento de Clínica Médica
Universidade Federal de Minas Gerais
Colaboradora do Ministério da Saúde
Roteiro
• Parte 1
– Conceitos e objetivo
– História
– Justificativa
– Modalidades de profilaxia primária
• Parte 2
– Protocolo brasileiro de profilaxia primária
Hemofilia
As hemofilias congênitas são distúrbios
hemorrágicos resultantes da deficiência
dos fatores VIII (hemofilia A) ou IX
(hemofilia B) da coagulação, devido a
defeitos (mutações) nos genes que
codificam estes fatores.
1 : 5.000-10.000 (Hemofilia A)
Prevalência
1 : 30.000-40.000 (Hemofilia B)
1: 25.000.0000 -100.000.000
Ampla distribuição geográfica
Manifestação Clínica: Hemorragias
Formas clínicas
Classificação
Grave
Articular (hemartroses)
Muscular
Intracraniana
Hematúria
Outras
Nível de fator
< 0.01 IU/mL - < 1% do normal
Moderada
0.01- 0.05 IU/mL- 1-5% do normal
Leve
> 0.05- <0.040 IU/mL- >5%<40% do normal
Fonte: Scientific and Standardization Comittee communication, 2000)
Profilaxia
Profilaxia é o tratamento realizado com injeção
endovenosa do concentrado de fator deficiente em
antecipação a hemorragia ou para prevenir
sangramento.
Berntop, 2003
Reposição
Sob
demanda
Profilaxia
primária
Definição
Tratamento administrado mediante sangramento clinicamente
evidente
Tratamento regular, contínuo*, iniciado na ausência de doença
osteocondral articular e iniciado antes dos 3 anos e antes da
segunda hemartrose clinicamente evidente de grande articulação**
Profilaxia
secundária
Tratamento regular, contínuo*, iniciado após 2 ou mais
hemartroses em grande articulações** e antes do início de doença
articular
Tratamento regular, contínuo*, iniciado após o início de doença
articular
Profilaxia
terciária
Profilaxia
Tratamento administrado para prevenir sangramento por período
intermitente inferior a 45 semanas por ano.
*Com intenção de tratar por 52 semanas por ano; a frequência de infusão deve ser de pelo menos 45 semanas (85%) do ano;
** grandes articulações: tornozelo, joelho, cotovelo, ombro
Baseado em Srivastava et al, 2013
Objetivo
O objetivo principal da profilaxia é a prevenção da
artropatia hemofílica, sendo este o maior benefício
relatado por estudos a longo prazo
Justificativa
• A artropatia hemofílica devido a hemartroses de
repetição é a maior causa de morbidade em
pessoas com hemofilia;
• Em pacientes com a forma grave da doença, as
hematroses podem ocorrer até 30–35 vezes ao
ano;
• Poucas hemartroses, em uma única articulação,
podem ser suficientes para levar a alterações
patológicas irreversíveis
História
Hemofilia A grave (<2%)
CFVIIIr 25UI/kg/dia x
tratamento sob demanda
Avaliação aos 6 anos
Manco-Johnson et al, NEJM 2007
Profilaxia primária - benefícios
• A profilaxia contínua é superior ao tratamento sob
demanda para atrasar ou prevenir o desenvolvimento da
artropatia hemofílica;
• Redução da frequência de sangramentos;
• Melhor rendimento escolar;
• Prevenção de hemorragia intracraniana ?;
• Melhora a inserção social;
• Redução das internações/cirurgias.
Profilaxia primária - problemas
• Custo
– Consumo de CF é ~3x maior que o tratamento sob demanda
• Falta de aderência pela alta frequência de infusões
• Problemas com acesso venoso
– Infecção: 6%-29% (Santagostino, 1998)
– Trombose: 53%-81% (Journeycake, 2001; Price, 2004)
– Problemas mecânicos
• Infecções por patógenos emergentes (negligenciável com o uso
de fatores recombinantes);
• Aumento da incidência de inibidores?
Perguntas sem resposta clara
1- Quando começar?
2- Quando interromper?
3- Qual dose?
4- Qual periodicidade da dose?
5- Como medir os efeitos do tratamento a longo
prazo
O protocolo deve ser individualizado com relação a idade de
início/término, acesso venoso, fenótipo hemorrágico, atividade do
paciente e disponibilidade de concentrados
(Srivastava et al, 2013)
Quando começar?
Qual periodicidade?
- Início
variável
Em geral, antes de 2 anos ou após a
primeira hemartrose.
- De
1 a 3 vezes por semana
Berntop, 2003; Ljung 2013
Qual dose? Modelo sueco
• Suécia - Esquema de altas doses
• Profilaxia a partir de um ano na maioria dos
pacientes
• Alguns pacientes com frequência de 1x/sem
• Dose: 10-15 U/kg/dia ou 25-40U/kg em dias
alternados ou pelo menos 3x/sem para HA e 3050U/kg a cada 3 dias ou pelo menos 2x/sem para
HB
• Doses ajustadas de acordo com dosagem de
atividade do fator (>1% na pré-infusão desejável)
Qual dose? Modelo holandês
• Holanda - Esquema de dose intermediária
• Profilaxia começou no início dos anos 70
• Indicação: pacientes com hemofilia A e B graves após 1a
ou 2a hemartrose espontânea
• Idade média de início 2.4 anos
• Dose: 15-25U/kg FVIII 2-3x/sem ou 30-50U/kg FIX 12x/sem
• Doses ajustadas individualmente, conforme critério clínico
– níveis não são levados em conta
• 93% dos pacientes <20 anos em profilaxia
Bunschoten, 1998; van den Berg, 1994, 2003
Quando interromper?
• Brackmann, 1992: até 18 anos
• Berntop, 1995: usar indefinidamente
• Fischer, 2001: 22% de 49 pacientes em estudo prospectivo
interromperam profilaxia na vida adulta sem evidências de
complicações
• van Dijk, 2005: 45% dos pacientes com HA grave suspenderam
a PP aos 18 anos.
• Fischer, 2011: troca múltipla = profilaxia contínua após os 18
anos
Haematologica 2011
53% PP por toda a vida;
25% mudaram para
tratamento sob demanda,
mantendo-a por toda a
vida; 22% restantes
migraram de tratamento
várias vezes.
Suspender a PP aos 18 a se o paciente tiver <1 sangramento por ano por 2 a consecutivos e
retornar ao esquema profilático se o paciente apresentar 9 episódios de sangramento em 1 a ou
7 por ano por 2 a consecutivos ou 6 por ano por 3 a consecutivos.
Referências bibliográficas
• Manco-Johnson M et al. Prophylaxis versus Episodic Treatment to
Prevent Joint Disease in Boys with Severe Hemophilia. NEJM, 2007;
357: 535-544.
• Berntorp E et al. Consensus perspectives on prophylactic therapy for
haemophilic: summary statement. Haemophilia, 2003; 9: 1-4.
• Blanchette VS. Prophylaxis in the haemophilia population.
Haemophilia, 2010: 16: 181–188.
• Fischer K et al. A modeling approach to evaluate long-term outcome of
prophylactic and on demand treatment strategies for severe
hemophilia A. Haematologica 2011;96:738-743.
• Srivastava A et al. Guidelines for the management of hemophilia.
Haemophilia, 2013; 19: e1–e47.
Ser feliz é...
Protocolo brasileiro de profilaxia
primária
Hemofilia no Brasil
• O Brasil possui a 3ª maior população mundial de pacientes
com hemofilia (WFH Survey, 2011)
• O último corte cadastral demonstra a população de pacientes
com hemofilia no Brasil:
– 9.120 pacientes com hemofilia A
– 1.801 pacientes com hemofilia B
• Aproximadamente 70 casos novos de hemofilia grave por ano
no Brasil
Fonte: Hemovida WebCoagulopatias, Ministério da Sáude, 31/12/2012
Protocolo brasileiro de
profilaxia primária para hemofilia grave
• Construído pelo Comitê de Assessoramento Técnico (CAT) em
Coagulopatias do Ministério da Saúde e finalizado em setembro de
2011
• Aprovado pela Comissão de Incorporação Tecnológica (CONITEC) do
Ministério da Saúde
• Disponível para consulta em
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.cfm?idtxt=37769
• Ação iniciada em dezembro de 2011
• No presente: 96 pacientes incluídos
– 81 pacientes com hemofilia A
– 15 pacientes com hemofilia B
Critérios de inclusão
1- Ter diagnóstico confirmado de hemofilia A ou B grave, isto é, com
dosagem de fator VIII ou IX menor que 2%;
2- Ter idade até 36 meses e já ter apresentado pelo menos um
episódio de hemartrose em qualquer articulação ou hemorragia
intracraniana;
3- Ser registrado e acompanhado regularmente em um Centro de
Tratamento de Hemofilia;
4- Assinar termo de consentimento e responsabilidade;
5- Ser avaliado e obter aprovação da equipe multiprofissional;
6- Ter pesquisa de inibidor negativa ou quantificação de inibidor
inferior a 0,6 UB/mL. Este teste deve ser realizado imediatamente
antes da inclusão.
Critérios de exclusão
• Pico histórico de inibidor superior a 5 UB/mL,
confirmado em pelo menos 2 ocasiões com
intervalo de 1-2 meses entre as dosagens;
• Idade igual ou superior a 3 anos;
• Família não aderente de acordo com avaliação
da equipe multiprofissional;
• Recusa do responsável, mediante assinatura do
termo de esclarecimento e responsabilidade.
Outros critérios
• Avaliação hematológica, psico-social e de enfermagem, devendo obter
aprovação desta equipe. Recomenda-se avaliação músculo-esquelética
antes da inclusão e periodicamente durante todo o tratamento.
• Será utilizado o concentrado de FVIII ou FIX para hemofilia A ou B,
respectivamente, devendo, sempre que possível, ser administrado pela
manhã.
• O paciente deverá ser mantido no programa até a idade de 18 anos,
desde que não apresente algum dos critérios de exclusão.
• Caso haja dificuldade de acesso venoso, em qualquer momento do
tratamento, deverá ser avaliada a necessidade de implantação de
catéter venoso central. A aquisição e implantação do cateter serão de
responsabilidade dos centros de hemofilia e deverá ser realizada por
equipe experiente e capacitada.
Dose - Protocolo canadense
Prevenção de artropatia pode ocorrer com individualização da dose escalonada?
Critérios de admissão idênticos ao do estudo americano
Dose: profilaxia com doses escalonadas
50 U/kg 1x/sem
(i) Após 2 hemartroses na mesma articulação
dentro de 3 meses consecutivos ou;
(ii) Após 3 hemartroses em qualquer
articulação em qualquer período de tempo ou
(iii) Após 3 sangramentos dentro de 3 meses
consecutivos.
30 U/kg 2x/sem
25 U/kg 3x/sem
Blanchete, 2010
Qual dose?
Estágio
Dose e freqüência das infusões de
concentrado do fator deficiente
Estágio A 50 UI por Kg, uma vez por semana
Estágio B 30 UI por Kg, duas vezes por semana
Estágio C 25 UI por Kg, três vezes por semana, em dias
alternados (aumentar 5 UI por Kg se houver
persistência do sangramento)
Consumo
de
fator (IU/kg/ano)
3.360*
3.990*
6.918**
*Consumo similar ao protocolo holandês de doses intermediárias
**Consumo similar ao protocolo sueco de altas doses
Baseado em Blanchete, & Ljung, 2013
Acompanhamento da profilaxia primária
• Durante o tratamento, o paciente deverá ser acompanhado pela equipe
multiprofissional e deverá realizar consulta eletivas e exames conforme definido
no protocolo. A avaliação músculo-esquelética deve ser realizada utilizando o
Hemophilia joint health score (Anexo 5).
• A pesquisa de inibidor contra os fatores VIII e IX deverá ser realizada de acordo
com orientações do Manual de diagnóstico de inibidor e tratamento de
hemorragias em pacientes com hemofilia congênita e inibidor, Ministério da
Saúde, 2008
• Todas as infusões devem ser registradas na planilha de infusão domiciliar
(Anexo 7) pelo paciente/familiar e retornada ao centro para registro no
sistema HEMOVIDAWEB Coagulopatias. Novas doses para PP somente
poderão ser liberadas mediante esta prestação de contas.
• Os resultados de exames de sorologia e inibidor devem ser registrados no
Sistema HEMOVIDAWEB Coagulopatias.
Planilha de infusão domiciliar – Anexo 7
PROFILAXIA PRIMÁRIA PARA HEMOFILIA GRAVE
PLANILHA DE INFUSÃO DOMICILIAR
Nome:_____________________________________________
Centro de Tratamento: ________________________________
Data nascimento: ___/___/____
Dados gerais
Produto
Registro no centro: ________________
Registro Hemovida:________________
Telefone: _____________________________________
Motivo da infusão
Hemorragia
Hemorragia* Continuidade
Data Hora Peso
Nome
comercial
Lote Nº UI Profilaxia artic musc out
Local# Lado&
Assina
tura
Anexo 1 - Termo de consentimento e responsabilidade
Anexo 2 - Avaliação inicial da Enfermagem
Anexo 2a - Evolução da Enfermagem
Anexo 3 - Avaliação inicial do Serviço Social
Anexo 3a - Evolução do Serviço Social
Anexo 4 - Avaliação inicial da Psicologia
Anexo 4a - Evolução da Psicologia
Anexo 5 - Hemophilia Joint Health Score
Anexo 6 - Cartilha de profilaxia primária para familiares e pacientes
Anexo 7 - Planilha de infusão domiciliar
Anexo 8 - Cronograma
Anexo 9 - Agenda de seguimento
Anexo 10 - Resultado de exames
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.cfm?idtxt=37769
Profilaxia secundária
Profilaxia secundária de longa duração para
hemofilia grave sem inibidor - Justificativa
• Esta modalidade de profilaxia secundária é a mais complexa, tendo-se
em vista que pacientes que não iniciaram profilaxia em idade tenra
(profilaxia primária) apresentam lesões osteo-esqueléticas graves e
muitas vezes irreversíveis. A instituição da profilaxia nesta situação
não recupera a funcionalidade osteo-esquelética, mas reduz o
número de sangramentos e melhora a qualidade de vida, incluindo
redução de faltas no trabalho e na escola.
• No Brasil, o número estimado de pacientes com hemofilia grave é de
3.421 (HEMOVIDA WEBCOAGULOPATIAS, 14/05/2012).
• A instituição de profilaxia para estes pacientes deverá levar em conta o
fenótipo da doença (quadro hemorrágico) e a farmacocinética do fator
em cada paciente de forma individualizada.
• Assim, caso aproximadamente 50% dos pacientes necessite profilaxia
para o controle das hemorragias, cerca de 1.700 pacientes serão
candidatos imediatos a esta modalidade no Brasil.
Profilaxia secundária de longa duração
para hemofilia grave sem inibidor
• Autorizada pelo Ministério da Saúde em abril de
2012 para pacientes com hemofilia grave que
não preenchem critérios para profilaxia primária
– Pacientes com mais de 3 anos;
– Pacientes que já apresentaram 2 ou mais hemartroses
– Não iniciar com 1 dose por semana – já iniciar com
duas doses por semana
– Demais critérios semelhantes ao da profilaxia primária
Profilaxia secundária de curta duração
para hemofilia grave sem inibidor
• Iniciar após tratamento da hemorragia aguda
• Produto: concentrado de fator VIII ou IX
• Indicações
– Articulação-alvo: de 4-12 semanas
• Considerar sinovectomia se não houver resposta
– Hematoma de ileo-psoas: de 4-12 semanas
– Hemorragia intracraniana: de 3-12 meses. Se
recorrente, manter PS de longa duração
Evolução da distribuição de concentrado de fator
VIII de 2005 a 2012
4,00
3,20
3,50
3,00
2,50
2,00
1,50
1,00
0,76
1,02
1,08
1,08
1,20
1,33
2006
2007
2008
2009
2010
1,55
0,50
0,00
2005
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011²
2011²
2012³
2012³
Fonte: Coordenação Geral de Sangue e Hemoderivados,
Ministério da Saúde, 2013
Profilaxia secundária de curta duração
para hemofilia grave com inibidor
• Iniciar após tratamento da hemorragia aguda
• Produtos: CCPA (75 UI por kg de peso 3 vezes por
semana) ou CFVIIar (90 mcg por kg de peso por dia em
dias alternados/diariamente)
• Indicações
– Mesmas para pacientes com hemofilia sem inibidor
• Não está liberado uso destes produtos para profilaxia
secundária de longa duração. Casos especificos devem
ser discutidos individualmente.
Futuro
• Profilaxia “individualizada”
– Uso de testes globais da coagulação para
mensurar dose adequada para cada indivíduo;
– Testes de farmacocinética
– Melhor avaliação do fenótipo da hemofilia
• Uso de concentrados de longa duração
Conclusões
• A profilaxia primária é eficaz na prevenção da artropatia hemofílica, sendo este
o maior benefício relatado por estudos a longo prazo.
• A profilaxia primária é o tratamento de escolha para pacientes com hemofilia
grave. Deve ser iniciada precocemente, idealmente antes dos 3 anos de idade e
antes da segunda hemartrose
• Não está indicada para pacientes com hemofilia moderada ou leve, isto é, com
níveis de atividade de fator superiores a 2%.
• O paciente deve ser acompanhado por equipe multidisciplinar durante todo o
tratamento através de consultas eletivas e o centro de hemofilia deve registrar
todas as infusões e motivos para monitorar eficiência do tratamento.
• O tratamento futuro será cada vez mais individualizado, de acordo com fenótipo
hemorrágico e farmacocinética do fator e o uso de produtos de longa duração
Referências bibliográficas
• Ministério da Saúde. Protocolo Brasileiro de Profilaxia Primária para
Hemofilia Grave. Brasília. Ministério da Saúde, 2011.
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.
cfm?idtxt=37769
• Ministério da Saúde. Manual de tratamento das coagulopatias
hereditárias. Brasília: Editora do Ministério da Saúde, 2005.
• Ministério da Saúde. Manual de diagnóstico de inibidor e
tratamento de hemorragias em pacientes com hemofilia congênita
e inibidor, 2008.
• Rezende SM et al. Registry of inherited coagulopathies in Brazil: first
report. Haemophilia. 2009;15:142-9.
• World Federation of Hemophilia. Report on the Annual Global
Survey 2011. www.wfh.org (acesso em 14-05-2013).
Obrigada pela atenção
Suely Meireles Rezende
[email protected]