RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Creme
Flotiran, 0,5 mg/g + 10 mg/g, Pomada
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flotiran Creme
Um grama de Flotiran creme contém 10 mg de clotrimazol e 0,64 mg de dipropionato de betametasona
(equivalente a 0,5 mg de betametasona).
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Álcool cetostearílico - 72 mg por grama de creme
Propilenoglicol (E1520) - 100 mg por grama de creme
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
Flotiran Pomada
Um grama de Flotiran pomada contém 10 mg de clotrimazol e 0,64 mg de dipropionato de
betametasona (equivalente a 0,5 mg de betametasona).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Flotiran Creme
Creme branco a esbranquiçado, macio e uniforme.
Flotiran Pomada
Pomada translúcida e uniforme.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Flotiran está indicado no tratamento tópico das seguintes infeções dérmicas: tinea pedis, tinea cruris e
tinea corporis por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum e
Microsporum canis; candidíase por Candida albicans.
4.2
Posologia e modo de administração
Massaje levemente uma quantidade apropriada de Flotiran na área da pele afetada e circundante, duas
vezes por dia, de manhã e à noite, durante duas semanas nos casos de tinea cruris, tinea corporis e
candidíase e durante quatro semanas, nos casos de tinea pedis.
A melhoria clínica, com alívio do eritema e prurido, ocorre geralmente nos primeiros três a cinco dias
de tratamento. O diagnóstico deverá ser revisto se um doente com tinea cruris, tinea corporis ou
candidíase não apresenta melhoria clínica após uma semana de tratamento com Flotiran. Na tinea
pedis, o tratamento deve ser aplicado durante duas semanas, antes de ser tomada essa decisão.
O tratamento com Flotiran deve ser interrompido se a patologia persistir após duas semanas, nos casos
da tinea cruris e de tinea corporis e após quatro semanas nos casos de tinea pedis. Poderá ser em
seguida instituída uma terapêutica alternativa, utilizando apenas um agente antifúngico apropriado.
Deve evitar-se o tratamento com Flotiran durante um período superior a quatro semanas.
Flotiran não é recomendado em crianças com idade inferior a 12 anos devido a dados insuficientes de
segurança e eficácia.
4.3
Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a
outros corticosteroides ou imidazois.
Flotiran não está indicado para uso oftálmico.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Flotiran não deve ser utilizado sob pensos oclusivos.
Em caso de irritação ou de sensibilização provocadas pelo uso de Flotiran, o tratamento deve ser
interrompido, devendo ser instituída uma terapêutica apropriada.
Em presença de infeção bacteriana, deverá ser administrado concomitantemente, um agente
antibacteriano. Se não se verifica uma resposta favorável rápida, o tratamento com Flotiran deve ser
interrompido até a infeção se encontrar devidamente controlada.
Se não se verificar qualquer resposta a Flotiran, devem ser repetidos os estudos microbiológicos
apropriados, para confirmar o diagnóstico e eliminar a possibilidade de presença de outros agentes
patogénicos, antes de instituir outro curso terapêutico antimicótico.
Os corticosteroides tópicos podem também provocar os efeitos secundários referidos após o uso
sistémico de corticosteroides incluindo supressão da suprarrenal, manifestações de síndrome de
Cushing, hiperglicemia e glicosúria.
A absorção dos corticosteroides tópicos deverá aumentar com o uso de agentes corticosteroides mais
potentes, durante o uso prolongado ou se as áreas tratadas do corpo foram muito extensas. Assim, os
doentes tratados com doses elevadas de corticosteroides tópicos potentes, aplicados em áreas extensas
do corpo, devem ser examinados periodicamente para pesquisa de sinais de depressão do eixo
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HPA). Se se verificar depressão do eixo HPA, deve-se procurar
suspender o tratamento, reduzir a frequência da aplicação ou mudar para um agente corticosteroide
menos potente.
A recuperação da função do eixo HPA é geralmente rápida e completa após a interrupção do
tratamento com o fármaco. Em casos raros podem ocorrer sinais e sintomas de privação dos
corticosteroides, requerendo corticoterapia sistémica complementar.
Uso Pediátrico: Os doentes pediátricos podem apresentar uma maior suscetibilidade para a depressão
do eixo HPA e para a síndrome de Cushing, induzidos por corticosteroides tópicos, que os doente
adultos, pelo facto de ser maior a relação área corporal/peso corporal. Na criança, a aplicação de
produtos dermatológico tópicos contendo um agente corticosteroide deve ser limitada à menor
quantidade compatível com um regime terapêutico eficaz. O tratamento crónico com corticosteroides
pode interferir com o crescimento e desenvolvimento normais da criança. Não é aconselhável o uso de
Flotiran na dermatite das fraldas.
Flotiran creme contém álcool cetostearílico. Pode causar reações cutâneas locais (por exemplo
dermatite de contato).
Flotiran creme contém propilenoglicol (E1520). Pode causar irritação cutânea.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não aplicável.
4.6
Fertilidade. gravidez e aleitamento
Os estudos em animais com Flotiran são insuficientes no que diz respeito aos efeitos sobre a gravidez
/e-ou/ o desenvolvimento embrionário/fetal/e-ou/parto/e-ou/ o desenvolvimento pós-natal (ver 5.3).
Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
Flotiran não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Uma vez que se desconhece se a aplicação tópica de Flotiran pode resultar numa absorção sistémica
suficiente para produzir quantidades detetáveis no leite materno, uma decisão deve ser tomada no
sentido de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância
deste para a mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.
4.8
Efeitos indesejáveis
As reações adversas a seguir indicadas têm sido referidas, em casos raros, com a utilização conjunta de
clotrimazol e de dipropionato de betametasona: parestesias, erupção maculopapular edema e infeção
secundária.
As reações adversas ao clotrimazol incluem eritema, sensação de picadas, formação de bolhas,
descamação, edema, prurido, urticária e irritação cutânea generalizada.
Têm sido referidas as seguintes reações adversas locais durante o uso dos corticosteroides tópicos:
ardor, prurido, irritação, pele seca, foliculite, hipertricose, erupções acneiformes, hipopigmentação,
dermatite perioral, dermatite alérgica de contacto, maceração cutânea, infeção secundária, atrofia
cutânea, estrias, monilíase, fragilidade capilar (púrpura) e sensibilização.
Têm sido referidos casos de depressão do eixo HPA, síndrome de Cushing e hipertensão intracraniana,
em crianças tratadas com corticosteroides tópicos. As manifestações de depressão do eixo HPA, na
criança, incluem atraso do crescimento linear, má progressão ponderal, níveis baixos de cortisol
plasmático e ausência de resposta à estimulação do ACTH. As manifestações de hipertensão
intracraniana incluem a procidência da fontanela, cefaleias e papiledema bilateral.
4.9
Sobredosagem
É pouco provável a ocorrência de sobredosagem aguda na aplicação tópica de Flotiran, não devendo
ser previsível a ocorrência de situações de risco de vida.
Sintomas: Uma vez que a aplicação de clotrimazol*1 marcado com 14C na pele intacta ou doente, sob
penso oclusivo, durante seis horas, não permitiu detetar quantidades mensuráveis (limite de deteção
inferior - 0,001 mcg/ml) de material radioativo no soro humano, é altamente improvável a
sobredosagem por administração tópica de clotrimazol.
1
Seis horas após a aplicação do creme de clotrimazol a l % ou da solução a 1 %, marcados radioactivamente, sobre a pele intacta ou com
inflamação aguda, a concentração do clotrimazol variava entre 100 mcg/ml no estrato reticular e 0,1 mcg/ml na região subcutânea. Não
foram detectadas quantidades mensuráveis de radioactividade (< 0,001 mcg/ml) no soro, nas 48 horas subsequentes à aplicação de 0,5 ml de
solução ou 0,8 g do creme, sob penso oclusivo.
Os corticosteroides de aplicação tópica podem ser absorvidos em quantidades suficientes para produzir
efeitos sistémicos. Consequentemente, o uso excessivo e prolongado de corticosteroides tópicos pode
deprimir a função hipófise-suprarrenal, dando origem a uma insuficiência suprarrenal secundária e
produzindo manifestações de hipercorticismo, incluindo síndrome de Cushing.
Tratamento: Está indicado o tratamento sintomático adequado da sobredosagem com corticosteroides.
Os sintomas de hipercorticoidismo agudo são quase sempre reversíveis. Se necessário, deve procurarse restabelecer o equilíbrio eletrolítico.
Nos casos de toxicidade crónica, recomenda-se a suspensão gradual dos corticosteroides.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 13.6 - Medicamentos usados em afeções cutâneas. Associações de
antibacterianos, antifúngicos e corticosteroides.
Código ATC: D07XC01
Flotiran alia a atividade antifúngica de largo espetro do clotrimazol às ações anti-inflamatórias,
antipruriginosas e vasoconstritoras prolongadas, do dipropionato de betametasona.
O clotrimazol é um agente antifúngico de largo espetro, utilizado no tratamento de infeções dérmicas
provocadas por várias espécies de dermatófitos, leveduras e Malassezia furfur patogénicos. A ação
primária do clotrimazol consiste em impedir a divisão e o crescimento dos microrganismos. O
clotrimazol parece também atuar sobre a membrana celular dos fungos, levando à saída de conteúdo
celular.
In vitro, o clotrimazol apresenta uma atividade fungistática e fungicida contra isolados de
Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis
e espécies de Candida, incluindo a Candida albicans. Regra geral, a atividade In vitro do clotrimazol é
equivalente à do tolnaftato e da griseofulvina contra os micélios dos dermatófitos (Tirichophyton,
Microsporum e Epidermophyton) e ás dos polienos (anfotericina B e nistatina) contra os fungos em
proliferação (Candida). Utilizando um sistema de teste in vivo (ratinho) e in vitro (homogeneizado de
rim de ratinho), verificou-se que o clotrimazol é eficaz na prevenção do crescimento dos
pseudomicélios e micélios da Candida albicans.
São raras as estirpes de fungos que apresentam resistência natural ao clotrimazol, sendo apenas
referido um isolado de Candida guilliermondi com resistência primária ao clotrimazol.
Não se verificou o desenvolvimento de resistências single-step ou multiple-step ao clotrimazol no
decurso das passagens sucessivas de Candida albicans e de Trichophyton mentagrophytes. Não foram
detetadas alterações significativas na sensibilidade após passagem sucessiva de isolados de Candida
albicans, Candida krusei ou Candida pseudotropicalis em meio líquido ou sólido contendo
clotrimazol.
Em estudos efetuados sobre os mecanismos de ação em culturas de Candida albicans, a concentração
fungicida mínima de clotrimazol induziu a saída de compostos fosfóricos intracelulares para o
exterior, com hidrólise concomitante dos ácidos nucleicos celulares, e acelerou o efluxo de potássio.
Qualquer destes fenómenos se manifestou de forma rápida e generalizada após a adição do fármaco às
culturas.
O corticosteroide dipropionato de betametasona é eficaz no tratamento de dermatoses sensíveis aos
corticosteroides, devido às suas ações anti-inflamatória, antipruriginosa e vasoconstritora. Contudo,
apesar dos efeitos fisiológicos, farmacológicos e clínicos dos corticosteroides serem bem conhecidos,
desconhecem-se os mecanismos exatos das suas ações. Foi já demonstrado que o dipropionato de
betametasona exerce efeitos metabólicos farmacológicos, tópicos (dermatológicos) e sistémicos,
característicos desta classe de fármacos.
Estudos clínicos
Dados sobre a segurança: Num estudo comparativo, duplamente-cego, sobre o potencial da
fototoxicidade, o Flotiran creme, o seu veículo e um controlo de vaselina branca foram aplicados em
locais especificados da face anterior do antebraço de cada voluntário saudável. Cada preparado foi
aplicado num local específico de cada antebraço. Um dos antebraços foi irradiado com luz ultravioleta,
sendo o antebraço não irradiado utilizado como controlo. Os locais do ensaio foram avaliados
imediatamente após a irradiação e 24 e 48 horas a seguir ao tratamento. Não se verificaram reações
resultantes do tratamento, nem foram referidos quaisquer efeitos adversos. O Flotiran creme e os seus
veículos não demonstraram ser fototóxicos nestas condições padrão de ensaio.
Num estudo comparativo, duplamente-cego, sobre o potencial de fotossensibilização, o Flotiran
creme, o seu veículo e um controlo de vaselina branca foram aplicados em locais específicos dos
antebraços de cada voluntário. O estudo foi composto de uma fase de indução, um período de repouso
e uma fase de provocação. Durante a fase de indução, os locais do teste foram avaliados para pesquisa
de sinais de fotossensibilização, 24 horas após a irradiação. Durante a fase de provocação, as
avaliações foram efetuadas imediatamente após a irradiação e 48 horas depois. Durante a fase de
indução, dois dos indivíduos estudados evidenciaram reações nos locais tratados com Flotiran creme
ou com o veículo. No decurso da fase de provocação, três dos indivíduos estudados apresentaram
reações nos locais tratados com o veículo. Não foram, contudo, observadas quaisquer outras reações
após a provocação. Durante o estudo, não foram causadas reações de sensibilização pelas substâncias
utilizadas no ensaio. Uma vez que o Flotiran creme ou o veículo do creme não provocaram reações
fotoalérgicas, o potencial de fotossensibilização destas substâncias deverá ser mínimo quando o
Flotiran creme for utilizado de acordo com as indicações clínicas.
Foi efetuado um estudo comparativo, três vezes cego, sobre a irritação de contacto e o potencial de
sensibilização. Na fase de indução, o Flotiran creme, o seu veículo, a vaselina branca, o creme de
dipropionato de betametasona e o creme de clotrimazol foram aplicados em locais específicos da face
posterior do tórax de cada voluntário saudável, sob pensos oclusivos, durante 48 a 72 horas. Os locais
testados foram avaliados para pesquisa de sinais de irritação ou de sensibilização, nos 15 minutos
subsequentes à remoção dos pensos oclusivos. Após um período de repouso, os indivíduos estudados
receberam doses de provocação de todas as substâncias testadas. Cada substância foi aplicada sob
penso oclusivo durante 48 horas em locais ainda não utilizados da face posterior do tórax. As
avaliações foram efetuadas 15 minutos e 48 horas após a remoção dos pensos. Não foram observadas
reações de sensibilização na avaliação final. Nenhum dos indivíduos referiu reações adversas durante
o estudo. A ausência de reações de sensibilização, bem como a reduzida incidência das reações de
irritação registadas nesta população, indicam que deve ser mínimo o potencial do Flotiran creme ou do
seu veículo como irritante de contacto ou sensibilizador. Consequentemente, o Flotiran creme deverá
ser considerado seguro quando utilizado de acordo com as indicações clínicas.
Foi realizado um estudo comparativo, triplamente-cego, para determinar o potencial de irritação
relativo do Flotiran creme em relação a cada um dos seguintes compostos: o veículo do Flotiran
creme, um controlo de vaselina branca, o creme de dipropionato de betametasona, o creme de
clotrimazol, um creme composto por uma combinação de iodocloridroxiquina e de hidrocortisona e
um creme composto por uma associação de nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina e acetonido de
triamcinolona sob a forma de creme. Cada uma das substâncias foi ensaiada concomitantemente no
mesmo indivíduo. Aplicou-se cerca de 0,2 g de cada substância de ensaio em locais escolhidos de
forma aleatória, na face posterior do tórax de cada voluntário saudável. durante 24 horas ou 72 horas,
sob pensos oclusivos. Os locais testados foram avaliados para pesquisa de sinais de irritação nos
15 minutos subsequentes à remoção dos pensos oclusivos. Esta técnica foi repetida aplicando
sucessivamente as substâncias de ensaio em locais previamente utilizados. A maioria dos indivíduos
estudados não evidenciou qualquer reação nem ao Flotiran creme nem ao seu veículo. Nestas
condições de ensaio, exageradas, criadas através de exposições contínuas às substâncias de ensaio, sob
oclusão, durante quase três semanas, o Flotiran creme e o seu veículo provocaram respostas irritativas
ligeiras em apenas três dos 26 indivíduos estudados. O emoliente vaselina branca e as restantes
substâncias de controlo provocaram igualmente respostas irritativas. Estes dados sugerem que o
Flotiran creme não deve provocar qualquer irritação quando utilizado de acordo com as indicações
clínicas.
Dados sobre a eficácia/segurança: Num estudo duplamente-cego, com a duração de quatro semanas
procedeu-se à comparação da eficácia e segurança do Flotiran creme com a dos seus componentes, o
creme de clotrimazol (1 %) o creme de dipropionato de betametasona (0,05 %), no tratamento da tinea
cruris. Cada doente foi tratado com um preparado de ensaio, aplicado nas áreas afetadas duas vezes ao
dia, durante duas semanas. A resposta dos doentes foi avaliada decorridos cerca de 3 dias, 1 semana e
2 semanas de tratamento e na consulta de follow-up, efetuada duas semanas após o final do tratamento.
Flotiran creme evidenciou uma atividade terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol,
permitindo obter uma resposta clínica significativamente melhor (p < 0,001) no início do curso
terapêutico, ou seja, decorridos aproximadamente três dias e uma semana de tratamento. Flotiran
creme permitiu igualmente obter resultados clínicos significativamente superiores (p < 0,001) aos do
creme de dipropionato de betametasona, após a primeira semana de tratamento e nas semanas
seguintes. Em termos micológicos, Flotiran creme foi equivalente ao creme de clotrimazol e
significativamente superior (p < 0,001) ao creme de betametasona, às 2 semanas de tratamento e no
follow-up, realizado 2 semanas pós-terapêutica. Os efeitos adversos observados foram pouco
frequentes e irrelevantes. Um dos doentes tratados com Flotiran creme apresentou uma erupção
maculopapular; verificaram-se episódios de parestesia, tanto no grupo tratado com o creme de
clotrimazol como no grupo tratado com o dipropionato de betametasona.
Num estudo duplamente-cego, com a duração de seis semanas comparou-se a eficácia e segurança do
Flotiran creme com a dos seus componentes, o creme de clotrimazol (1 %) e o creme de dipropionato
de betametasona (0,05 %), no tratamento da tinea pedis. Foi aplicado a cada doente um preparado de
ensaio nas áreas afetadas, duas vezes por dia, durante quatro semanas. A resposta dos doentes foi
avaliada após uma semana, duas semanas e quatro semanas de tratamento e numa consulta de followup, efetuada duas semanas após o final do tratamento. Flotiran creme evidenciou uma atividade
terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol, permitindo obter uma resposta clínica
significativamente melhor (p < 0,05)no início do curso terapêutico, isto é, após a primeira e segunda
semanas. Decorridas quatro semanas de tratamento, tanto o Flotiran creme como o creme de
clotrimazol demonstraram exercer uma boa ação clínica e micológica. O creme de dipropionato de
betametasona permitiu obter um rápido alívio dos sintomas de inflamação. Contudo, o Flotiran creme
evidenciou, no final do estudo, resultados clínicos e micológicos significativamente superiores. Os
efeitos adversos referidos com o Flotiran creme foram pouco frequentes e praticamente
insignificantes. No grupo tratado com o Flotiran creme registaram-se casos de parestesia, edema e
infeção secundária; não se verificaram quaisquer efeitos adversos no grupo tratado com o clotrimazol,
mas foram referidos casos de parestesia e prurido no grupo que recebeu o creme de dipropionato de
betametasona.
Num estudo duplamente-cego com a duração de quatro semanas comparou-se a eficácia e segurança
do Flotiran creme em relação aos seus componentes, o creme de clotrimazol a 1 % e o creme de
dipropionato de betametasona a 0,05 %, no tratamento de tinea corporis. Foi aplicado a cada um dos
doentes, nas áreas afetadas, um preparado de ensaio, duas vezes por dia, durante duas semanas. A
resposta dos doentes foi avaliada após, aproximadamente, 3 dias, 1 e 2 semanas de tratamento e na
consulta de follow-up efetuada 2 semanas após o final do tratamento. Flotiran creme evidenciou uma
atividade terapêutica mais rápida que o creme de clotrimazol, permitindo obter uma resposta clínica
significativamente melhor (p < 0,004) no início do curso terapêutico, isto é, decorridos 3 a 5 dias.
Tanto o Flotiran creme como o creme de dipropionato de betametasona proporcionaram um alívio
rápido dos sintomas inflamatórios. Contudo, após a primeira semana de terapêutica e nas semanas
subsequentes, Flotiran creme evidenciou resultados clínicos significativamente superiores (p < 0,03).
Em termos micológicos, Flotiran creme é significativamente melhor (p < 0,02) que o creme de
dipropionato de betametasona na segunda semana de tratamento e na consulta de follow-up pósterapêutica. os efeitos adversos observados foram raros e insignificantes. Foi referida parestesia num
dos doentes do grupo tratado com Flotiran creme e num doente do grupo tratado com o creme de
clotrimazol. No grupo medicado com o creme de dipropionato de betametasona verificaram-se casos
parestesia, erupção folicular e dor.
Estudos em animais
Clotrimazol: O clotrimazol demonstrou ser um agente antifúngico de largo espetro, tanto in vivo como
in vitro. Num dos estudos realizados, o clotrimazol inibiu 100 % das 26 estirpes de levedura,
13 estirpes de dermatófitos, 9 estirpes de Aspergillus e 2 estirpes de Scopulariosis, com uma
concentração inibitória mínima (CIM) de 0,1 a 2 mcg/m1. Em cobaios infetados, por via cutânea, com
Trichophyton mentagrophytes ou Tricophyton quinckeanum, o clotrimazol revelou ser eficaz quando
aplicado topicamente, uma vez por dia, durante 11 dias. As doses orais diárias de 50-100 mg/kg de
clotrimazol eliminaram por completo as infeções de Tricophyton quinckeanum, no dorso do ratinho e a
dose de 150 mg/kg de clotrimazol, administrada por via oral, foi eficaz no tratamento do ratinho
infetado por via sistémica com Candida albicans.
Dipropionato de betametasona: Estudaram-se os efeitos farmacológicos do dipropionato de
betametasona no rato e no cobaio. Os resultados obtidos em vários testes com anti-inflamatórios
demonstraram a atividade anti-inflamatória superior do dipropionato de betametasona. No teste de
granuloma no rato, por exemplo, o dipropionato de betametasona revelou uma atividade antiinflamatória quase 20 vezes superior à do 21-acetato de betametasona. Estes estudos indicaram ainda,
claramente, que o dipropionato de betametasona exerce uma atividade anti-inflamatória tópica,
embora a sua absorção não fosse significativa. No cobaio, o dipropionato de betametasona aplicado
numa dose diária de aproximadamente 100 mg/kg, durante 20 dias consecutivos, não impediu a
cicatrização das lesões cutâneas ulcerativas provocadas, experimentalmente, pela injeção intradérmica
de óleo de cróton.
Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: A combinação, sob a forma de creme, do clotrimazol
com dipropionato de betametasona demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz como o clotrimazol,
isoladamente, no que se refere sua atividade antifúngica, no teste de difusão em agar utilizando a
Candida albicans, Candida parapsilosis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum e
Epidermophyton floccosum. Este creme demonstrou ainda ser superior a clotrimazol isoladamente, na
redução das lesões provocadas no cobaio, pela infeção tópica com Trichophyton mentagrophytes.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Farmacologia clínica
Clotrimazol: A absorção do clotrimazol parece ser mínima na sequência da aplicação tópica cutânea.
Seis horas após a aplicação do clotrimazol creme a 1 %, marcados radioativamente, na pele intacta ou
com uma inflamação aguda, a concentração do clotrimazol variava entre 100 mcg/ml no estrato córneo
e 0,5 a 1 mcg/ml no estrato reticular e 0,1 mcg/ml na camada subcutânea. Não foram observadas
quantidades mensuráveis de radioatividade (< 0,001 mcg/ml) no soro nas 48 horas após a aplicação de
0,5 ml da solução ou de 0,8 g do creme, sob penso oclusivo.
No homem, quase 25 % do clotrimazol administrado por via oral é excretado na urina, sendo o
restante excretado nas fezes cerca de seis dias após a ingestão.
Foi demonstrado que, no ser humano, a absorção sistémica do fármaco após a inserção intravaginal de
um comprimido de clotrimazol de 100 mg, é desprezível, sugerindo que a sua absorção não é rápida.
Dipropionato de betametasona: O grau de absorção percutânea dos corticosteroides tópicos é
determinado por diversos fatores, incluindo o veículo, integridade da barreira epidérmica e o uso de
pensos oclusivos. Os corticosteroides tópicos podem ser absorvido através da pele intacta normal. Os
estados inflamatório e/ou outros processos patológicos cutâneos provocam um aumento da absorção
percutânea. A utilização de pensos oclusivos aumenta substancialmente a absorção percutânea dos
corticosteroides tópicos.
Uma vez absorvidos através da pele, os corticosteroides tópicos têm uma farmacocinética semelhante à
dos corticosteroides administrados por via sistémica. Os corticosteroides apresentam vários graus de
ligação as proteínas plasmáticas. Os corticosteroides são essencialmente metabolizados no fígado e,
em seguida, excretados pelo rim. Alguns corticosteroides tópicos e os seus metabolitos são também
excretados na bílis.
Efetuou-se o teste de vasoconstrição de Mckenzie-Stoughton para comparação do dipropionato de
betametasona com uma série de outros corticosteroides tópicos fluoretados, já consagrados. Neste
teste, o dipropionato de betametasona demonstrou ser significativamente mais ativo (p < 0,05) que o
acetonido de fluocinolona, o caproato de fluocortolona com fluocortolona, o pivalato de flumetasona e
o valerato de betametasona.
Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: Utilizou-se o teste de vasoconstrição de McKenzieStoughton para avaliar a biodisponibilidade tópica do dipropionato de betametasona, administrado em
combinação com o clotrimazol. Trataram dezasseis voluntários saudáveis, respetivamente com cerca
de 10 mg do creme de dipropionato de betametasona comercializado (Diprosone creme) ou com o
creme de associação do clotrimazol-dipropionato de betametasona. Os resultados da pontuação do
teste foram comparáveis para ambos os cremes, sugerindo que disponibilidade do corticosteroide no
creme da associação clotrimazol-dipropionato de betametasona é semelhante à do Diprosone creme.
Farmacocinética e Metabolismo animal
Clotrimazol: Num dos estudos efetuados, o creme de clotrimazol (1 %) foi aplicado diariamente na
pele intacta ou escarificada de coelhos, durante um período de três semanas, sem que se verificassem
níveis detetáveis no soro.
Foi igualmente demonstrada a ausência de clotrimazol no soro do macaco e do cão, após a aplicação
diária intravaginal de comprimidos de 100 mg, durante 3 semanas. Estes achados sugerem que o
clotrimazol não é absorvido rapidamente após a administração tópica.
A absorção de clotrimazol é, no entanto, rápida e quase completa quando este é administrado por via
oral, distribuindo-se pelo organismo decorridas algumas horas. As concentrações mais elevadas do
fármaco, foram obtidas no fígado, tecido adiposo e pele. No rato, o clotrimazol absorvido eliminado
predominantemente (mais de 90 %) nas fezes, no período de 48 horas.
Dipropionato de betametasona: O dipropionato de betametasona, tal como os restantes
corticosteroides, é absorvido através da pele, liga-se fortemente, embora de modo reversível, às
proteínas plasmáticas, metabolizado tanto a nível hepático como extra-hepático produzindo
principalmente substâncias inativas e é excretado quase integralmente no período de 72 horas.
No rato e ratinho com pele intacta, só e absorvida cerca de 10 % da dose de dipropionato de
betametasona aplicada. Na pele em que se procedeu à remoção do estrato córneo, absorvida cerca de
90 % da betametasona quando aplicada por via cutânea. A fração absorvida de corticosteroide é
rapidamente distribuída e é detetável, em todos os órgãos, 24 horas após a administração. Às 48 horas,
quase 90 % da dose inicial é excretada com a restante fração presente nos órgãos do trato digestivo e
rins. Nos roedores, o dipropionato de betametasona ou os seus metabolitos foram excretados
predominantemente nas fezes. Os níveis elevados obtidos nas fezes indicam que o dipropionato de
betametasona é metabolizado pelo fígado e excretado na bílis. Foi demonstrado que os dois principais
metabolitos do dipropionato de betametasona foram o 17-propionato de betametasona e o 17propionato de 6-betahidroxibetametasona.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Clotrimazol: Um estudo efetuado no rato sobre a administração oral de clotrimazol, durante 18 meses,
não revelou qualquer efeito carcinogénico.
Após a aplicação diária do creme de clotrimazol (1 %) durante 3 semanas, na pele intacta ou
escarificada do coelho, não foi detetado clotrimazol no soro. No mesmo estudo, o clotrimazol não foi
também detetado no soro do macaco rhesus ou do cão "beagle", tratados diariamente durante um
período máximo com 100 mg deste composto por via intravaginal. Não foram observadas reações
adversas nestes estudos. Quando administrado por via intravaginal no rato, cão e macaco, o
clotrimazol (uma dose de 100 mg) não exerceu efeitos adversos sobre a fertilidade nem foi
embriotóxico ou teratogénico. Com base nestes estudos, considera-se mínima a absorção do
clotrimazol ou de qualquer um dos seus metabolitos através da pele ou da mucosa vaginal. Desta
forma, não se prevê a ocorrência de qualquer toxicidade sistémica ou de efeitos secundários na
aplicação tópica do clotrimazol.
Foram efetuados estudos sobre a toxicidade oral aguda do clotrimazol no ratinho, rato, coelho, gato e
cão. No ratinho e no rato, a DL50 varia entre 700 e 900 mg/kg, enquanto que no coelho se situa entre
1000 e 2000 mg/kg. Não foi possível determinar a dose letal para o gato e cão, devido ao efeito
emético do fármaco. Investigou-se a toxicidade subaguda do clotrimazol em animais de laboratório,
administrando o produto diariamente por sonda gástrica. Foram referidas alterações bioquímicas e
morfológicas no fígado e suprarrenais do rato e cão (200 mg/kg/dia durante 13 semanas) e no macaco
(150 mg/kg/dia, durante 6 semanas).
Estas alterações demonstraram ser reversíveis, desaparecendo, maioria dos casos, 10 semanas após a
interrupção do tratamento.
Efetuaram-se testes sobre a mutagénese, nos quais nos quais se procedeu ao estudo dos cromossomas e
dos espermatóforos do Hamster chinês exposto ao clotrimazol, para pesquisa de alterações estruturais
durante a metafase. Antes do ensaio, os hamsters receberam cinco doses orais de clotrimazol de
100 mg/kg peso corporal. Os resultados deste estudo demonstraram que o clotrimazol não exerce
qualquer efeito mutagénico.
A administração de doses orais elevadas de clotrimazol no rato e ratinho, entre 50 e 120 mg/kg,
induziu embriotoxicidade (provavelmente devida a toxicidade materna), alteração dos rituais
reprodutivos e redução do tamanho da ninhada e do número das crias viáveis, bem como do índice de
sobrevivência das crias após o desmame. Não foram, contudo, observados quaisquer efeitos
embriónicos ou teratogénicos no rato, ratinho e coelho, quando o clotrimazol foi administrado, por via
oral, em doses máximas de 200 mg/kg/dia, durante todo o período de gestação até ao parto.
Dipropionato de betametasona: Foi investigada a segurança do dipropionato de betametasona em
várias espécies animais, incluindo o ratinho, rato, coelho e cão, utilizando as vias de administração
oral, parentérica e tópica. Num dos estudos, o creme de dipropionato de betametasona foi aplicado
durante quatro semanas consecutivas na pele intacta ou escarificada de coelhos, em doses de 33 mg/kg
(equivalente à dose terapêutica média para o homem) e de 333 mg/kg. Os animais de controlo foram
tratados, de modo semelhante, apenas com o veículo do creme. Todos os grupos, incluindo o grupo de
controlo, evidenciaram, esporadicamente, eritema passageiro. Os efeitos secundários observados no
grupo de tratamento foram considerados relacionados com a dose e típicos do tratamento com
corticosteroides. Além disso, dois dos coelhos tratados com a dose mais elevada morreram no último
dia de tratamento, apresentando um aspeto emaciado. o exame microscópico da pele tratada confirmou
a ausência de quaisquer reações tóxicas relacionadas com a aplicação tópica.
O efeito local do dipropionato de betametasona foi estudado no rato, através da aplicação diária,
durante 60 dias consecutivos, do creme de corticosteroide na pele do dorso do animal, em doses
equivalentes a 333 e 666 mg/kg. O dipropionato de betametasona foi sempre bem tolerado localmente,
não tendo sido observadas lesões ou irritação no decurso do período de tratamento. Quando o
dipropionato de betametasona, marcado radioativamente, foi aplicado na pele saudável do rato e
ratinho, verificou-se que só cerca de 5-10 % do corticosteroide foi absorvido durante o período de
24 horas. O achado de que o dipropionato de betametasona apresenta uma absorção reduzida através
da pele saudável explica a excelente tolerância sistémica observada com este composto.
Procedeu-se igualmente à avaliação da toxicidade aguda e tolerância do dipropionato de betametasona,
no rato. a administração de uma injeção única de dipropionato de betametasona, numa dose de 33 ou
66 mg/kg, não provocou morte nem perturbações imediatas ou retardadas. A administração oral do
dipropionato de betametasona por sonda gástrica, numa dose de 8 g/kg, não provocou efeitos letais em
nenhum dos animais.
O potencial teratogénico do dipropionato de betametasona foi investigado em fêmeas grávidas de
ratinho, rato e coelho. Todos os animais foram tratados por via intramuscular com níveis posológicos
entre 0,325-32,5 mg/kg, no ratinho, 1-2 mg/kg, no rato, e 0,002-1,0 mg/kg no coelho. No rato, não
houve qualquer indicação de efeitos adversos, tanto na fêmeas como nas crias, embora se tenham
observado, no ratinho e no coelho, efeitos teratogénicos típicos dos corticosteroides.
Clotrimazol - Dipropionato de betametasona: Para além do perfil de segurança de cada um dos
princípio ativos, foi também comprovada a segurança do creme de clotrimazol-dipropionato de
betametasona. Num estudo sobre toxicidade oral aguda, procedeu-se à administração de uma dose oral
única de 40 mg/kg de clotrimazol-dipropionato de betametasona creme (equivalente a 35,2 g/kg) a
10 ratos e 15 ratinhos de cada sexo. Com base nos resultados obtidos considerou-se que a DL50 oral
foi superior a 40 ml/kg.
Num estudo sobre a irritação ocular aguda, aplicou-se um tira com 1 cm de creme de clotrimazoldipropionato de betametasona (aproximadamente 94 mg) no saco conjuntival inferior do olho
esquerdo de 6 coelhos; o olho direito dos animais serviu como controlo. Observou-se uma hiperemia
conjuntival ligeira em 1 dos 6 coelhos, 24 horas após o tratamento; decorridas 48 horas, não se
observaram casos de hiperemia nem quaisquer outras alterações oftalmológicas.
Num estudo sobre a irritação cutânea primária, efetuado a prova epicutânea, a pele intacta e
escarificada do coelho, foi exposta a 0,5 g do creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona,
durante 5 horas. Só um dos animais evidenciou sinais muito ligeiros de eritema, 24 horas após o
tratamento.
Num estudo cutâneo realizado no coelho, a pele intacta e escarificada dos animais foi tratada durante
3 semanas com doses de 0,15 ou 0,5 g/kg, respetivamente, do creme do clotrimazol-dipropionato de
betametasona, aplicado em 10 % da superfície corporal. O creme de clotrimazol-dipropionato de
betametasona foi bem tolerado, na aplicação tópica, no coelho com pele intacta ou escarificada. É
interessante salientar que a irritação dérmica foi menos grave com a combinação, do que nos casos
tratados apenas com clotrimazol. As alterações sistémicas observadas com cada uma das doses do
creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona forma típicas das associadas ao tratamento com
corticosteroides.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Flotiran Creme
Álcool benzílico
Fosfato monossódico di-hidratado
Ácido fosfórico concentrado
Parafina líquida
Álcool cetostearílico
Vaselina branca
Propilenoglicol (E1520)
Ceteareth-20
Água purificada
Flotiran Pomada
Parafina líquida
Vaselina branca
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
3 anos
Flotiran creme: O prazo de validade após a primeira abertura da bisnaga é de 3 meses.
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Flotiran creme: bisnaga com 30 gramas de creme em alumínio revestido a verniz epóxi (araldite 985)
com anel de látex. Tampa perfurante de polietileno de alta densidade.
Flotiran pomada: bisnaga com 30 gramas de pomada em alumínio revestido a verniz epóxi (araldite
985) com anel de látex. Tampa perfurante de polietileno de alta densidade.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Quinta da Fonte, 19
Edifício Vasco da Gama
2770-192 Paço de Arcos
Portugal
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Flotiran Creme
N.º de registo: 9647800 – 30 g creme, 0,5 mg/g + 10 mg/g, bisnaga de alumínio
Flotiran Pomada
N.º de registo: 9647909 – 30 g pomada, 0,5 mg/g + 10 mg/g, bisnaga de alumínio
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 24 de março de 1986
Data de revisão: 4 de dezembro de 2001.
Data da última renovação: 16 de março de 2002.
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09/2012