RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Esmeron 10 mg/ml solução injetável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada mililitro (ml) de Esmeron contém 10 mg de brometo de rocurónio. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada ml contém 1,64 mg de sódio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Solução injetável. Solução injetável incolor a ligeiramente amarelado acastanhado. pH: 3,8 - 4,2 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Esmeron está indicado em doentes adultos e pediátricos (recém-nascidos de termo a adolescentes [0 a <18 anos]) como adjuvante na anestesia geral para facilitar a intubação traqueal, durante a indução de rotina e para proporcionar o relaxamento muscular durante a cirurgia. Em adultos, Esmeron está também indicado para facilitar a intubação traqueal, durante a indução de sequência rápida e como adjuvante na Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) para facilitar a intubação e a ventilação mecânica. 4.2 Posologia e modo de administração Tal como outros bloqueadores neuromusculares, Esmeron só deverá ser administrado por ou sob supervisão de médicos experientes que estejam familiarizados com a ação e a utilização deste tipo de fármacos. Assim como todas as outras substâncias bloqueadoras neuromusculares, a dosagem de Esmeron deve ser individualizada para cada doente. O método anestésico utilizado e a duração prevista para a intervenção cirúrgica, o método de sedação e a duração prevista da ventilação mecânica, a possível interação com outros fármacos administrados concomitantemente e o estado do doente, são fatores que devem ser tomados em consideração na determinação da dose. Recomenda-se o uso de uma técnica de monitorização neuromuscular apropriada para avaliar o bloqueio neuromuscular e a recuperação. Os anestésicos de inalação potenciam os efeitos de bloqueio neuromuscular de Esmeron. Contudo, este efeito torna-se clinicamente relevante no decurso da anestesia, quando os agentes voláteis atingem as concentrações tissulares necessárias para esta interação. Consequentemente, devem ser feitos ajustes nas doses de Esmeron, através da administração de menores doses de manutenção a intervalos de frequência menores ou reduzindo a taxa de perfusão de Esmeron durante intervenções cirúrgicas de longa duração (mais do que 1 hora) sob anestesia de inalação (ver secção 4.5). Nos adultos, as doses de Esmeron abaixo indicadas podem servir como orientação para a intubação traqueal e para o relaxamento muscular em intervenções cirúrgicas de curta ou longa duração e no seu uso na UCI. Intervenções Cirúrgicas Intubação traqueal A dose de intubação padrão em rotina é de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio, após a qual se estabelecem condições de intubação adequadas em praticamente todos os doentes, dentro de 60 segundos. Recomenda-se o uso de uma dose de 1,0 mg.kg-1 de brometo de rocurónio para facilitar a intubação traqueal durante a indução de sequência rápida da anestesia, após a qual se estabelecem condições de intubação adequadas em praticamente todos os doentes, dentro de 60 segundos. Caso se utilize uma dose de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio na indução de sequência rápida, recomenda-se a intubação do doente 90 segundos após a administração de brometo de rocurónio. Para a utilização de brometo de rocurónio em mulheres sujeitas a cesariana, durante a indução de sequência rápida da anestesia, é feita referência na secção 4.6. Dose de manutenção A dose de manutenção recomendada é de 0,15 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. No caso de se usar uma anestesia de inalação de longa duração, esta dose deve ser reduzida para 0,0750,1 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. A dose de manutenção deve ser administrada quando a contração tiver recuperado para 25% do controlo, ou quando tiverem ocorrido 2 a 3 respostas à estimulação train of four. Perfusão contínua Se o brometo de rocurónio for administrado por perfusão contínua, recomenda-se a administração de uma dose de carga de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio e, quando o bloqueio neuromuscular começar a recuperar, inicia-se a administração por perfusão contínua. A taxa de perfusão deve ser ajustada para manter a resposta de contração a 10% do controlo ou para manter 1 a 2 respostas à estimulação train of four. Em adultos sob anestesia intravenosa, a taxa de perfusão necessária para manter o bloqueio neuromuscular a este nível varia entre 0,3 e 0,6 mg.kg-1.h-1 e, sob anestesia de inalação, a taxa de perfusão situa-se entre 0,3 e 0,4 mg.kg-1.h-1. É recomendada uma monitorização contínua do bloqueio neuromuscular, uma vez que a taxa de perfusão varia de doente para doente e com o método de anestesia usado. População pediátrica Para recém-nascidos de termo (0-27 dias), lactentes (28 dias-2 meses), crianças pequenas (323 meses), crianças (2-11 anos) e adolescentes (12-17 anos), a dose de intubação na anestesia de rotina e a dose de manutenção recomendadas são idênticas às dos adultos. Contudo, a duração de ação de uma dose de intubação única será mais longa em recémnascidos e lactentes do que em crianças (ver secção 5.1). Para a perfusão contínua em pediatria, as taxas de perfusão, com exceção das crianças (2-11 anos), são as mesmas do que para os adultos. Para as crianças com idade entre os 2 e os 11 anos de idade, podem ser necessárias taxas de perfusão mais elevadas (ver secção 5.1). São por isso recomendadas as mesmas taxas de perfusão iniciais para as crianças (2-11 anos) e para os adultos e estas deverão ser ajustadas para manter a resposta de contração a 10% do controlo ou para manter 1 a 2 respostas à estimulação train of four durante o procedimento. A experiência com o brometo de rocurónio na indução de sequência rápida em doentes pediátricos é limitada. Consequentemente, o brometo de rocurónio não é recomendado em doentes pediátricos para facilitar a intubação traqueal durante a indução de sequência rápida. Doentes geriátricos e doentes com doença hepática e/ou das vias biliares e/ou falência renal Em geriatria e em doentes com doença hepática e/ou das vias biliares e/ou falência renal, a dose de intubação padrão durante a anestesia de rotina é de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. Deve ser considerada a dose de 0,6 mg.kg-1 na indução de sequência rápida em doentes para os quais se prevê um prolongamento da duração da ação. Independentemente da técnica de anestesia usada, a dose de manutenção recomendada para estes doentes é de 0,075-0,1 mg.kg-1 de brometo de rocurónio e a taxa de perfusão recomendada é de 0,3-0,4 mg.kg-1.h-1 (ver “Perfusão contínua”). (Ver também a secção 4.4). Uso em doentes com excesso de peso e doentes obesos Quando usado em doentes com excesso de peso ou doentes obesos (definidos como doentes com peso 30%, ou mais, acima do peso ideal), as doses devem ser reduzidas tendo em conta o peso ideal. Intervenção na Unidade de Cuidados Intensivos Intubação traqueal Na intubação traqueal devem ser usadas as doses acima descritas nas “Intervenções cirúrgicas”. Doses de Manutenção Recomenda-se o uso de uma dose de carga inicial de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio, seguida de perfusão contínua logo que a contração tenha recuperado para 10% ou até reaparecimento de 1 a 2 contrações à estimulação train of four. A dose deve ser sempre estabelecida individualmente. Em adultos, a taxa de perfusão inicial recomendada para a manutenção de um bloqueio neuromuscular a 80-90% (1 a 2 contrações à estimulação train of four) é de 0,3-0,6 mg.kg-1.h-1 durante a 1ª hora de administração, a qual deverá ser reduzida nas 6-12 horas seguintes de acordo com a resposta individual. A partir daí, as doses necessárias para cada indivíduo mantêm-se relativamente constantes. Detetou-se uma larga variabilidade entre os doentes nas taxas de perfusão por hora em estudos clínicos controlados, com taxas médias de perfusão por hora situadas entre 0,2-0,5 mg.kg-1.h-1, dependendo da natureza e extensão da insuficiência orgânica, medicação concomitante e características individuais. De forma a conseguir-se um ótimo controlo do doente, é fortemente recomendada a monitorização da transmissão neuromuscular. Foi estudada a administração por um período de 7 dias. Populações especiais Em pediatria e geriatria, Esmeron não é recomendado para facilitar a ventilação mecânica nos Cuidados Intensivos devido à falta de dados de segurança e de eficácia. Modo de administração Esmeron é administrado por via intravenosa, quer em injeção maciça (bólus) quer por perfusão continua (ver secção 6.6). 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade ao rocurónio ou ao ião brometo ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Uma vez que Esmeron provoca a paralisia dos músculos respiratórios, é necessário manter o doente sob ventilação assistida até que recupere a respiração espontânea. Tal como acontece com todos os bloqueadores neuromusculares, é importante evitar dificuldades de intubação, particularmente quando o fármaco é usado como parte de uma técnica de indução de sequência rápida. Assim como com outros bloqueadores neuromusculares, tem sido referida a curarização residual para Esmeron. Com o objetivo de prevenir complicações resultantes da curarização residual, recomenda-se que o doente só seja desintubado após suficiente recuperação do bloqueio neuromuscular. Devem ser igualmente considerados outros fatores (p. ex., interações medicamentosas ou o estado do doente) que possam causar curarização residual após desintubação na fase pós-operatória. No caso de não fazer parte da prática clínica padrão, deverá ser considerado o uso de um agente reversor do bloqueio muscular (tal como sugamadex ou inibidores da acetilcolinesterase), principalmente nas situações em que é mais provável ocorrer curarização residual. Podem ocorrer reações anafiláticas após administração de substâncias bloqueadoras neuromusculares. Devem ser sempre tomadas precauções para o tratamento destas reações, particularmente em doentes com antecedentes de reações anafiláticas aos bloqueadores neuromusculares, uma vez que têm sido referidas reações alérgicas cruzadas com estas substâncias. De um modo geral, tem sido referido o bloqueio neuromuscular prolongado e/ou debilidade muscular após o uso de bloqueadores neuromusculares por longos períodos de tempo em Unidades de Cuidados Intensivos. No sentido de evitar um possível prolongamento do bloqueio neuromuscular e/ou uma situação de sobredosagem, é fortemente recomendado a monitorização da transmissão neuromuscular durante a utilização de substâncias bloqueadoras neuromusculares. Adicionalmente, podem ser administradas analgesia e sedação adequadas. Além disso, as doses de substâncias bloqueadoras musculares devem ser sempre estabelecidas individualmente por ou sob supervisão de médicos experientes, familiarizados com a ação destes fármacos e com técnicas apropriadas de monitorização neuromuscular. Tem sido referida frequentemente a ocorrência de miopatia após administração concomitante de substâncias bloqueadoras neuromusculares não-despolarizantes com terapêutica corticosteroide por um período prolongado na UCI. Por este motivo, para doentes que estejam a receber tratamento concomitante de substâncias neuromusculares e corticosteroides, o período de utilização de bloqueadores neuromusculares deve ser, tanto quanto possível, limitado. Se for usada suxametónio para a intubação, a administração de Esmeron deve ser retardada até o doente ter recuperado clinicamente do bloqueio neuromuscular induzido pela suxametónio. As seguintes doenças podem influenciar a farmacocinética e/ou a farmacodinâmica de Esmeron: Doença hepática e/ou das vias biliares e falência renal Como o rocurónio é excretado na urina e bílis, Esmeron deve ser usado com precaução em indivíduos com doenças hepáticas e/ou das vias biliares e/ou falência renal clinicamente significativas. Nestes grupos de doentes foi observado um prolongamento da ação com doses de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. Prolongamento do tempo de circulação Condições associadas com o prolongamento do tempo de circulação, tais como doenças cardiovasculares, velhice e estado edematoso, que resulta num aumento do volume de distribuição, podem contribuir para um atraso do início da ação. A duração de ação pode também estar prolongada devido à redução da depuração plasmática. Doença neuromuscular Tal como com outras substâncias bloqueadoras neuromusculares, Esmeron deve ser usado com a máxima precaução em doentes com doença neuromuscular ou após poliomielite, visto que a resposta às substâncias bloqueadoras neuromusculares pode estar consideravelmente alterada nestes doentes. A intensidade e o sentido desta alteração podem variar muito. Em doentes com miastenia gravis ou com síndrome miasténico (Eaton-Lambert), pequenas doses de Esmeron podem causar efeitos profundos, pelo que a dose de Esmeron deve ser determinada em função da resposta. Hipotermia Em operações sob hipotermia, o efeito bloqueador neuromuscular de Esmeron está aumentado e a sua duração prolongada. Obesidade Tal como outras substâncias bloqueadoras neuromusculares, Esmeron pode apresentar um prolongamento da duração e da recuperação espontânea em doentes obesos, quando as doses administradas são calculadas com base no peso corporal real. Queimaduras Sabe-se que os doentes com queimaduras desenvolvem resistência aos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. Recomenda-se o ajustamento da dose em função da resposta. Situações que podem aumentar o efeito de Esmeron Hipocaliemia (p. ex.: após vómitos intensos, diarreias e terapêutica diurética), hipermagnesemia, hipocalcemia (após transfusões maciças), hipoproteinemia, desidratação, acidose, hipercapnia e caquexia. Distúrbios eletrolíticos graves, alteração do pH sanguíneo ou desidratação devem ser corrigidos quando possível. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os fármacos que se seguem mostraram influenciar a intensidade e/ou duração da ação dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. Aumento do efeito Os anestésicos de inalação halogenados potenciam o bloqueio neuromuscular de Esmeron. O efeito só se torna aparente com doses de manutenção (ver secção 4.2). A reversão do bloqueio com inibidores da acetilcolinesterase pode também estar inibida. Após intubação com suxametónio (ver secção 4.4). O uso concomitante de corticosteroides e Esmeron na UCI durante longos períodos de tempo pode resultar no prolongamento da duração do bloqueio neuromuscular ou em miopatia (ver secção 4.4 e 4.8). Outros fármacos Antibióticos: aminoglicosídeos, lincosamida e antibióticos polipeptídicos, acilaminopenicilinas. Diuréticos, quinidina e o seu isómero quinina, sais de magnésio, bloqueadores dos canais de cálcio, sais de lítio, anestésicos locais (lidocaína i.v., bupivacaína epidural) e administração aguda de fenitoína ou bloqueadores beta. Têm sido reportados casos de recurarização após a administração pós-operatória de aminoglicosídeos, lincosamida, antibióticos polipeptídicos e acilaminipenicilínicos, quinidina, quinina e sais de magnésio (ver secção 4.4). Diminuição de efeito Administração crónica prévia de fenitoína ou carbamazepina. Inibidores da protease (gabexate, ulinastatin) Efeito variável Dependendo da ordem de administração e do bloqueador neuromuscular utilizado, a administração concomitante de outras substâncias bloqueadoras neuromusculares não despolarizantes e Esmeron pode atenuar ou potenciar o bloqueio neuromuscular. A administração de suxametónio após administração de Esmeron pode potenciar ou atenuar o efeito bloqueador neuromuscular de Esmeron. Efeitos de Esmeron sobre outros fármacos A administração concomitante de lidocaína e Esmeron pode resultar num início de ação mais rápido da lidocaína. População pediátrica Não foram realizados estudos formais de interação. As interações mencionadas acima para adultos e as suas advertências e precauções especiais de utilização (ver secção 4.4) devem ser igualmente tidas em consideração para doentes pediátricos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez No que respeita ao brometo de rocurónio, não existem dados clínicos sobre gravidezes a ele expostas. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução. Cesariana Em mulheres sujeitas a cesariana, Esmeron pode ser usado como parte da técnica de indução de sequência rápida, desde que não se prevejam dificuldades de intubação e que seja administrada uma dose de anestésico suficiente ou após a administração de suxametónio para facilitar a intubação. Esmeron, quando administrado em doses de 0,6 mg/kg, mostrou ser seguro em mulheres sujeitas a cesariana. Esmeron não afeta o índice de Apgar, o tónus muscular do feto nem a adaptação cardiorrespiratória. Da análise de uma amostra de sangue recolhida no cordão umbilical, parece que apenas uma pequena quantidade de brometo de rocurónio atravessa a barreira placentária, o que não leva à observação de efeitos clínicos adversos no recém-nascido. Nota 1: foram estudadas doses de 1,0 mg/kg durante a anestesia de indução de sequência rápida, mas não em mulheres sujeitas a cesariana. Consequentemente, apenas se recomenda a dose de 0,6 mg/kg neste grupo de doentes. Nota 2: A reversão do bloqueio neuromuscular induzido pelos agentes bloqueadores neuromusculares pode ser inibida ou insuficiente em mulheres a receber sais de magnésio para a pré-eclâmpsia, dado que os sais de magnésio aumentam o bloqueio neuromuscular. Consequentemente, nestes doentes deve fazer-se uma redução da dose de Esmeron e ajustá-la em função da resposta de contração. Amamentação Desconhece-se como Esmeron é excretado no leite materno. Os estudos em animais demonstraram valores insignificantes de Esmeron no leite materno. Esmeron só deve ser administrado a mulheres a amamentar quando o clínico responsável decida que as vantagens superam os riscos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Uma vez que Esmeron é utilizado como adjuvante na anestesia geral, para os doentes em ambulatório devem ser tomadas as medidas de precaução usuais após uma anestesia geral. 4.8 Efeitos indesejáveis As reações mais frequentes incluem reação/dor no local da injeção, alterações nos sinais vitais e prolongamento do bloqueio neuromuscular. As reações adversas graves mais frequentemente referidas durante o período de pós-comercialização foram as reações anafiláticas e anafilactoides e os sintomas associados. Ver, também, as explicações abaixo da tabela. MedDRA SOC Doenças do sistema imunitário Doenças do sistema nervoso Cardiopatias Vasculopatias Termo preferido (1) Pouco frequentes/Raros (2) (≥1/1.000, <1/100)/ (≥1/10.000, <1/1.000)> Taquicardia Hipotensão Muito raros (<1/10 000) Hipersensibilidade Reação anafilática Reação anafilactoide Choque anafilático Choque anafilactoide Paralisia flácida Colapso circulatório e choque Afrontamento Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais e alterações no local de administração Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Broncospasmo Fármaco ineficaz Efeito/resposta terapêutica diminuída Efeito/resposta terapêutica aumentada Dor no local da injeção Reação no local da injeção Prolongamento do bloqueio neuromuscular Recobro retardado da anestesia Edema angioneurótico Urticária Erupção cutânea Erupção eritematosa Fraqueza muscular (3) Miopatia esteroide (3) Edema facial Complicação do dispositivo de desobstrução na anestesia MedDRA versão 8.1 1) As frequências são estimadas com base no período de pós-comercialização e em dados da literatura em geral. 2) Os dados de pós-comercialização não conseguem dar uma ideia precisa sobre a incidência. Por esta razão, a frequência reportada foi dividida em duas e não em cinco categorias. 3) Após uso prolongado na UCI Reações anafiláticas Embora muito raras, foram notificadas reações anafiláticas graves às substâncias bloqueadoras neuromusculares, incluindo Esmeron. As reações anafiláticas/anafilactoides são: broncospasmo, alterações cardiovasculares (por ex. hipotensão, taquicardia, colapso circulatório – choque) e alterações cutâneas (por ex. angiedema, urticária). Estas reações podem, em alguns casos, ser fatais. Devido à possível gravidade destas reações, deve ser sempre considerada a probabilidade da sua ocorrência e devem ser tomadas as medidas de precaução necessárias. Uma vez que as substâncias bloqueadoras neuromusculares podem induzir libertação de histamina, quer localmente (no local da injeção) quer sistemicamente, a possível ocorrência de prurido e reações eritematosas no local da injeção e/ou reações histaminoides generalizadas (anafilactoides) (ver também “reações anafiláticas” acima), devem ser sempre tomadas em consideração aquando da administração deste fármacos. Nos ensaios clínicos, após uma rápida administração em bólus de 0,3-0,9 mg/kg de brometo de rocurónio, tem sido observado apenas um aumento insignificante dos níveis plasmáticos médios de histamina. Prolongamento do bloqueio neuromuscular A reação adversa a substâncias bloqueadoras não despolarizantes, enquanto classe terapêutica, mais frequente consiste no prolongamento da ação farmacológica do fármaco para além do período de tempo necessário. Esta situação pode variar entre a fraqueza músculo-esquelética e a paralisia músculo-esquelética profunda e prolongada, resultando em insuficiência respiratória ou apneia. Miopatia A miopatia tem sido referida após o uso concomitante em UCI de diversas substâncias bloqueadoras não despolarizantes com corticosteroides (ver secção 4.4). Reações no local da injeção Durante a anestesia com indução de sequência rápida, foi referida a ocorrência de dor no local da injeção, especialmente, quando o doente ainda não tinha perdido completamente a consciência e, particularmente, quando foi usado propofol como agente da indução. Nos estudos clínicos, a ocorrência de dor no local da injeção foi observada em 16% dos doentes sujeitos a anestesia com indução de sequência rápida com propofol e em menos de 0,5% dos doentes sujeitos a anestesia com indução de sequência rápida com fentanil e tiopental. População pediátrica Uma meta-análise de 11 estudos clínicos em doentes pediátricos (n=704) com brometo de rocurónio (até 1 mg/kg), revelou que a taquicardia foi identificada como reação adversa com uma frequência de 1,4%. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97 Sítiodainternet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected] 4.9 Sobredosagem Sempre que ocorra uma sobredosagem ou um bloqueio neuromuscular prolongado, o doente deve permanecer sob ventilação assistida e sedação. Existem duas opções para a reversão do bloqueio neuromuscular: (1) Em adultos, pode ser utilizado sugamadex para a reversão do bloqueio intenso e profundo. A dose de sugamadex a administrar depende do nível de bloqueio neuromuscular. (2) Pode ser utilizado um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina, piridostigmina, edrofónio) ou sugamadex uma vez iniciada a recuperação espontânea e devem ser administrados em doses adequadas. Quando a administração de um inibidor da acetilcolinesterase falha na reversão dos efeitos neuromusculares de Esmeron, deve manter-se a ventilação até recuperação espontânea da respiração. A administração repetida de um inibidor da acetilcolinesterase pode ser perigosa. Em estudos em animais, não ocorreu depressão grave da função cardiovascular que pudesse culminar em colapso cardíaco até uma dose cumulativa de 750 x DE90 (135 mg/kg de brometo de rocurónio). 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: 2.3.2 - Sistema Nervoso Central. Relaxantes musculares. Ação periférica; código ATC: M03A C09 Mecanismo de ação Esmeron (brometo de rocurónio) é uma substância bloqueadora neuromuscular não despolarizante de início rápido e de ação intermédia possuindo todas as características farmacológicas desta classe de fármacos (curariformes). Atua por competição para os recetores colinérgicos nicotínicos na placa motora. Esta ação é antagonizada pelos inibidores da acetilcolinesterase tais como neostigmina, edrofónio e piridostigmina. Efeitos farmacodinâmicos A DE90 (dose requerida para produzir uma depressão de 90% da resposta da contração do polegar à estimulação do nervo cubital) durante uma anestesia intravenosa é de aproximadamente 0,3 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. A DE95 nos lactentes é mais baixa comparativamente aos adultos e crianças (0,25; 0,35 e 0,40 mg.kg-1, respetivamente). A duração clínica (até 25% da recuperação espontânea da contração muscular) com 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio é de 30-40 minutos. A duração total (tempo necessário para a recuperação até 90% do nível do controlo) é de 50 minutos. O tempo médio de recuperação da resposta da contração muscular de 25 a 75% (Índice de recuperação) após uma dose maciça (bólus) de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio é de 14 minutos. Com dosagens inferiores a 0,3-0,45 mg.kg-1 (1-1½ x DE90) de brometo de rocurónio, o início de ação é mais lento e a duração da ação é mais curta. Com doses elevadas de 2 mg.kg-1 a duração clínica é de 110 minutos. Intubação durante a anestesia de rotina Nos 60 segundos após a administração intravenosa de uma dose de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio (2 x DE90 sob anestesia intravenosa), as condições adequadas de intubação podem ser atingidas em aproximadamente todos os doentes, para os quais 80% da condições de intubação foram classificadas como excelentes. Para qualquer procedimento é estabelecida uma adequada paralisia muscular geral dentro de 2 minutos. Após a administração de 0,45 mg.kg-1 de brometo de rocurónio obtêm-se condições de intubação aceitáveis após 90 segundos. Indução de sequência rápida Durante a anestesia com indução de sequência rápida com propofol ou fentanil/tiopental, as condições adequadas de intubação são atingidas ao fim de 60 segundos em 93% e 96% dos doentes, respetivamente, após uma dose de 1,0 mg.kg-1 de brometo de rocurónio. Destas, 70% são classificadas como excelentes. A duração clínica com esta dose é de cerca de 1 hora, tempo durante o qual o bloqueio neuromuscular pode ser invertido de forma segura. Após uma dose de 0,6 mg.kg-1 de brometo de rocurónio, as condições de intubação adequadas são atingidas ao fim de 60 segundos em 81% e 75% dos doentes durante a técnica de indução de sequência rápida com propofol ou fentanil/tiopental, respetivamente. População pediátrica Em lactentes, crianças pequenas e crianças, o tempo médio de início de ação com uma dose de intubação de 0,6 mg.kg-1 é ligeiramente menor do que nos adultos. A comparação entre populações com idade pediátrica revelou que o tempo médio de início de ação em recémnascidos e adolescentes (1,0 min.) é ligeiramente maior que em lactentes, crianças entre 3-23 meses e crianças entre 2-11 anos (0,4; 0,6 e 0,8 min., respetivamente). A duração do relaxamento e o tempo de recuperação tendem a ser menores em crianças comparativamente a lactentes e adultos. A comparação entre populações com idade pediátrica demonstrou que o tempo médio para o reaparecimento de T3 estava prolongado em recém-nascidos e lactentes (56,7 e 60,7 min., respetivamente) quando comparado com crianças entre 3-23 meses, crianças entre 2-11 anos e adolescentes (45,4; 37,6 e 42,9 min., respetivamente). Tempo médio (Desvio Padrão) para início e duração da ação após administração da dose de intubação inicial* - 0,6 mg/kg de rocurónio durante anestesia (manutenção) com sevoflurano/óxido nítrico e isoflurano/óxido nítrico (população pediátrica), Grupo PP Tempo para bloqueio máximo** (min) Tempo para o reaparecimento de T3** (min) 56,69 (37,04) n=9 60,71 (16,52) Recém-nascidos (0-27 dias) 0,98 (0,62) n=10 Lactentes (28 dias-2 meses) 0,44 (0,19) n=11 n=10 Crianças pequenas (3 meses- 0,59 (0,27) 45,46 (12,94) 23 meses) n=27 n=28 Crianças (2-11 anos) 0,84 (0,29) 37,58 (11,82) n=34 Adolescentes (12-17 anos) 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n=31 n=30 *Dose de rocurónio administrado a cada 5 segundos. **Calculado a partir do fim da administração da dose de intubação de rocurónio Doentes geriátricos e doentes com doença hepática e/ou das vias biliares e/ou falência renal A duração de ação com doses de manutenção de 0,15 mg.kg-1 de rocurónio pode ser um pouco mais prolongada sob anestesia com enflurano e isoflurano, em geriatria e em doentes hepáticos e/ou renais (aproximadamente 20 minutos) do que em doentes sem este tipo de falência e sob anestesia intravenosa (aproximadamente 13 minutos) (Ver secção 4.2). Não se observou efeito cumulativo (aumento progressivo na duração de ação) com doses de manutenção repetidas. Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) Após perfusão contínua na UCI, o tempo de recuperação da taxa do train of four para 0,7 depende do nível de bloqueio no final da perfusão. Após uma perfusão contínua durante 20 horas ou mais, o tempo médio (intervalo) entre o retorno do T2 à estimulação train of four e a recuperação para 0,7 da taxa train of four é de, aproximadamente, 1,5 (1-5) horas em doentes sem falência de vários órgãos e de 4 (1-25) horas em doentes com falência de vários órgãos. Cirurgia cardiovascular Nos doentes que vão ser submetidos a cirurgia cardiovascular, as alterações cardiovasculares mais comuns durante o início do bloqueio máximo após 0,6-0,9 mg.kg-1 de Esmeron são um ligeiro e clinicamente insignificante aumento da frequência cardíaca, até 9%, e um aumento da pressão arterial média até 16% dos valores do controlo. Reversão do relaxamento muscular A ação de rocurónio pode ser antagonizada quer por sugamadex quer por inibidores da acetilcolinesterase (neostigmina, piridostigmina ou edrofónio). Sugamadex pode ser administrado na reversão de rotina (às 1-2 contagens pós-tetânicas no reaparecimento de T2) ou na reversão imediata (3 minutos após administração de brometo de rocurónio). Os inibidores da acetilcolinesterase podem ser administrados durante o reaparecimento de T2 ou durante os primeiros sinais de recuperação clínica. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração intravenosa de uma dose maciça (bólus) única de brometo de rocurónio, a sua vida plasmática decorre em três fases exponenciais. Nos adultos normais, a semivida de eliminação média (95% de depuração) é de 73 (66-80) minutos, o volume (aparente) de distribuição no estado de equilíbrio é de 203 (193-214) ml.kg-1 e a depuração plasmática é de 3,7 (3,5-3,9) ml.kg-1.min-1. O rocurónio é excretado na urina e na bílis. A excreção na urina atinge 40% ao fim de 12-24 horas. Após a injeção de uma dose de brometo de rocurónio marcada radioativamente, 47% do componente radioativo é, em média, excretado na urina e 43% nas fezes ao fim de 9 dias. Aproximadamente 50% da dose é recuperada como composto original. População pediátrica A farmacocinética do brometo do rocurónio em doentes pediátricos (n=146) com idades que variam desde os 0 aos 17 anos foi avaliada usando uma análise populacional de dados farmacocinéticos agrupados de dois ensaios clínicos sob anestesia com sevoflurano (indução) e isoflurano/protóxido de azoto (manutenção). Todos os parâmetros farmacocinéticos encontrados foram linearmente proporcionais ao peso corporal exemplificado por uma depuração similar (l.h-1.kg-1). O volume de distribuição (l.kg-1) e a semivida de eliminação (h) diminuem com a idade (anos). Os parâmetros farmacocinéticos de doentes pediátricos típicos dentro de cada grupo etário encontram-se resumidos abaixo: Parâmetros farmacocinéticos (PK) estimados (Média [Desvio Padrão]) do brometo de rocurónio em doentes pediátricos típicos durante indução com sevoflurano/óxido nítrico e anestesia de manutenção com isoflurano/óxido nítrico Idade dos doentes Parâmetro RecémLactentes Crianças Crianças Adolescentes farmacocinético nascidos de (28 dias a 2 pequenas (2-11 (12-17 anos) (PK) termo meses) (3-23 anos) (0-27 dias) meses) CL (L/kg/h) 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) Volume de 0,42 (0.06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) distribuição (l/kg) t 1/2 β (h) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) Doentes geriátricos e doentes com doença hepática e/ou das vias biliares e/ou falência renal Em estudos controlados, a depuração plasmática em doentes geriátricos e em doentes com disfunção renal encontra-se diminuída, na maioria dos estudos, contudo, sem alcançar um valor estatisticamente significativo. Em doentes com doença hepática, a semivida de eliminação média está prolongada em 30 minutos e a depuração plasmática média está reduzida em 1 ml.kg-1.min-1. (Ver secção 4.2). Unidade de Cuidados Intensivos Quando administrado por perfusão contínua para facilitar a ventilação mecânica durante 20 horas ou mais, a semivida de eliminação média e o volume de distribuição médio (aparente) no estado de equilíbrio aumentam. Verificou-se uma grande variabilidade entre doentes em estudos clínicos controlados, relacionada com a natureza e a dimensão da falência dos vários órgãos e as características de cada doente. Em doentes com falência de vários órgãos, observou-se uma semivida de eliminação média (±DP) de 21,5 (±3,3) horas, um volume (aparente) de distribuição no estado de equilíbrio de 1,5 (± 0,8) l.kg-1 e uma depuração plasmática de 2,1 (± 0,8) ml.kg-1.min-1. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Foram observados efeitos não clínicos apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso relativamente à exposição máxima humana, indicando uma pequena relevância para o uso clínico. Não existe nenhum modelo animal representativo da situação clínica que, normalmente, é extremamente complexa, de um doente numa UCI. Portanto, a segurança de Esmeron, quando utilizado para facilitar a ventilação mecânica numa UCI, baseia-se, principalmente, nos resultados obtidos nos estudos clínicos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes - Acetato de sódio - Cloreto de sódio - Ácido acético glacial (para o ajuste do pH) - Água para preparações injetáveis Não foram adicionados quaisquer conservantes. 6.2 Incompatibilidades Foi observada incompatibilidade física para o Esmeron quando adicionado a soluções contendo os seguintes fármacos: anfotericina, amoxicilina, azatioprina, cefazolina, cloxacilina, dexametasona, diazepam, enoximona, eritromicina, famotidina, furosemida, succinato sódico de hidrocortisona, insulina, metohexital, metilprednisolona, succinato sódico de prednisolona, tiopental, trimetoprim e vancomicina. Esmeron é também incompatível com emulsões lipídicas para nutrição intravenosa. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6. Se Esmeron for administrado por via i.v. numa perfusão em curso, na linha de perfusão utilizada também para outros fármacos, é importante que esta linha de perfusão seja lavada de forma adequada (p. ex., com NaCl a 0.9%), entre a administração de Esmeron e de fármacos para os quais foi demonstrada incompatibilidade com Esmeron ou para os quais ainda não tenha sido estabelecida a compatibilidade com Esmeron. 6.3 Prazo de validade Embalagem fechada: 3 anos Esmeron tem uma validade de três anos, desde que sejam respeitadas as condições de armazenagem (ver secção 6.4). A data referida na cartonagem e no rótulo do frasco é a data do prazo de validade, isto é, a data até à qual Esmeron pode ser usado. A solução deverá ser usada imediatamente após abertura do frasco, uma vez que o Esmeron não contém conservantes. Após diluição com as soluções de perfusão (ver secção 6.6), a compatibilidade química e física foi demonstrada para um período de 72 horas a 30ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto diluído deverá ser utilizado imediatamente. Caso contrário, as condições e o tempo de conservação são da responsabilidade do utilizador/de quem administra. De uma maneira geral, o produto deve ser guardado durante um período não superior a 24 horas e a uma temperatura entre 2 a 8ºC, com exceção dos casos em que a diluição foi efetuada sob condições de assepsia devidamente controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Embalagem fechada: Conservar no frigorífico (2-8°C). Esmeron pode ser conservado fora do frigorífico a uma temperatura inferior a 30ºC durante um período máximo de 12 semanas antes do fim do prazo de validade. Uma vez retirado, o produto não pode ser colocado novamente no frigorífico. O período de conservação não poderá exceder o prazo de validade. Após abertura: Conservar a temperatura entre 2 a 8 ºC, durante um período máximo de 24h. Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Esmeron é acondicionado em frascos incolores de vidro Tipo I 6R DIN com rolhas de borracha cinzenta Tipo I PH 4405/20 com tampa de metal. Esmeron 50 mg = 5 ml Embalagem de 10 frascos de 5 ml doseados a 10 mg/ml; cada frasco contém 50 mg de brometo de rocurónio. A tampa do frasco não contém látex. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Foram realizados estudos de compatibilidade com as soluções de perfusão a seguir indicadas. Em concentrações nominais de 0,5 mg/ml e 2,0 mg/ml, Esmeron mostrou ser compatível com: NaCl a 0,9%; dextrose a 5%; solução salina, estéril, de dextrose para injetáveis a 5%; lactato de Ringer e Haemaccel. A administração das soluções deve começar imediatamente após a sua preparação e deve estar completa num período máximo de 24 horas. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, 19 Edifício Vasco da Gama 2770-192 Paço de Arcos Portugal 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 5039672 - 10 frascos de 5 ml, 10 mg/ml, frascos de vidro tipo I+ rolha de borracha cinzenta tipo I PH4405 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 de abril de 1997 Data da última renovação: 1 de agosto de 2001 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 04/2016
