Floxyfral Article 30 referral

ANEXO I
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS
CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO MEDICAMENTO Floxyfral e
denominações associadas
Questões relativas à qualidade
Não foram identificadas quaisquer questões significativas relativas à qualidade.
As informações farmacêuticas do resumo das características do medicamento (RCM) foram
harmonizadas, à excepção das secções que os Estados-Membros terão de introduzir a nível nacional,
quando aplicarem o RCM harmonizado (secções 6.1, 6.3, 6.4 e 6.5).
Questões relativas à eficácia
A fluvoxamina é um inibidor específico de reabsorção da serotonina (IERS). Este composto está
indicado para o tratamento da depressão e/ou da neurose obsessivo-compulsiva (NOC). Em todos os
Estados-Membros da União Europeia excepto dois, foi concedida a indicação de utilização da
fluvoxamina no tratamento da NOC em adultos. Em três Estados-Membros da União Europeia, este
composto obteve uma indicação de utilização no tratamento da NOC em crianças e noutros essa
utilização é sugerida através da secção referente à posologia (4.2).
A documentação apresentada para apreciação demonstra que a fluvoxamina foi experimentada numa
população de doentes com depressão. Nesta população, a eficácia a curto prazo foi demonstrada em
relação à dosagem de 100-300 mg/dia, tendo sido realizado um estudo da desabituação controlado por
placebo, com uma dose de 100 mg. Foi demonstrado que o efeito a curto prazo se mantinha. Os efeitos
adversos da fluvoxamina são os efeitos adversos típicos dos IERSs (cefaleias, náuseas, insónia,
sonolência, secura de boca e outros).
A fluvoxamina foi correctamente experimentada no tratamento a curto prazo na população adulta de
doentes com NOC. Nesta população, a eficácia a curto prazo com efeitos moderados ficou
demonstrada para a dosagem de 100 a 300 mg. Contudo, a eficácia a longo prazo da fluvoxamina não
foi demonstrada. Os efeitos adversos da fluvoxamina são os efeitos adversos típicos dos inibidores
específicos de reabsorção da serotonina (IERSs) (cefaleias, náuseas, insónia, sonolência, secura de
boca e outros). A documentação apresentada pelo titular da autorização de introdução no mercado
confirma, por conseguinte, a utilização da fluvoxamina em adultos com NOC. O CPMP recomenda,
assim, que esta indicação seja autorizada em todos os Estados-Membros da União Europeia.
Num estudo de 10 semanas controlado por placebo em 120 doentes com NOC, de idades
compreendidas entre os 8 e os 17 anos, verificou-se no conjunto da população uma melhoria
estatisticamente importante favorável à fluvoxamina, no prazo de 10 semanas, embora a relevância
clínica deste facto seja pequena. Uma outra análise por subgrupos revelou uma melhoria na escala de
avaliação clínica (C-YBOCS) relativamente às crianças, enquanto que nos adolescentes não se
constatou qualquer efeito. A dose média era, respectivamente, de 158 mg e 168 mg/dia. A dose inicial
é de 25 mg por dia, devendo fazer-se aumentos de 25 mg, de 3 em 3 ou de 4 em 4 dias, até que seja
atingida a dose eficaz. A dose máxima para crianças não deve exceder 200 mg/dia.
Tendo em conta a eficácia evidenciada na subpopulação pediátrica, as práticas médicas correntes e a
utilização actual da fluvoxamina em crianças e adolescentes, justifica-se a inclusão de informações
relativas à dosagem para crianças e adolescentes para esta indicação, na secção referente à posologia
do RCM, devendo os dados relacionados com os resultados da experiência clínica nesta população ser
mencionados na secção 5.1 do RCM.
As propriedades farmacocinéticas da fluvoxamina estão convenientemente descritas no RCM. Alguns
dos dados referidos provêm de fontes bibliográficas. Foram introduzidas ligeiras alterações no RCM
em relação ao CYP 2D6 e à farmacocinética em crianças.
Questões relativas à segurança
Os efeitos adversos observados com a fluvoxamina são, na sua maioria, comuns à classe dos IERSs e,
muitas vezes, não são graves. Os efeitos adversos mais graves, embora não se registem com
frequência, devem ser mantidos sob atenta vigilância – p.ex. hipertensão, síncope, dispneia,
flatulência, vertigens, ligeiro aumento da creatinina, diminuição do número de trombócitos. A
síndrome neuroléptica maligna já foi observada, devendo ser, por isso, incluída na secção 4.4
“Advertências e precauções especiais de utilização” do RCM harmonizado. No estudo de 10 semanas
controlado por placebo em crianças e adolescentes com NOC, os efeitos adversos frequentemente
referidos, com maior incidência do que no grupo com placebo, foram os seguintes: insónia, astenia,
agitação, hipercinésia, sonolência e dispepsia. Entre os efeitos adversos graves verificados neste
estudo incluíam-se a agitação e a hipomania. Foram referidas convulsões em crianças e adolescentes
durante a utilização fora do contexto das experiências clínicas. Em consequência da falta de dados
controlados sobre o tratamento a longo prazo da NOC em crianças e adolescentes, o CPMP considera
necessário fazer um novo estudo pormenorizado sobre estas questões (especialmente no que diz
respeito ao crescimento, à função sexual, ao desenvolvimento escolar/cognitivo e aos efeitos
comportamentais).
A fluvoxamina não parece aumentar os riscos teratogénicos, quando utilizada nas doses
recomendadas. Este medicamento é excretado no leite humano, pelo que não deve ser utilizado por
mulheres no período de lactação.
Questões administrativas
Outras secções do resumo das características do medicamento que não foram harmonizadas e que os
Estados-Membros terão de introduzir a nível nacional, ao aplicarem o RCM harmonizado são as
seguintes: titular da autorização de introdução no mercado, Número de Autorização de Introdução no
Mercado, Data da Primeira Autorização de Introdução /Renovação da Autorização de Introdução no
Mercado, Data da Revisão do Texto.
Considerações risco/benefício
Com base na documentação apresentada pelo Titular da autorização de introdução no mercado e no
debate científico realizado na empresa, o CPMP considerou que o rácio risco/benefício da
fluvoxamina é favorável no tratamento 1) da depressão e 2) das neurose obsessivo-compulsiva (NOC),
desde que as condições referidas no Anexo IV estejam preenchidas.
FUNDAMENTOS
MEDICAMENTO
PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO
Considerando que:
a consulta tinha em vista a harmonização dos resumos das características do medicamento, o resumo
das características do medicamento proposto pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado
foi avaliado com base na documentação apresentada e no debate científico efectuado no Comité,
CPMP recomendou a alteração das autorizações de introdução no mercado de acordo com o resumo
das características do medicamento apresentado no Anexo III e nas condições expostas no Anexo IV.
As principais divergências identificadas no início da consulta foram resolvidas, nomeadamente, a
indicação “Neurose obsessivo-compulsiva”(NOC) foi aprovada em relação aos adultos e a questão do
tratamento da NOC em crianças da população pediátrica foi solucionada com a inclusão de
informações correspondentes na secção referente à posologia.
ANEXO II
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS
DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO E DA APRESENTAÇÃO E DIMENSÃO DAS
EMBALAGENS NOS ESTADOS-MEMBROS
ANEXO II
Estado-Membr Titular da Autorização de
o
Introdução no Mercado
Denominações:
Áustria
SOLVAY PHARMA
Ges.m.b.H.
Donaustraße 106
A-3400 Klosterneuburg
ÁUSTRIA
FLOXYFRAL
SOLVAY PHARMA & Cie.,
S.N.C.-V.O.F
Bd. Em. Bockstaellaan 122
1020 BRUXELLES
BÉLGICA
FLOXYFRAL
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
20, 30 e 60
Embalagem
hospitalar de 100
doses unitárias
SOLVAY PHARMA & Cie.,
S.N.C.-V.O.F
Bd. Em. Bockstaellaan 122
1020 BRUXELLES
BÉLGICA
DUMIROX
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30 e 60
Embalagem
hospitalar de 100
doses unitárias
SOLVAY PHARMA & Cie.,
S.N.C.-V.O.F
Bd. Em. Bockstaellaan 122
1020 BRUXELLES
BÉLGICA
MALEATO DE 100 mg
FLUVOXAMIN
A 100 mg
SOLVAY
PHARMA
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30 e 60
Embalagem
hospitalar de 100
doses unitárias
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
FEVARIN
Comprimidos
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30, 60 e 90
Bélgica
Dinamarca
Dosagem
50 mg
100 mg
50 mg
100 mg
Forma
farmacêutica
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via de
administração
Embalagem
Dimensão das
embalagens
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
50 mg - 5, 30 e 60
100 mg - 15 e 30
Finlândia
França
Alemanha
Grécia
Irlanda
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
SOLVAY PHARMA
42, rue Rouget de Lisle
BP 22
92151 SURESNES
FRANÇA
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30, 60 e 90
FLOXYFRAL
50 mg
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
20, 30 e 50
Embalagem
hospitalar de 100
Solvay Arzneimittel GmbH
Hans-Boeckler-Allee 20
30173 Hannover
Alemanha
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
Solvay Arzneimittel GmbH
Hans-Boeckler-Allee 20
30173 Hannover
Alemanha
FEVARIN
TABS
50 mg
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
Solvay Pharma M.E.P.E.
Ag. Dimitriou 63, 17456
Alimos
Grécia
DUMYROX
50 mg
100 mg
Blisters (PVC/PVDC)
Famar A.B.E.
P. Marinopoulou 7, 17456
Alimos,
Grécia
LUVOX
50 mg
100 mg
Via oral
Comprimidos
revestidos por
película
e comprimidos
com revestimento
entérico
Comprimidos
Via oral
com revestimento
entérico
20, 50 e 100
Embalagem
hospitalar
contendo 250
comprimidos (5 x
50)
20, 50 e 100
Embalagem
hospitalar
contendo 250
comprimidos (5 x
50)
30
Blisters (PVC/PVDC)
30
Solvay Healthcare Limited
Mansbridge Road, West End
Southampton, SO18 3JD
Reino Unido
FAVERIN
TABLETS 50
mg
e
FAVERIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos
Blister
50 mg - 60
100 mg -30
Via oral
TABLETS 100
mg
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters de PVC/PVDC 15 e 30
opaco/alumínio
Solvay Pharma SpA
Via della Libertà 30
10095 Grugliasco (TO)
Itália
Farmades SpA
Via di Tor Cervara 282
00155 Roma
Itália
DUMIROX
50 mg
100 mg
Via oral
Blisters de PVC/PVDC 30
opaco/alumínio
MAVERAL
50 mg
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters de PVC/PVDC 30
opaco/alumínio
SOLVAY PHARMA & Cie.,
S.N.C.-V.O.F
Bd. Em. Bockstaellaan 122
1020 BRUXELLES
BÉLGICA
SOLVAY PHARMA & Cie.,
S.N.C.-V.O.F
Bd. Em. Bockstaellaan 122
1020 BRUXELLES
BÉLGICA
FLOXYFRAL
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
20, 30 e 60
Embalagem
hospitalar de 100
doses unitárias
DUMIROX
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30 e 60
Embalagem
hospitalar de 100
doses unitárias
Países Baixos
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
50 mg -30, 50 e
60
100 mg -30 e 50
Noruega
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDC)
30 e 90
Itália
Luxemburgo
50 mg
100 mg
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters
50 mg -20 e 60
(PVC/PVDC/alumínio) 100 mg -30
SOLVAY PHARMA S.A.
Av. Diagonal 507
08029 BARCELONE
ESPANHA
DUMIROX 50 50 mg
e
100 mg
DUMIROX 100
Comprimidos
com ranhura
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDCalumínio)
30
Solvay Pharmaceuticals B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Países Baixos
Solvay Healthcare Limited
Mansbridge Road, West End
Southampton, SO18 3JD
Reino Unido
FEVARIN
50 mg
100 mg
Comprimidos
revestidos por
película
Via oral
Blisters (PVC/PVDCalumínio)
30, 60 e 90
50 mg
FAVERIN
TABLETS 50 100 mg
mg
e
FAVERIN
TABLETS 100
mg
Comprimidos
revestidos
Via oral
Blister
50 mg -60
100 mg -30
Portugal
DUMYROX
SOLVAYFARMA, LDA.
Av. Marechal Gomes da Costa,
33 - 1800
255 Lisboa
Portugal
Espanha
Suécia
Reino Unido
ANEXO III
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Floxyfral e nomes associados (ver Anexo II)
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância activa: maleato de fluvoxamina
Cada comprimido contém 50 ou 100 mg de maleato de fluvoxamina.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Ver Anexo II.
4.
4.1
·
·
4.2
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Indicações terapêuticas
Episódio depressivo major.
Perturbação Obsessivo-Compulsiva (POC).
Posologia e modo de administração
Depressão:
A dose inicial recomendada é de 50 ou 100 mg, administrada numa toma única à noite.
Recomenda-se o aumento gradual da dose até atingir a dose eficaz. A dose eficaz habitual é de 100
mg por dia e deve ser ajustada à resposta individual do doente. Têm sido administradas doses diárias
até 300 mg.
As dosagens superiores a 150 mg devem ser administradas em doses divididas.
De acordo com a declaração de consenso da OMS, uma medicação antidepressiva deve ser continuada
por, pelo menos, 6 meses após recuperação de um episódio depressivo.
Uma dose diária de 100 mg pode ser suficiente para este uso.
Perturbação Obsessivo-Compulsiva (POC):
A dose inicial recomendada é de 50 mg por dia durante 3-4 dias. A dosagem eficaz situa-se
habitualmente entre 100 e 300 mg por dia. A dosagem deve ser aumentada gradualmente até atingir a
dosagem eficaz, não excedendo o máximo de 300 mg por dia para adultos. Podem administrar-se em
toma única doses até 150 mg, de preferência à noite. Aconselha-se que uma dose superior a 150 mg seja
administrada em 2 ou 3 tomas separadas. Tendo obtido uma boa resposta terapêutica, pode continuar-se
o tratamento com uma dosagem de fluvoxamina ajustada individualmente. Não se observando melhoria
no prazo de 10 semanas, deverá reavaliar-se o tratamento com fluvoxamina. Enquanto não existirem
estudos sistemáticos para responder à pergunta sobre a duração da continuação do tratamento com
fluvoxamina, a POC é uma doença crónica e é razoável considerar a continuação do tratamento para
além das 10 semanas em doentes reagindo positivamente. Os ajustamentos da dosagem devem ser
efectuados cuidadosamente numa base individual, mantendo o doente com a dose mínima eficaz. A
necessidade de tratamento deve ser reavaliada periodicamente. Alguns médicos propõem a psicoterapia
comportamental concomitante para doentes com boa resposta à farmacoterapia.
Em crianças a partir dos 8 anos e em adolescentes existem dados limitados sobre uma dose até 100 mg,
duas vezes por dia, durante 10 semanas. A dose inicial é de 25 mg por dia. Aumenta 25 mg todos os 3-4
dias até atingir uma dose efectiva. A dose máxima em crianças não deve exceder 200 mg/dia (para mais
pormenores ver 5.1.).
Doentes sofrendo de insuficiência hepática ou renal devem iniciar o tratamento com uma dose
reduzida e devem ser cuidadosamente monitorizados.
Os comprimidos de fluvoxamina devem ser deglutidos com água e sem mastigar.
4.3
Contra-indicações
·
Marca registada, comprimidos estão contra-indicados em combinação com inibidores da
monoamino-oxidase (IMAO).
tratamento com fluvoxamina pode ter início:
duas semanas após a interrupção dum IMAO irreversível, ou
no dia seguinte à interrupção dum IMAO reversível (p.ex. moclobemida).
Deve decorrer pelo menos uma semana entre a interrupção do tratamento com fluvoxamina e o início de
uma terapêutica posterior com qualquer IMAO.
·
4.4
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
Advertências e precauções especiais de utilização
A possibilidade de tentativa de suicídio está inerente a doentes sofrendo de episódios depressivos e
pode persistir até que ocorra uma remissão significativa. Os doentes devem ser cuidadosamente
monitorizados.
Doentes sofrendo de insuficiência hepática ou renal devem iniciar o tratamento com uma dose
reduzida e devem ser cuidadosamente monitorizados.
O tratamento com fluvoxamina tem sido raramente associado a um aumento dos enzimas hepáticos,
geralmente acompanhado de sintomas clínicos. Em tais casos, o tratamento deve ser interrompido. O
controlo glicémico pode estar perturbado, especialmente nos estadios iniciais do tratamento. Pode ser
necessário ajustar a dosagem dos antidiabéticos orais. Apesar de em estudos com animais, a
fluvoxamina não demonstrar propriedades pró-convulsivas, recomenda-se precaução na administração
do fármaco a doentes com história de perturbações convulsivas.
A fluvoxamina deve ser evitada em doentes com epilepsia instável e doentes com epilepsia controlada
devem ser cuidadosamente monitorizados.
O tratamento com fluvoxamina deve ser suspenso se ocorrerem convulsões ou se a frequência de
convulsões aumentar.
Em casos raros foi notificada a ocorrência de um síndrome serotonínico ou de reacções semelhantes ao
sindroma maligno dos neurolépticos em associação com o tratamento com fluvoxamina, particularmente
quando administrada em combinação com outros medicamentos serotoninérgicos e/ou neurolepticos.
Como esses sindromas podem resultar em situações clínicas potencialmente fatais, deve-se descontinuar
o tratamento com fluvoxamina caso ocorram tais eventos (caracterizados por conjuntos de sintomas tais
como hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possíveis flutuações rápidas dos
sinais vitais, alterações do estado mental incluindo confusão, irritabilidade, agitação extrema
progredindo para delirio e coma) e iniciar uma terapêutica sintomática de suporte.
Tal como com outros ISRS, tem sido raramente reportada hiponatremia, e parece ser reversível com
descontinuação da fluvoxamina. Alguns casos foram possivelmente devidos ao síndrome de secreção
inadequada de hormona antidiurética. A maioria dos casos reportados foi associada a doentes idosos.
Têm sido descritos casos de hemorragias cutâneas, tais como equimoses e púrpura, com inibidores
específicos de reabsorção da serotonina (IERSs). Recomenda-se precaução em doentes submetidos a
IERSs, em particular no uso concomitante com fármacos conhecidos por afectarem a função plaquetária
(por ex.: antipsicóticos atípicos e fenotiazinas, a maioria dos ATCs, ácido acetilsalicílico, AINEs) assim
como em doentes com anamnese de perturbações hemorrágicas ou da coagulação.
A fluvoxamina deve ser utilizada com precaução em doentes com história de mania/hipomania.
A fluvoxamina deve ser descontinuada em doentes entrando em fase maníaca.
Quando combinadas com fluvoxamina, podem estar aumentadas as concentrações plasmáticas de
terfenadina, astemizole ou cisaprida resultando num risco acrescido de prolongamento do intervalo
QT/Torsade de Pointes.
Por conseguinte, a fluvoxamina não deve ser co-administrada com essas drogas.
Devido à ausência de experiência clínica recomenda-se especial atenção na situação de pós-enfarte do
miocárdio.
Existe uma experiência clínica limitada na administração concomitante da fluvoxamina e ECT
(electroconvulsivoterapia), portanto recomenda-se precaução.
Os dados em idosos não indicam diferenças clinicamente significativas nas doses diárias normais em
comparação com indivíduos mais jovens.
Contudo, o aumento gradual da dose deve ser efectuado mais lentamente nos idosos e o acerto da dose
deve ser sempre efectuado com precaução.
Devido à ausência de experiência clínica, o uso de fluvoxamina para o tratamento da depressão não é
recomendado em crianças.
Não existem dados de segurança a longo termo em crianças e adolescentes, especialmente relacionados
com o crescimento, função sexual, desenvolvimento cognitivo e comportamental. Recomenda-se
portanto monitorização cuidadosa nesta população de doentes.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A fluvoxamina não deve ser usada em combinação com inibidores da MAO (ver também ContraIndicações).
A fluvoxamina é um potente inibidor do CYP1A2, e em menor extensão de CYP2C e CYP3A4.
Fármacos amplamente metabolizados por essas isoenzimas são eliminados mais lentamente e poderão
ter níveis plasmáticos mais elevados quando co-administrados com fluvoxamina. Isto é
particularmente relevante para fármacos com uma estreita margem terapêutica. Os doentes devem ser
cuidadosamente monitorizados e, se necessário, recomenda-se o ajustamento da dose desses fármacos.
A fluvoxamina tem efeitos inibidores marginais sobre CYP2D6 e parece não afectar o metabolismo
não-oxidativo ou a excreção renal.
CYP1A2
Tem-se referido um aumento dos níveis plasmáticos previamente estáveis dos antidepressivos tricíclicos
(e.g.: clomipramina, imipramina e amitriptilina) e neurolépticos (e.g.: clozapina e olanzepina)
amplamente metabolizados através do citocromo P450 1 A 2, quando usados em conjunto com a
fluvoxamina. A combinação destes fármacos não é recomendada. Uma redução da dose desses fármacos
deve ser considerada se se iniciar tratamento com fluvoxamina. Doentes a quem se co-administra
fluvoxamina e drogas com margem terapêutica estreita metabolizadas pelo CYP1A2 (tais como tacrina,
teofilina, metadona e mexiletina) devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, recomendase o ajustamento da dose dessas drogas. Quando administrada com fluvoxamina, as concentrações
plasmáticas de varfarina foram significativamente aumentadas e os tempos de protrombina prolongados.
Foram relatados casos isolados de toxicidade cardíaca quando a fluvoxamina foi usada em combinação
com tioridazina.
Uma vez que estão aumentadas as concentrações plasmáticas de propranolol administrado
concomitantemente com fluvoxamina, pode ser necessário reduzir a dose de propranolol.
Os níveis plasmáticos de cafeína poderão estar aumentados durante a co-administração com
fluvoxamina. Assim, doentes que consomem elevadas quantidades de bebidas contendo cafeína deverão
reduzir a sua ingestão quando em tratamento com fluvoxamina e se observam efeitos adversos à cafeína
(tremor, palpitações, náusea, intranquilidade, insónia).
Como as concentrações plasmáticas de ropirinol podem estar aumentadas em combinação com
fluvoxamina, aumentando assim o risco de sobredosagem, pode ser requerida vigilância e redução da
posologia de ropirinol durante o tratamento com fluvoxamina e após a sua retirada.
CYP 2C
Doentes recebendo co-administração de fluvoxamina e drogas com estreita margem terapêutica
metabolizadas pelo CYP2C (tal como a fenitoina) devem ser cuidadosamente monitorizados e, se
necessário, recomenda-se ajustamento da dose dessas drogas.
CYP 3A4
Terfenadina, astemizole, cisaprida: ver também Advertências e Precauções Especiais de Utilização.
Doentes com co-administração de fluvoxamina e fármacos metabolizados pelo CYP3A4 com uma
margem terapêutica estreita (tais como carbamazepina e ciclosporina) devem ser cuidadosamente
monitorizados e, se necessário, recomenda-se um ajuste da dose.
Glucuronidação
A fluvoxamina não influencia as concentrações plasmáticas de digoxina.
Excreção renal
A fluvoxamina não influencia as concentrações de atenolol.
Interacções farmacodinâmicas
Os efeitos serotoninérgicos da fluvoxamina podem ser potenciados quando usada em combinação com
outros serotoninérgicos (incluindo triptans, tramadol, ISRS e preparações à base de erva de S. João ou
Hipericão) (ver também Advertências e Precauções Especiais de Utilização).
A fluvoxamina tem sido usada em combinação com lítio no tratamento de doentes com depressão
grave resistente aos fármacos. Contudo, o lítio (e possivelmente o triptofano) potencia os efeitos
serotoninérgicos da fluvoxamina. A combinação ser usada com precaução em doentes com depressão
grave resistente aos fármacos.
Em doentes recebendo anticoagulantes orais e fluvoxamina pode aumentar o risco de hemorragias e
esses doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.
Tal como com outros fármacos psicotrópicos, os doentes devem ser advertidos para evitar a ingestão
de álcool durante o tratamento com fluvoxamina.
4.6
Gravidez e aleitamento
Dados sobre um número limitado de gravidezes expostas à fluvoxamina indicam a ausência de efeitos
adversos da fluvoxamina na gravidez.
Até esta data, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes.
Estudos de reprodução em animais com doses elevadas não evidenciaram diminuição de fertilidade,
alteração da capacidade reprodutiva ou efeitos teratogénicos na descendência. Deve-se usar precaução
quando se prescreve este fármaco à mulher grávida.
Casos isolados de sintomas de abstinência em recém-nascidos foram descritos após o uso da
fluvoxamina no fim da gravidez.
A fluvoxamina é excretada em pequenas quantidades no leite materno, pelo que o medicamento não
deve ser usado por mulheres que amamentam.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A fluvoxamina, em doses até 150 mg tem uma influência nula ou desprezível sobre a capacidade de
conduzir e manusear máquinas.
Em voluntários saudáveis não foram evidenciados efeitos sobre a capacidade psicomotora relacionada
com a condução de veículos e o manuseio de máquinas. Contudo, foi reportada sonolência durante o
tratamento com fluvoxamina. Assim sendo, recomenda-se precaução até que tenha sido determinada a
resposta individual ao fármaco.
4.8
Efeitos indesejáveis
O sintoma associado ao tratamento com fluvoxamina mais frequentemente observado é a náusea, por
vezes acompanhada de vómitos. Este efeito secundário diminui geralmente, durante as duas primeiras
semanas de tratamento. Outros eventos adversos, observados em estudos clínicos com as taxas de
frequência a seguir mencionadas, estão muitas vezes associados à doença e não necessariamente
relacionados com o tratamento:
Comuns (frequência 1-10%):
Corpo: astenia, cefaleia, mal-estar
Aparelho cardio-vascular: palpitações / taquicárdia
Aparelho digestivo: dores abdominais, anorexia,
obstipação, diarreia, secura de boca, dispepsia.
Sistema nervoso: agitação, ansiedade, tonturas, insónia, nervosismo, sonolência, tremores.
Pele: sudação
Pouco Comuns (frequência <1%):
Aparelho cardio-vascular: hipotensão (postural)
Aparelho locomotor: artralgia, mialgia
Sistema nervoso: ataxia, confusão, sintomas extrapiramidais e alucinações
Aparelho urogenital: ejaculação anormal (retardada)
Pele: reacções de hipersensibilidade cutânea (incluindo rash, prurido e angioedema).
Raros (frequência <0,1%):
Aparelho digestivo: alterações da função hepática
Sistema nervoso: convulsões, mania
Aparelho urogenital: galactorreia
Pele: fotosensibilidade
Outras reacções adversas observadas durante a comercialização
Foi reportado ganho ou perda de peso.
Raramente foi reportado síndrome serotoninico, reacções semelhantes ao síndrome maligno dos
neurolépticos, hiponatrémia e síndrome da secreção inadequada da hormona antidiurética (ver também
Advertências e Precauções Especiais de Utilização).
É possível ocorrerem reacções de privação quando se suspende a terapêutica com fluvoxamina,
embora a evidência pré-clinica e clínica não sugira que este tratamento cause dependência. Os
sintomas seguintes foram reportados em associação com a suspensão deste produto: tonturas,
parestesia, cefaleias, náuseas e ansiedade. A maioria destas reacções são moderadas e auto-limitadas.
Antes de interromper o tratamento, pode-se considerar a possibilidade de efectuar uma redução
gradual da dose.
Hemorragia: ver também Advertências e Precauções Especiais de Utilização.
Muito raramente, parestesia, anorgasmia e alteração do gosto foram reportados.
Num estudo controlado por placebo, durante 10 semanas, em crianças e adolescentes com POC,
reacções adversas reportadas com uma incidência superior ao placebo foram: insónia, astenia,
agitação, hipercinésia, sonolência e dispepsia.
Reacções adversas graves neste estudo incluiram: agitação e hipomania. Foram reportadas convulsões
em crianças e adolescentes durante o uso fora do âmbito dos estudos clínicos.
4.9
Sobredosagem
Sintomas
Os sintomas incluem queixas gastro-intestinais (náuseas, vómitos e diarreia), sonolência e tonturas.
Alterações cardíacas (taquicárdia, bradicárdia e hipotensão), alterações da função hepática, convulsões
e coma têm também sido referidos. A fluvoxamina tem uma larga margem de segurança em caso de
sobredosagem. Desde a sua introdução no mercado, têm sido extremamente raros os casos de morte
por sobredosagem com fluvoxamina isolada.
A dose mais elevada de fluvoxamina documentada e ingerida por um doente é de 12 gr. Este doente
recuperou completamente. Ocasionalmente, foram observadas complicações mais sérias em casos de
sobredosagem deliberada de fluvoxamina em combinação com outros fármacos.
Tratamento
Não existe antídoto específico para a fluvoxamina. Em caso de sobredosagem o estômago deve ser
esvaziado o mais rapidamente possível após a ingestão dos comprimidos e administrado tratamento
sintomático. Também é recomendado o uso repetido de carvão activado, se necessário acompanhado
por um laxante osmótico. A diurese forçada ou diálise não parecem ser benéficas para o doente.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antidepressores, Inibidores selectivos da recaptação da serotonina.
Código ATC: N06AB08
Admite-se que o mecanismo de acção da fluvoxamina esteja relacionado com a inibição selectiva da
recaptação da serotonina nos neurónios cerebrais. A interferência com os processos noradrenérgicos é
mínima. Estudos de ligação aos receptores demonstraram que a capacidade de ligação da fluvoxamina
aos receptores a-adrenérgicos, b-adrenérgicos, histaminérgicos, muscaríno-colinérgicos,
dopaminérgicos ou serotoninérgicos é desprezível.
Num estudo controlado por placebo em 120 doentes com POC, de idades compreendidas entre 8 e 17
anos, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em toda a população estudada a favor
da fluvoxamina ao fim de 10 semanas. Uma análise adicional do subgrupo demonstrou melhoria na
escala de avaliação C-YBOCS nas crianças, enquanto não se observou nenhum efeito nos
adolescentes. A dose média foi respectivamente 158 mg e 168 mg/dia.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A fluvoxamina é completamente absorvida após administração oral. A concentração plasmática
máxima ocorre entre 3-8 horas a seguir à administração. A biodisponibilidade absoluta média é de
53%, devido ao efeito de primeira passagem. A farmacocinética de fluvoxamina não é influenciada
pela ingestão de alimentos.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 80%. O volume de distribuição no Homem é de 25
l/Kg.
Metabolismo
A fluvoxamina sofre ampla metabolização no fígado. Embora o CYP2D6 seja in vitro o principal
isoenzima envolvido na metabolização da fluvoxamina, as concentrações plasmáticas em
metabolizadores fracos para o CYP2D6 não são muito mais elevadas das verificadas nos
metabolizadores intensos.
O tempo de semi-vida plasmática médio é de aproximadamente 13-15 horas após dose única, e
levemente superior (17-22 h) durante a administração repetida e os níveis plasmáticos em equilíbrio
são atingidos normalmente entre 10-14 dias.
A fluvoxamina sofre ampla metabolização hepática maioritariamente via desmetilação oxidativa em
pelo menos nove metabolitos, os quais são excretados pelo rim. Os dois metabolitos mais importantes
mostraram actividade farmacológica insignificante. Não se prevê que os outros metabolitos sejam
farmacologicamente activos. A fluvoxamina é um inibidor potente do CYP1A2 e um inibidor
moderado do CYP2C e CYP3A4 , com efeitos inibidores insignificantes no CYP2D6. A fluvoxamina
apresenta uma farmacocinética linear com dose única. As concentrações em estado estacionário são
superiores dos que as com dose única, e são desproporcionalmente mais elevadas com doses diárias
elevadas.
Grupos Especiais de Doentes
A farmacocinética da fluvoxamina é semelhante em adultos saudáveis, doentes idosos, e doentes com
insuficiência renal. O metabolismo da fluvoxamina está diminuido em doentes hepáticos.
As concentrações plasmáticas em estado estacionário da fluvoxamina foram duas vezes mais elevadas
nas crianças (idade 6-11 anos) do que em adolescentes (de 12-17 anos). As concentrações plasmáticas
nos adolescentes são semelhantes às dos adultos.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Não há evidência de carcinogenicidade, mutagenicidade ou diminuição de fertilidade com a
fluvoxamina.
Os estudos de reprodução em animais, com doses elevadas, não revelaram qualquer evidência de
diminuição de fertilidade, alteração da capacidade reprodutiva ou efeitos teratogénicos na
descendência.
O potencial para abuso, tolerância e dependência física foi estudado num modelo de primata não
humano. Não se observou qualquer evidência de fenómeno de dependência.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
6.4
Precauções especiais de conservação
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Ver Anexo II.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização e manipulação <e eliminação>
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ver Anexo II.
8.
NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
ANEXO IV
CONDIÇÕES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Condições das autorizações de introdução no mercado
Condições impostas pelo CPMP relativamente ao follow up da população pediátrica
Fornecimento de mais dados sobre segurança relacionados com o tratamento de longo prazo da
neurose obsessiva-compulsiva (NOC) em crianças e adolescentes, especialmente no que se refere ao
crescimento, função sexual, educação/desenvolvimento cognitivo e efeitos sobre o comportamento.
O titular da autorização de introdução no mercado deverá trabalhar em conjunto com o Grupo de
Trabalho “Farmacovigilância” a fim de debater os seus planos para definir a estratégia que visa
cumprir esta obrigação e implementar os respectivos resultados.