Páginas 221-225

Artigo Original
CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS RELACIONADAS
AO PROGNÓSTICO DE CARCINOMA ESPINOCELULAR
AVANÇADO DA CABEÇA E PESCOÇO
PROGNOSTIC RELATED CLINIC-PATHOLOGIC CHARACTERISTICS OF
ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK
1
CARLOS NEUTZLING LEHN
2
MÁRCIO ABRAHÃO
RESUMO
Introdução: O carcinoma espinocelular (CEC) das
vias aerodigestivas superiores, geralmente, apresenta mau
prognóstico quando o diagnóstico é feito em etapa avançada
de sua evolução. A observação clínica mostra alguns casos
considerados avançados e que tiveram boa evolução, sem
recidivas ou metástases por períodos de tempo relativamente
longos. Objetivo: Identificar características clínicopatológicas relacionadas com bom prognóstico em pacientes
com CEC avançado de cabeça e pescoço. Pacientes e
método: Análise retrospectiva de 84 pacientes portadores de
CEC da laringe, gengiva inferior e língua/soalho da boca,
estadiados como T4A e divididos em dois grupos, com 42
casos cada. O grupo de estudo incluiu os sobreviventes e o
grupo-controle, os casos que evoluíram com recorrências e
morte. Ambos os grupos foram similares quanto ao sítio
primário, idade e gênero dos pacientes. Foram analisadas, de
forma uni e multivariada, variáveis relacionadas ao tumor
(espessura, grau de diferenciação, invasão vascular, invasão
perineural, margens e desmoplasia) e aos linfonodos (nível e
invasão extra-capsular). Essas variáveis foram comparáveis
nos dois grupos. Resultados: As variáveis que apresentaram
significância estatística à análise univariada foram invasão
perineural (p=0,0003), margens comprometidas (p=0,007),
1- Doutor em Medicina pelo Curso de Pós-Graduação em Otorrinolaringologia e Cirurgia de
Cabeça e Pescoço da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina;
Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis
2- Professor Livre-Docente em Cirurgia de Cabeça e Pescoço pela Universidade Federal de
São Paulo – Escola Paulista de Medicina.
Instituição: Curso de Pós-Graduação em Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e
Pescoço da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina e Serviço de
Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis.
Correspondência: Rua Martins Fontes, 403 ap. 91 – 01050-000 São Paulo. SP. E-mail:
[email protected]
invasão extracapsular de linfonodos metastáticos
(p=0,00003) e a desmoplasia no tumor primário (p=0,0003). À
análise multivariada, a invasão perineural, ruptura capsular
dos linfonodos e a desmoplasia no tumor primário foram
relacionadas significativamente com o prognóstico.
Conclusão: As características relacionadas com bom
prognóstico em CEC avançado foram a ausência de invasão
perineural e ruptura capsular nos linfonodos metastáticos e a
presença de desmoplasia no tumor primário.
Descritores: Câncer de cabeça e pescoço; fatores
prognósticos.
ABSTRACT
Introduction: Head and neck squamous cell
carcinoma usually has bad prognosis when diagnosed in
advanced stages. The clinical observation shows some
advanced cases with better outcome, without recurrences or
metastasis for long periods of time. Objective: To identify
characteristics related with good prognosis in patients with
advanced head and neck squamous cell carcinoma. Patients
and method: Retrospective analysis of 84 patients with
squamous cell carcinoma of larynx,
lower gum and
tongue/floor of mouth, staged as T4A and divided in two
groups with 42 patients each. The study group included the
survivors and the control group the cases with recurrences
and death. Both were similar concerning site of the tumor, age
and gender. Variables related to the primary tumor (thickness,
grade, vascular and perineural invasion, surgical margins and
desmoplasia) and to the lymph nodes (level and extracapsular
spread) were analyzed with univariate and multivariate tests.
Results: The variables which showed statistical significance
under the univariate analyzis were perineural invasion
(p=0.0003), surgical margins (p=0.007), extracapsular spread
Recebido em: 05/09/2006; aceito para publicação em: 02/10/2006
Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 35, nº 4, p.221 - 225 - outubro / novembro / dezembro
221
(p=0,00003) and desmoplasia (p=0,0003). Under the
multivariate analysis, perineural invasion, extracapsular
spread and desmoplasia were related with the prognosis.
Conclusion: The characteristics related with good prognosis
in the cases of advanced head and neck squamous cell
carcinoma were the lack of perineural invasion and
extracapsular spread and the presence of desmoplasia.
Key words: Head and neck cancer; prognostic factors.
INTRODUÇÃO
O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e
pescoço é, usualmente, uma doença com mau prognóstico. A
razão para essa afirmação é baseada no fato de que o
comportamento dessa neoplasia envolve invasão local e dos
linfonodos regionais. Além disso, a maioria dos casos é
diagnosticada, em nosso meio, em estágio avançado. A
evolução desses pacientes é marcada por recorrências, a
despeito da agressividade do tratamento. Diversas pesquisas
apontam para a base genética em muitos tipos de tumores e
muitos esforços têm sido realizados no sentido de encontrarse essa base para o CEC.
Embora o comportamento biológico esperado para
um tumor maligno diagnosticado em estágio avançado seja a
progressão e metastatização, muitas vezes, observa-se que
alguns pacientes permanecem, após o tratamento, sem
evidência de doença ativa por períodos relativamente longos
de tempo. O que faz esses casos diferentes deve estar
relacionado ao tumor em si e ao hospedeiro. Essa forma não
usual de comportamento leva a uma série de
questionamentos sobre as razões para que alguns tumores
avançados não desenvolvam recorrências ou metastatizem,
enquanto, na maioria dos pacientes, esses eventos
acontecem a despeito do tratamento ser o mesmo em ambos
os grupos.
A busca por fatores prognósticos no CEC de cabeça
e pescoço não é nova e, nem sempre, com êxito. Muitos
fatores relacionados ao paciente e ao tumor já foram
descritos. O fator prognóstico ideal deveria suprir informações
a respeito do comportamento biológico do tumor, a fim de
prever sua evolução. Deveria ser facilmente analisado em
fragmentos de biópsia para serem obtidas informações
prognósticas antes do tratamento.
Visando tentar estabelecer fatores preditivos de boa
evolução em casos de CEC avançado de cabeça e pescoço,
realizamos um estudo retrospectivo em pacientes com esse
perfil.
PACIENTES E MÉTODO
O estudo incluiu 84 casos de tumores avançados
(estádio clínico IVA) de cabeça e pescoço, tratados no Serviço
de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, São
Paulo. Todos os casos tiveram diagnóstico histopatológico por
biópsia de CEC e não foram tratados previamente. Os
critérios de inclusão foram: estádio IVA, ausência de
tratamento prévio, dados clínicos e histológicos disponíveis
para avaliação e seguimento de dois anos.
Todos foram tratados com cirurgia isolada ou cirurgia
seguida de radioterapia e seguidos por, no mínimo, dois anos
após o tratamento. Os pacientes foram divididos em dois
grupos, de acordo com a evolução: grupo A (grupo de estudo),
com evolução favorável e grupo B (grupo controle), composto
222
pelos casos que desenvolveram recorrência. Os dados
obtidos pela revisão dos prontuários foram: características
demográficas (gênero e idade), clínicas (sítio primário e
estadiamento), histologia do tumor primário (espessura, grau
de diferenciação, invasão perineural e vascular, desmoplasia
e margens cirúrgicas), histologia dos linfonodos (presença de
metástase e ruptura capsular), tratamento (data e
procedimento cirúrgico, período e dose de radioterapia),
evolução (sítio e data da recorrência, status do seguimento).
Todos os dados foram analisados para determinar as
principais variáveis que pudessem influenciar a evolução.
Análise estatística foi realizada utilizando o teste do
qui-quadrado (análise univariada) comparando as variáveis
com a evolução (favorável – grupo de estudo ou desfavorável
– grupo controle) com valores significantes de p<0,05. As
variáveis com significância estatística à análise univariada
foram submetidas à análise multivariada, utilizando regressão
logística para determinar sua significância no grupo.
RESULTADOS
A tabela 1 mostra os resultados obtidos
comparando-se os gêneros em cada grupo e os sítios
primários. A análise univariada não encontrou diferenças
significativas entre os grupos.
Tabela 1 – Distribuição dos gêneros e sítios primários por
grupo.
A tabela 2 mostra os resultados obtidos
comparando-se as variáveis histológicas estudadas e a
utilização da radioterapia pós-operatória. O grau de
diferenciação histológica, a espessura e o estadiamento dos
linfonodos cervicais não foram significativos. A invasão
vascular foi marginalmente significativa. Já a presença de
invasão perineural, margens cirúrgicas, desmoplasia e
ruptura capsular de linfonodos diferiram significativamente
nos dois grupos. A utilização de radioterapia pós-operatória
não teve influência na evolução dos grupos.
A tabela 3 mostra os resultados da análise
multivariada, utilizando-se as variáveis que foram
estatisticamente significativas à análise univariada. Os dados
mostram que a presença de invasão perineural e ruptura
capsular dos linfonodos metastáticos tiveram correlação com
o mau prognóstico, enquanto que a presença de desmoplasia
mostrou-se como um fator protetor, estando relacionado a
melhor prognóstico.
Tabela 2 – Distribuição das variáveis clínicas e histológicas
por grupo.
Tabela 3 – Resultados da análise multivariada.
Model: Logistic regression (logit) N of 0's:42 1's: 42; Dep. Var:
GRUPO Loss: Max likelihood (MS-err. scaled to 1); Final loss:
35,282022252 Chi2 (4)=45,885 p=,00000
DISCUSSÃO
O comportamento do CEC de cabeça e pescoço
envolve recorrências loco-regionais, principalmente nos
casos avançados. Entretanto, observa-se que alguns
pacientes, mesmo com tumores extensos não desenvolvem
recorrências. Esses casos formam um grupo que merece
atenção especial e estudo para elucidar as características que
permitem esse comportamento. O estudo de fatores
prognósticos do CEC leva em conta dois grupos principais de
variáveis que podem ser implicadas na determinação da
evolução: variáveis relacionadas com o tumor primário e
aquelas que dizem respeito às metástases regionais. A
relação entre o tumor primário e as metástases cervicais é
importante para a compreensão da evolução e prognóstico
dos tumores de cabeça e pescoço. Em outras palavras, as
variáveis relacionadas ao tumor primário e aquelas
relacionadas às metástases linfonodais podem apresentar
interdependência.
A maioria dos estudos realizados nesse sentido
apresenta casuísticas heterogêneas, o que dificulta a
interpretação dos resultados. Em nosso estudo, utilizamos
somente tumores estadiados como T4A de sítios primários
definidos, tratados da mesma forma, operados e submetidos
à radioterapia pós-operatória. Apesar do fato de nossa
casuística apresentar tumores de três sítios primário
diferentes (língua/soalho da boca, gengiva inferior e laringe),
os sujeitos dos grupos de estudo e controle foram similares. A
dificuldade em encontrar pacientes que tivessem evolução
favorável para a construção do grupo de estudo deve ser
levada em conta. Devido a essa forma de evolução não ser
usual, é natural que o grupo não seja numeroso e tenha sido
necessário utilizar mais de um sítio anatômico.
A espessura do tumor primário não foi variável
significante em nossa casuística. Muitos autores
demonstraram que tumores mais espessos tendem a
aumentar a incidência de metástases linfonodais e piorar o
prognóstico1-8. Todos esses estudos, entretanto, utilizaram
pacientes com tumores iniciais e os limites de espessura para
a determinação do prognóstico foi de milímetros. Na nossa
casuística, composta por tumores T4A, a espessura medida
foi maior, impossibilitando a comparação com a literatura. A
simples análise desse dado, em tumores que alcançam outras
estruturas além do sítio primário, não parece ter significado.
A invasão vascular, de acordo com vários autores1,9-11
é um fator relacionado com o desenvolvimento de metástases
linfáticas. Em nossa casuística, essa variável não foi
significante.
A invasão perineural, por outro lado, demonstrou
estar relacionada com pior prognóstico. Isso ocorre tanto na
análise univariada como na multivariada. Esse achado
também foi corroborado por outros estudos1,4,5,10,12,13.
Outro achado que é freqüente em tumores
avançados é o comprometimento das margens cirúrgicas.
Isso pode acontecer devido a vários fatores, incluindo a
infiltração submucosa do tumor. Da mesma forma que outros
autores14-16, encontramos uma diferença significativa na
evolução de casos com margens comprometidas. De acordo
com esses autores, o elevado índice de recorrências nessa
situação poderia ser tratado tanto com a ampliação das
margens cirúrgica como com o resgate após a recorrência.
Quando a distribuição é analisada pelo
estadiamento cervical (N), não há diferenças significantes
com exceção das categorias N2a e N2b, nas quais o grupocontrole teve um número maior de casos. Da mesma forma,
na distribuição dos grupos para o estadiamento histológico do
pescoço (pN), o grupo de estudo conteve 62,5% dos casos
N0, o que poderia mostrar uma vantagem em relação ao
grupo controle. Essa diferença, no entanto, não foi
significante.
A observação de que o nível de envolvimento
linfonodal é relacionado ao prognóstico do CEC de cabeça e
223
pescoço foi bem demonstrada na literatura 17-21. Em nossa
casuística, a importância dessa variável não foi demonstrada,
em concordância com outros autores22-25.
Entre os achados histopatológicos com importância
no prognóstico, a ruptura capsular de linfonodos metastáticos
e a desmoplasia no tumor primário devem ser enfatizadas. A
presença de ruptura capsular foi consagrada na literatura
como um dos principais fatores associados a pior
prognóstico18,20,22,24-28. No presente estudo, a diferença entre os
grupos de estudo e controle foi clara e estatisticamente
significante para a presença de ruptura capsular e houve
apenas cinco casos com esse achado no grupo de
sobreviventes, enquanto que, entre os pacientes que
morreram por câncer, esse número foi cerca de quatro vezes
maior.
Muitos autores fazem uma clara distinção entre a
invasão e a ruptura da cápsula do linfonodo. Os resultados
desses autores mostram que, mesmo na presença de
linfonodos comprometidos, quando o tumor é confinado à
cápsula, a evolução parece ser similar aos casos N023,25,26,29.
Alguns estudos chamam a atenção para o fato de
que a ruptura capsular pode ser encontrada mesmo em
estágios precoces da doença, quando o linfonodo é estadiado
como N122,25,30. Em nossa casuística, somente catorze
pacientes foram classificados como N1.
A desmoplasia já foi estudada em modelos
experimentais31,32 e considerada como um processo similar ao
da cicatrização com deposição de fibrina e fibronectina na
matriz extracelular e proliferação de fibroblastos. Seria
necessária para o crescimento do tumor, da mesma forma que
a angiogênese33. A literatura é pobre em estudos que
relacionem a presença de desmoplasia no tumor primário com
o prognóstico de tumores de cabeça e pescoço. Lopes Jr34
definiu que a desmoplasia no tumor primário era um fator de
piora na sobrevida e parecia ser um fator protetor para o
desenvolvimento de metástases linfonodais. Em um artigo
sobre carcinomas de glândulas salivares35, o autor
demonstrou que a desmoplasia no tumor primário foi
relacionada com o aumento no número de metástases
linfonodais. A maioria dos artigos publicados a respeito do
assunto trata de tumores de mama, pâncreas e cólon. Nesses
sítios, existe relação entre desmoplasia e pior prognóstico. Há
também referências que diferenciam a intensidade do
processo de acordo com a área do tumor estudada, sendo
maior esta intensidade nas margens do tumor do que no seu
centro. A desmoplasia no tumor primário foi uma variável que
chamou a atenção quando os resultados demonstraram que
sua presença e intensidade foram maiores nos casos do
grupo controle. A significância estatística desse achado pode
ter sido o principal resultado da casuística. Os resultados de
um estudo prévio36 nos quais a desmoplasia nos linfonodos e
sua relação com o nível de comprometimento linfonodal e a
ruptura capsular foi estudada e demonstrado que sua simples
presença era mais importante no prognóstico (fato confirmado
por outros autores17,20) levou-nos a estudá-la no tumor
primário.
Mesmo em alguns tumores malignos de outras
localizações, a desmoplasia parece tem uma relação com pior
prognóstico. A dúvida principal parece estar na origem do
estímulo que leva à formação da barreira representada pela
desmoplasia. O termo barreira é usado aqui em função dos
resultados, nos quais os pacientes com desmoplasia presente
ou mais intensa parecem estar protegidos. Se a desmoplasia
é encarada como um fator protetor, uma barreira pode-se
pressupor que esteja no tecido normal, como uma reação à
presença do tumor na tentativa de bloquear o processo de
progressão do mesmo, explicação perfeitamente razoável
quando aplicada à casuística aqui estudada. Por outro lado,
levando em conta os achados de outros autores, nos quais a
224
desmoplasia seria um fator ligado a um pior prognóstico,
chegamos a um questionamento: por que a formação de uma
faixa de tecido fibroso na interface entre o tumor e o tecido
normal implicaria um pior prognóstico?
Olhado o problema sob outro ângulo, poderíamos
supor que a desmoplasia tem sua gênese estimulada pelo
tumor, assim como a angiogênese. Os componentes do
estroma da desmoplasia são similares aos da membrana
basal e poderiam ser utilizados pelo tumor na sua progressão,
da mesma forma de invasão no modelo descrito por Liotta37.
Em nossos resultados, os casos com mais desmoplasia
tiveram melhor evolução. Talvez a resposta para esses
achados conflitantes esteja na identificação dos genes que
ativam a indução de produção do colágeno e outros
componentes da matriz extracelular e a localização dos
mesmos, no tumor ou no tecido normal.
CONCLUSÃO
Os resultados permitiram concluir que as variáveis
relacionadas com bom prognóstico para pacientes com
tumores avançados de cabeça e pescoço foram a presença
de desmoplasia no tumor primário e a ausência de invasão
perineural e ruptura capsular de linfonodos metastáticos.
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