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J. Bras. Nefrol. 1997; 19(3): 280-284
E. A. Furusawa et al - Síndrome Hemolítico-Urêmica
Síndrome Hemolítico-Urêmica atípica na criança
Erika Arai Furusawa, Vera Hermina Koch, Choong Ae Kim, Maria Fujimura, Luis
Balthazar Saldanha, Yassuhiko Okay
A Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) apresenta-se como um grupo heterogêneo de
doenças caracterizadas por anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia e insuficiência
renal aguda. A lesão histopatológica típica é a microangiopatia trombótica. A SHU hereditária
ou familiar é rara e apresenta um prognóstico pior quando comparada à forma clássica ou
epidêmica. Os autores relatam o caso de uma criança que apresentou o quadro clínico e
histopatológico de SHU e que apresentava nos antecedentes familiares paternos, 4 adultos de
2 gerações com quadro de hipertensão arterial grave, associada a gestação em 2 casos, com
evolução para insuficiência renal. Com base nos dados clínicos e histopatológicos e através
do heredograma desta família, os autores sugerem que neste caso o fator determinante da
SHU possa ter sido devido a um gene autossômico dominante.
Unidade de Nefrologia Pediátrica e Genética do Instituto da Criança "Prof.
Pedro Alcântara" e Departamento de Anatomia Patológica - HCFMUSP
Endereço para correspondência: Erika A. Furusawa
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647
CEP 05403-000 - São Paulo, SP
Tel: (011) 881-6311
Síndrome Hemolítico-Urêmica, Pediatria
Hemolytic-Uremic Syndrome, Pediatric
Introdução
A Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) é uma
entidade clínica descrita inicialmente por Gasser em
1955.1,2 Apresenta-se como um grupo heterogêneo de
desordens caracterizadas por anemia hemolítica
microangiopática, plaquetopenia e insuficiência renal
aguda. Acomete principalmente lactentes e crianças.1,3,4 A microangiopatia trombótica é a lesão
histopatológica renal característica, sido descrita
inicialmente por Habib e cols.5 Ambos os sexos são
igualmente afetados
A SHU pode ser classificada em 1) SHU típica,
também conhecida como clássica, epidêmica ou
enteropática. Afeta principalmente lactentes com
pródromos de diarréia (D+).4 Muitos desses casos
associam-se a infecções intestinais por Escherichia
coli sorotipo 0157: H7 produtora de verotoxinas.1,3,4 2)
SHU atípica ou esporádica, geralmente não está
associada a história anterior de diarréia (D-),4
podendo estar etiologicamente relacionada ao uso de
drogas como a ciclosporina A, anticoncepcionais
orais, anti-neoplásicos, infecções virais, doença de
Kawasaki e anomalias do complemento sérico.1,2,4
Outra forma de SHU atípica é aquela caracterizada
pelo acometimento familiar.
A SHU familiar não difere clinicamente das outras
formas da doença. Assim sendo, afeta crianças
previamente hígidas que apresentam palidez, vômitos,
prostração, hematúria macroscópica ou oligoanúria. Em
muitos casos podem apresentar alterações do sistema
nervoso central como convulsões, alterações do nível
de consciência e coma. Pode ocorrer hipertensão
arterial grave levando a encefalopatia hipertensiva e
insuficiência cardíaca. Constata-se acometimento renal
com lesão glomerular e arteriolar. Neste grupo, a
doença pode ocorrer após um ou mais anos do
acometimento de um irmão e em várias gerações da
família. Apresenta um prognóstico pior (68% de
mortalidade) quando comparada a forma clássica (19%
de mortalidade). 6 Esta forma de apresentação é rara e
pode estar associada à herança autossômica recessiva
ou dominante, 1, 3 podendo afetar somente crianças,6
adultos e crianças 7, 8, 9, 10 ou só adultos. 11
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O objetivo deste trabalho é a descrição do caso
de uma criança com quadro clínico e histológico de
SHU e que apresentava nos antecedentes familiares
paternos, 4 adultos de duas gerações com história
pregressa de hipertensão arterial grave, associada à
gestação em 2 casos, com evolução para insuficiência
renal. Através dos dados clínicos e histopatológicos
do caso e dos familiares e estudo do heredograma da
família, os autores sugerem que, neste caso, a
predisposição genética com gene autossômico
dominante possa ter sido o determinante da doença.
Descrição do Caso
C.C.C., 4 anos e 4 meses, sexo feminino, branca,
natural e procedente de Guarulhos, SP. Dezoito dias
antes da internação em nosso serviço, apresentava
febre, vômitos incoercíveis e diarréia. Ficou internada
em outro serviço por 8 dias, com melhora da diarréia
e febre; recebeu uma transfusão sangüínea por
anemia, sendo transferida por apresentar oligoanúria
e recorrência dos vômitos. Trata-se de filha única, de
mãe jovem de 25 anos, sadia. Nasceu de parto
cesáreo, a termo, peso de 2.900 g, estatura de 47 cm,
sem intercorrências neonatais.
A paciente deu entrada em regular estado geral,
hidratada, descorada ++/4+, acianótica, anictérica,
eupnéica. Peso 13.740 g (p 2,5-10),12 estatura 101 cm
(p 10-25),12 pressão arterial 150 x 90 mmHg (acima
do percentil 95 para idade e sexo),13 freqüência
respiratória de 30 inspirações por minuto, murmúrio
vesicular presente bilateralmente sem ruídos
adventícios, freqüência cardíaca de 112 batimentos
por minuto, bulhas rítmicas e normofonéticas com
sopro sistólico suave, audível em foco mitral ++/4+.
Abdômen plano, normotenso, indolor a palpação,
sem visceromegalias, ruídos hidroaéreos presentes,
rins não palpáveis.
Gênito urinário sem alterações.
Extremidades com discreto edema pré-tibial.
Sistema nervoso com desenvolvimento neuropsicomotor adequado para a idade.
Os exames laboratoriais à entrada estão
resumidos na tabela 1.
O hemograma apresentava hemácias crenadas,
anisocitose, hipocromia, poiquilocitose. As dosagens
das bilirrubinas total e indireta foram normais. A
urina tipo 1 apresentou sangue oculto +++, 17.300
eritrócitos/ml no sedimento urinário, proteinúria
negativa (0,02 g em 24 horas). A avaliação
ultrassonográfica renal e abdominal foi normal. A
paciente evoluiu com melhora da função renal com
Tabela 1
Exames laboratorais
Exame
uréia
creatinina
sódio
potássio
eritrócitos
Hb
Ht
glóbulos brancos
plaquetas
reticulócitos
DHL
AST
ALT
TP
TTPA
gasometria venosa
pH
pCO²
HCO ³
Resultado
160 mg/dL
2,0 mg/dL
129 mEq/L
3,1 mEq/L
1,4 milhões/mm³
4,5 g/dL
14%
9.800/mm³
Referência
10 a 40 mg/dL
0,2 a 1,2 mg/dL
132 a 142 mEq/L
3,5 a 5,0 mEq/L
4,1 a 5,1milhões/mm³
10,6 a 15,2 g/dL
32,5 a 42,5%
5.000 a 10.000/mm³
97.000/mm³
18%
2414 U/L
79 U/L
11 U/L
13 seg
40 seg
200.000 a 400.000/mm³
0,8 a 1,2%
80 a 240 U/L
até 20 U/L
até 20 U/L
10 a 18 seg
22 a 35 seg
7,37
35 mmHg
20,4 mEq/L
7,32 a 7,42
41 a 51 mmHg
24 a 28 mEq/L
Hb = Hemoglobina, Ht = Hematócrito, DHL = Desidrogenase láctica; AST = Aspartato
aminotransferase, ALT = Alanina aminotransferase, TP = Tempo de Protrombina, TTPA =
Tempo de tromboplastina parcial ativado, pH = Logaritmo negativo da concentração
hidrogeniônica, pCO2 = Pressão parcial de dióxido de carbono, HCO3 = Bicarbonato
tratamento conservador, hipertensão arterial sistêmica
grave, necessitando a associação de nifedipina,
captopril e furosemida para o controle dos níveis
pressóricos.
No 34º dia de internação, realizou-se biópsia
renal que evidenciou glomérulos com forma,
volume, celularidade preservadas, cápsula de
Bowman preservados, membrana basal preservada.
Túbulos dilatados com epitélio necrótico, em
descamação para a luz. Interstício com fibrose focal,
infiltrado linfo-histiocitário. Artérias com proliferação
fibromuscular da íntima, edema mucóide da íntima,
trombose arteriolar (Figura 1). A imunofluorescência
direta revelou presença de IgM e C3 em média
arterial.
Recebeu alta hospitalar após 75 dias da
internação, com insuficiência renal leve (clearance
de creatinina 60 ml/min/1,73m²) 14 e drogas
hipotensoras para o controle da pressão arterial.
A análise dos antecedentes familiares paternos
revelou a existência de casos comprovados de
hipertensão arterial grave e insuficiência renal em 2
gerações sucessivas (Figura 2), que descreveremos
resumidamente a seguir:
• pai aos 31 anos de idade, apresentou
hipertensão arterial grave e insuficiência renal,
necessitando realizar diálise peritoneal intermitente
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Figura 1. Aspecto da biópsia renal de C.C.C., 4 anos e 4 meses. Notam-se
endoarterite obliterante com edema mucóide em arteríola aferente (Tricrômio
de Masson-140 X).
Figura 2. Heredograma
por 1 mês. Realizou biópsia renal percutânea, cujo
exame histológico evidenciou glomérulos com forma
e celularidade preservados, alguns com discreta
diminuição do volume por isquemia, outros com
expansão da matriz mesangial. Túbulos focalmente
atróficos. Interstício com focos de fibrose. Os vasos
arteriais e arteriolares apresentavam intensa
hipertrofia da média e hiperplasia fibrointimal com
obliteração da luz (Figura 3). A imunofluorescência
direta revelou depósitos de IgM e C3 em mesângio
com padrão granular e distribuição segmentar e focal.
Faleceu aos 33 anos de idade.
• tia de 25 anos de idade, com história de
edema de membros inferiores, diminuição do
volume urinário, com início 48 dias após parto
normal, sendo diagnosticadas hipertensão arterial
Figura 3. Aspecto da biópsia renal do pai da paciente com hipertensão arterial
maligna e insuficiência renal. Notam-se endoarterite obliterante com edema mucóide
e trombo misto oclusivo em arteríola aferente (Tricrômio de Masson - 160X).
grave e insuficiência renal aguda, necessitando de
tratamento dialítico. A biópsia renal revelou
glomérulos com forma, volume e celularidade
preservados, membrana basal com enrugamento.
Espaço de Bowman aumentado e cápsula de
Bowman sem alterações. Focos de atrofia tubular e
fibrose intersticial. Algumas arteríolas com trombos
fibrinosos oclusivos na luz, outras com deposição de
fibrina no espaço subendotelial. Artérias com
acentuada proliferação fibromuscular da íntima com
edema mucóide (Figura 4). A imunofluorescência
direta revelou depósitos de C3 em íntima e média
arterial e C1q em íntima arterial. Esta paciente
abandonou o seguimento.
• tia de 23 anos, com história de hipertensão
arterial em investigação há um ano. Na 20ª semana
Figura 4. Aspecto da biópsia renal da tia da paciente com insuficiência renal
pós-parto. Notam-se arteríolas com intensa hipertrofia da média com trombos
fibrinosos ocluindo a luz (Tricrônio de Masson - 140X).
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de gestação, iniciou com edema de membros
inferiores, diminuição do volume urinário e piora dos
níveis pressóricos. A gestação foi interrompida na 33ª
semana devido a hipertensão arterial com risco
materno. A biópsia renal evidenciou glomérulos com
forma, volume e celularidade preservados, alças
capilares patentes, membrana basal sem alterações.
Cápsula e espaço de Bowman dilatados e alguns
glomérulos com fibrose perivascular. Túbulos
focalmente atróficos com espessamento e
enrugamento da membrana basal. Interstício com
fibrose moderada e infiltrado inflamatório linfocitária
discreta. As artérias interlobulares e arqueadas
apresentavam intensa fibrose da íntima com redução
da luz e hipertrofia da média (Figura 5). A
imunofluorescência direta evidenciou depósitos de C3
em alça capilar e mesângio com padrão granular e
distribuição global e difusa.
• avó falecida aos 50 anos por problemas renais
e hipertensão arterial.
Figura 5. Aspecto da biópsia renal da tia da paciente com hipertensão arterial e
gravidez. Notam-se arteríolas com hipertrofia da média, com intensa fibrose da
íntima e redução da luz (Tricrômio de Masson - 160X).
Discussão
A SHU ocorre predominantemente sob a forma
clássica e raramente sob a forma familiar.
Na SHU clássica, a incidência e a gravidade são
variáveis e epidemias foram descritas em vários
países tais como Argentina, África do Sul, costa oeste
dos Estados Unidos e Holanda. Neste grupo, a
prevalência varia com o período sazonal,
predominando no verão e outono.
A SHU familiar ou hereditária não apresenta
predileção sazonal, a doença pode ocorrer após um
ou mais anos do acometimento de um irmão, e em
várias gerações da mesma família. Esta condição
familiar é de ocorrência rara e pode apresentar duas
formas de herança: autossômica recessiva e
autossômica dominante.
Há na literatura cerca de 50 famílias acometidas
pela SHU familiar. A grande maioria apresenta o
padrão de herança autossômica recessiva.11,15,16 Há
relato de acometimento de SHU em gêmeos
monozigóticos. 17 A forma de herança autossômica
dominante é ainda mais rara. 7 ,8, 10
A forma autossômica recessiva manifesta-se em
adultos ou crianças, o acometimento renal pode ser
precedido por fenômenos respiratórios. A doença
costuma evoluir de forma gradual, com recidivas
freqüentes, levando comumente à insuficiência renal
terminal. Aproximadamente 65% dos casos evoluem
para o óbito. A forma autossômica dominante
acomete freqüentemente adultos, o acometimento
renal pode ser deflagado na mulher pelo estado
gravídico. A evolução com curso gradual para
insuficiência renal terminal é muito freqüente,
podendo apresentar reagudizações, porém menos
freqüentemente que a forma recessiva e apresenta
uma mortalidade superior a 90%. 18
Carreras e cols. 2 descreveram 3 membros de uma
família com SHU recidivante e encontraram fatores
comuns como a hipocomplementenemia persistente e
haplótipo HLA A3,B7 nos membros afetados,
sugerindo uma condição hereditária e congênita, na
qual os fatores imunogênicos tivessem implicados na
patogênese da doença. O estudo do HLA da família
presentemente descrita não foi infelizmente possível,
pois o pai e avó paterna são falecidos e as duas tias
afetadas abandonaram o seguimento clínico.
Os achados histológicos encontrados na biópsia
renal da paciente e de seu pai foram nitidamente
arteriolares, traduzindo uma atividade da doença a
nível renal. As alterações observadas na biópsia das
tias de 23 e 25 anos são respectivamente compatíveis
com a forma cicatricial do envolvimento renal da SHU
e microangiopatia trombótica com endoarterite
obliterante. As lesões histológicas dos familiares desta
criança não são patognomônicas da SHU, sendo que
também podem ser encontradas na nefroesclerose
maligna e no envolvimento renal da esclerodermia.
O quadro clínico de insuficiência renal aguda pósparto e o achado histológico de microangiopatia
trombótica com endoarterite obliterante apresentada
por uma das tias paternas, podem ser compatíveis com
a SHU pós-parto. A SHU pós-parto, também chamada
de insuficiência renal aguda pós-parto idiopática, é um
quadro de insuficiência renal rapidamente progressiva
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que se desenvolve poucos dias a várias semanas após
uma gravidez e parto sem intercorrências.19 A
recorrência da SHU atípica tem sido descrita em
associação com gravidez ou uso de contraceptivo oral,
e também pré e pós-transplante renal.18
Em conclusão, a presença do quadro clínico e
histopatológico de SHU na criança descrita, a
ocorrência de duas tias paternas com insuficiência
renal e hipertensão arterial grave, uma após parto
normal e outra associada à gravidez, o óbito paterno
relacionado a insuficiência renal e hipertensão arterial
grave, e os achados histopatológicos de endoarterite
obliterante com nítido envolvimento arteriolar nesses
familiares sugerem neste caso uma predisposição
genética com gene autossômico dominante.
Infelizmente, este diagnóstico só poderá ser sugerido
e não firmado, o que dificulta o aconselhamento
genético da paciente e de outros membros da família
paterna, pois há risco de ocorrência da doença em
50% nas gestações futuras.
A avaliação deste caso ressalta a importância da
avaliação global da história clínica e familiar da
paciente. Até o momento, ainda não se dispõe de
nenhum exame específico para o diagnóstico precoce
e prevenção pré-natal da SHU familiar.
Summary
Hereditary hemolytic uremic syndrome (HUS) is a
rare disorder presenting with a worse clinical
prognosis than the classical or epidemic form of the
disease. The authors present a case of HUS of
suspected autossomal dominant inheritance
characterized by similar clinical findings in family
members of two generations and both sexes.
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Artigo recebido em 23 de dezembro de 1996 e aceito para
publicação em 18 de julho de 1997