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revista médica
ano 4 | edição 4 | agosto - setembro 2016
veja também:
cardiologia
endocrinologia
ginecologia
infectologia
neurologia
oncologia
NOVIDADES
NO MANEJO
DA LLC
Conheça todos os métodos
disponíveis para o diagnóstico
e o prognóstico da doença
ARQUIVO FLEURY
Respostas
em vez de resultados
Não faz muito tempo, a leucemia era uma sentença de morte. Hoje, apesar
de esse diagnóstico ainda ser um tanto indigesto, a situação mudou, notadamente nas formas crônicas da doença. A revolução da era genômica trouxe
diferentes opções terapêuticas e a Medicina Diagnóstica acompanhou esse
avanço, tendo passado a oferecer um verdadeiro arsenal de testes que não
apenas diagnosticam, mas determinam prognóstico e sugerem a melhor opção terapêutica. Com a recente introdução, em nossa rotina, do sequenciamento do gene TP53 e da pesquisa de mutação no gene NOTCH1, usados na
leucemia linfocítica crônica, dedicamos a capa desta edição ao conjunto de
métodos disponíveis para o manejo dessa doença.
Ainda focando na grande ajuda que a genética tem nos dado, o Relatório Integrado desta revista apresenta um caso de câncer colorretal em que
o painel de expressão gênica para essa neoplasia, o Oncotype® DX, foi útil
para definir se o paciente se beneficiaria da quimioterapia ou se o tratamento
poderia terminar com segurança após a cirurgia.
Saindo da Oncologia e indo para a Medicina Preventiva, os bem-sucedidos
Jogos Olímpicos e Paralímpicos deixaram no brasileiro uma maior vontade
de se exercitar. Como médicos, só temos a comemorar com isso. Mas nossa
responsabilidade aumenta à medida que devemos zelar para que a atividade
esportiva só gere benefícios nos praticantes. É exatamente desse ponto que o
colega Nabil Ghorayeb, recém-integrado à nossa equipe de Cardiologia, trata
com muita habilidade na coluna de Opinião.
Para finalizar, quero convidá-lo a conhecer um pouco mais os diversos
recursos diagnósticos que o Fleury está incorporando, a partir da página 12.
Um deles é a sorologia para o Zika vírus,
que, antes feita por meio de parceria internacional, agora passou a ser realizada internamente. Além de ter ficado mais rápido
e com custo mais baixo, o exame pesquisa
até o vírus da dengue em casos duvidosos
para, em vez de um simples resultado, fornecer uma resposta completa para você
agir mais rápido.
Aproveite a leitura!
Um forte abraço,
Dra. Jeane Tsutsui
Diretora Executiva Médica | Grupo Fleury
nesta edição
7
8
MURAL
Vacina meningocócica
tem indicação ampliada
DÊ O DIAGNÓSTICO
Após exerese de tumor
neuroendócrino, como
16
interpretar imagens de
PET/CT com
PRÁTICA CLÍNICA
Ga-DOTA?
68
18
Incorporada à rotina do Fleury,
sorologia para Zika vírus traz
mais benefícios
CAPA
O que há de novo na
abordagem da leucemia
24
linfocítica crônica
RELATÓRIO INTEGRADO
Colonoscopia virtual e
Oncotype DX® se destacam no
manejo do câncer colorretal
28
PESQUISA
Tabagismo também
30
ATUALIZAÇÃO
Quando utilizar os testes
moleculares na pesquisa de
infecção por HPV
afeta a fertilidade
masculina, diz estudo
EXPEDIENTE
Alguns dos nossos especialistas
que participaram desta edição:
RELATÓRIO INTEGRADO
Dra. Beatriz M. Sugai,
assessora médica em Gastroenterologia
ano 4 | edição 4 | agosto - setembro 2016
RESPONSÁVEL TÉCNICO
Dr. Edgar Gil Rizzatti, CRM 94.199
FALE CONOSCO
E-MAIL
[email protected]
INTERNET
www.fleury.com.br/medicos
DOENÇAS RARAS
Dr. Carlos Eugênio Fernandez de Andrade,
assessor médico em Genética
PRÁTICA CLÍNICA
Dr. Frederico José N. Mancuso,
assessor médico em Cardiologia
TELEFONE
55 11 3179 0820
EDITORAS CIENTÍFICAS
Dra. Ana Carolina Silva Chuery
Dra. Barbara Gonçalves da Silva
Dra. Fernanda Aimée Nobre
EDITORA EXECUTIVA
Solange Arruda (MTB 45.848)
SUPERVISÃO EDITORIAL
Thaís Arruda
George Maeda
DESIGN GRÁFICO
Sérgio Brito
ATUALIZAÇÃO
Dr. Ismael Dale C. Guerreiro da Silva,
assessor médico em Biologia Molecular
DÊ O DIAGNÓSTICO
SUPERVISÃO GRÁFICA
Joaquim Cruz / Grupo Fleury
IMPRESSÃO
RR Donnelley
TIRAGEM
8.700 exemplares
STEVE GSCHMEISSNER/SPL/LATINSTOCK
Dra. Júlia Capobianco,
assessora médica em Medicina Nuclear
CAPA
Dra. Maria de Lourdes Chauffaille,
assessora médica em
Hematologia e Citogenética
PRÁTICA CLÍNICA
Dra. Maria Izabel Chiamolera,
assessora médica em Endocrinologia
Linfócito disforme visto
sob microscopia eletrônica
em um caso de LLC.
FSC
mural
Doenças crônicas e mortalidade
As doenças crônicas não transmissíveis são consideradas as principais causas de mortalidade e morbidade
no mundo, levando ao óbito cerca de 38 milhões de
pessoas ao ano. No Brasil, segundo dados da Organização Pan-Americana da Saúde, aquelas que respondem pela maior parte das mortes incluem as cardiovasculares, o câncer – principalmente o cervicouterino
e o de mama, nas mulheres, e o de estômago e o de
pulmão, nos homens –, o diabetes mellitus e as doenças respiratórias crônicas.
Essas enfermidades estão relacionadas com a idade, podendo ser mais frequentes após a sétima década
de vida, mas a porcentagem de mortalidade entre 30 e
70 anos por qualquer uma delas é significativa. No Brasil, segundo o Relatório Global da Organização Mundial da Saúde, publicado em 2014, o índice de morte
prematura por doenças crônicas não transmissíveis foi
de 19,4%, em 2012. Nesse mesmo ano, o total de óbitos
por tais afecções foi de 518 mil, no sexo masculino, e
de 459 mil, no sexo feminino, das quais 50,7% e 41,4%,
respectivamente, em indivíduos abaixo de 70 anos.
Esse panorama, no entanto, tem tudo para mudar
porque é possível modificar os fatores que aumentam
o risco para essas doenças, os quais incluem o tabagismo, o alcoolismo, a inatividade física, a alimentação
não saudável e o aumento do índice de massa corporal. Tanto que, na prática, pelo menos 80% dos casos
prematuros de doença cardiovascular, acidente vascular cerebral e diabetes tipo 2 e 40% dos casos de câncer
podem ser evitados com dieta saudável e prática regular de exercícios físicos, bem como sem o consumo
de tabaco.
Os dados da pesquisa Vigitel, que analisa as estimativas sobre a frequência e a distribuição dos fatores de
risco para doenças crônicas na população adulta brasileira (≥18 anos), mostram que nossos indicadores ainda precisam ser melhorados. De 2006 a 2014, houve
aumento da porcentagem de sobrepeso ou obesidade. Apesar de o consumo regular de frutas e hortaliças
estar se elevando gradativamente, o índice não atinge
nem 40% da população. Em termos de atividade física durante o tempo livre, a taxa ainda se encontra em
35%. Felizmente, a porcentagem de fumantes vem diminuindo e a de pessoas que consomem bebidas alcoólicas em excesso mantém-se estável.
Fatores de risco e de proteção para doenças crônicas,
segundo a pesquisa Vigitel – 2006-2014
50
PORCENTAGEM
40
30
20
10
0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Fumantes
Consumo de carnes com excesso de gordura
Sobrepeso (IMC >25 kg/m2)
Atividade física no tempo livre
Obesidade (IMC >30 kg/m2)
Inatividade física
Consumo regular de frutas e
hortaliças (>5 dias/semana)
Consumo abusivo de bebidas alcoólicas
6
MASTERFILE/LATINSTOCK
Riscos podem ser modificados,
especialmente entre os mais jovens
EYE OF SCIENCE/SPL/LATINSTOCK
Doença meningocócica
Anvisa dá
sinal verde
para ampliar
a proteção
de lactentes
Em maio último, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou uma nova
indicação para a vacina MenACWY-CRM197, que passou a contemplar os lactentes com
mais de 2 meses de idade, anteriormente restritos à opção de receber a MenC. A decisão
leva em conta a recomendação da Sociedade Brasileira de Imunizações e da Sociedade
Brasileira de Pediatria, segundo as quais, sempre que possível, a MenACWY-CRM197 deve
ser o imunizante de escolha para prevenir a meningite nessa faixa etária.
A MenACWY também está indicada para maiores de 12 meses que previamente foram
imunizados com MenC – tanto como reforço quanto como dose adicional, se o esquema
estiver completo. Ademais, a vacina pode ainda ser aplicada em adolescentes e adultos
com risco de exposição à doença. Nesse contexto, é possível utilizar a MenACWY-TT,
formulação licenciada apenas a partir de 1 ano de idade.
A Neisseria meningitidis é a causa mais frequente de meningite no Brasil. Diante de
seu potencial epidêmico e de sua rápida evolução e gravidade – com uma taxa de letalidade em torno de 20% no Estado de São Paulo –, a imunoprevenção da população
pediátrica assume importância fundamental.
Esquema de vacinação contra a doença meningocócica
MenC
Duas doses aos 3 e 5 meses de idade,
com reforço entre 12 e 15 meses
• Se iniciada após 1 ano de idade: dose única
MenACWY-CRM197
Três doses aos 3, 5 e 7 meses de idade,
com reforço entre 12 e 15 meses
• Se iniciada entre 7 e 23 meses de idade: duas doses,
devendo a segunda ser aplicada após 1 ano de idade, com
um intervalo mínimo de dois meses entre as doses
• Se iniciada após os 24 meses: dose única
MenACWY-TT
Dose única a partir dos 12 meses de idade
MenC = vacina meningocócica C conjugada
MenACWY = vacina meningocócica ACWY conjugada
MenACWY-CRM197 = vacina meningocócica ACWY conjugada à proteína CRM do Corynebacterium diphtheriae
MenACWY-TT = vacina meningocócica ACWY conjugada ao toxoide tetânico
dê o diagnóstico
Seguimento pós-operatório
de tumor neuroendócrino
O que pensar das imagens de PET/CT com marcador específico?
Paciente do sexo masculino, 42 anos de
idade, foi encaminhado para realização
de PET/CT com 68Ga-DOTA, próprio
para pesquisar e quantificar receptores
da somatostatina, como avaliação pós-operatória de um tumor neuroendócrino. O exame feito na ocasião obteve
as imagens abaixo.
Diante dessas imagens, qual a
possível conclusão diagnóstica?
Normalidade
Sinais de manipulação cirúrgica
Nódulos tratados
Metástases
ARQUIVO FLEURY
Veja a resposta dos assessores médicos do Fleury
em Medicina Nuclear na página 33.
8
opinião do especialista
Avaliação pré-participação esportiva competente
À medida que ajuda a garantir os benefícios do exercício,
o médico tem papel preponderante no combate ao sedentarismo
Dr. Nabil Ghorayeb*
ARQUIVO FLEURY
Recomendações gerais
A anamnese e a propedêutica são essenciais e devem considerar, além dos sintomas relacionados à atividade física
esportiva, a idade de início da prática, a intensidade e as mudanças de modalidade.
O eletrocardiograma (ECG) configura teste obrigatório e
sua interpretação merece atenção, pois seus critérios estão
em constante atualização no atleta. Já o teste ergométrico
pode flagrar, durante o esforço, tanto alterações patológicas
quanto alterações fisiológicas – entre as quais os distúrbios
de ritmo e de condução precisam se normalizar, sem resposta isquêmica ou evolução para arritmias complexas. Por
sua vez, o teste cardiopulmonar está indicado para quem
pretende melhorar a performance física, já que
fornece dados metabólicos e de consumo de
oxigênio.
Nos atletas profissionais e nos amadores de
alto rendimento, o ecocardiograma é fundamental. Sempre indexado ao biotipo do indivíduo, detecta as hipertrofias cardíacas e, para ser
considerado fisiológico, tem de registrar funções
sistólica e diastólica normais.
Por fim, não devemos nos esquecer dos exames laboratoriais, como hemograma, pesquisa
de hemoglobinopatias, se indicada, perfil lipídico,
glicemia e os que medem as funções renal, hepática e tiroidiana, além de outros, solicitados a
critério médico ou das federações e clubes.
Vale ponderar que os protocolos se modificam quando o exercício compreende o lazer,
amadores não competitivos ou a reabilitação
cardiovascular. Nas variações, convém ter em
mente que a opinião médica é soberana e depende fundamentalmente dos achados clínicos.
ARQUIVO PESSOAL
As doenças cardiovasculares (DCV) continuam sendo a principal causa de morte no mundo, levando ao desfecho fatal
17,3 milhões de pessoas por ano. No entanto, em agosto
último, o European Heart Journal publicou um estudo que
apontou que, em 12 países da Europa Ocidental, o câncer ultrapassou essa causa de óbito na população. E a tal fato não
se atribui o aumento das neoplasias, mas, sim, a diminuição
das DCV, o que se deve especialmente às políticas públicas
dirigidas para a prevenção de tais doenças, que incentivam
não só o diagnóstico precoce, como também um estilo de
vida mais saudável.
Sabe-se que o sedentarismo constitui um dos principais
fatores de risco modificáveis para as DCV, com força equivalente ao tabagismo e à dislipidemia, a ponto de a OMS
ter estimado, em 2015, que 3,5 milhões de sujeitos tenham
morrido no mundo em decorrência desse fator.
Daí, portanto, vem a importância da prática físico-esportiva, que, contudo, precisa ser estimulada com critério, tendo
o médico papel preponderante para evitar que o exercício
gere eventos danosos, ao invés de benefícios. Nesse contexto, recomenda-se que, para uma avaliação pré-participação
competente, sejam seguidas as diretrizes oficiais validadas
pelas sociedades específicas e pelo Conselho Federal de
Medicina. O Fleury também se insere nessa política com seu
novo protocolo de Check-up Fitness.
* Dr. Nabil Ghorayeb é especialista em Cardiologia
e Medicina do Esporte e cardiologista sênior do Fleury.
[email protected]
entrevista
Envelhecimento
manipulado
Professor israelense revela suas principais descobertas
na abordagem da doença de Alzheimer
A expectativa de vida da população mundial está aumentando, bem como a prevalência do mal de Alzheimer, o
que sugere uma íntima associação entre esses eventos.
A boa notícia é que diversos estudos têm sido feitos não
para conter, mas para tentar manipular biologicamente o
envelhecimento. “Espera-se que, ao retardar tal processo, seja possível preservar a atividade dos mecanismos
que resguardam os jovens da doença”, resume o pesquisador Ehud Cohen, professor do Departamento de
Bioquímica e Biologia Molecular do Institute for Medical
Research Israel-Canada e da Hebrew University Medical
School, ambos em Jerusalém, Israel. Na entrevista a seguir, Cohen conta um pouco de sua experiência em pesquisa básica com o Alzheimer.
A doença de Alzheimer tem sido mais
diagnosticada atualmente?
Sim. Segundo a American Alzheimer’s Association,
quase 4,7 milhões de americanos receberam esse
diagnóstico em 2010 e a estimativa, para 2050, é que
haja 13,8 milhões de doentes nos EUA. Vale notar que
dois terços dos pacientes são mulheres. Embora não
se saiba a razão disso, a maior frequência do Alzheimer na população feminina entre 65 e 75 anos, em
comparação com a mesma faixa etária na ala masculina, indica que outros aspectos, além da longevidade, estejam envolvidos na maior suscetibilidade do
sexo feminino à doença.
ARQUIVO PESSOAL
A crescente proporção de idosos significa
que haverá mais casos de Alzheimer no futuro?
O aumento da expectativa de vida é um dos principais
responsáveis pela crescente prevalência do mal de
Alzheimer. No entanto, o sedentarismo e o alto consumo de gordura também parecem contribuir para
esse crescimento. Estudos experimentais mostraram
que roedores fisicamente ativos desenvolveram os
sintomas de Alzheimer mais tarde, em comparação
com outros, não ativos, e apresentaram menor progressão da doença. Assim, o incentivo à atividade física em todas as idades deve ser parte de qualquer plano destinado a reduzir a prevalência da enfermidade.
Existe apenas um mecanismo envolvido
nessa doença ou são vários?
Durante anos, a "hipótese amiloide" foi aceita como o
único mecanismo subjacente ao desenvolvimento do
Alzheimer. Essa teoria sugere que o excesso de proteólise da proteína precursora amiloide (APP) pelas
ß e ϒ-secretases, ambas proteases, leva à produção
demasiada do peptídeo Aß, que se acumula no cérebro e inicia o processo que determina a condição.
Contudo, ficou demonstrado que existe uma fraca
Ehud Cohen,
professor do Departamento de Bioquímica
e Biologia Molecular do Institute for
Medical Research Israel-Canada e da
Hebrew University Medical School, Israel.
10
correlação entre as concentrações cerebrais de Aß e a gravidade da doença, bem como que certas mutações na presenilina 1 – o componente ativo do complexo secretase ϒ
– causam perda de sua função, além de níveis reduzidos na
produção de Aß e mudanças na relação entre os diferentes
subtipos de Aß. Nesse ponto, é justo dizer que a hipótese
amiloide não explica todos os casos e que existe mais de
um mecanismo por trás dessa devastadora afecção.
O Alzheimer é uma doença do envelhecimento?
Seria possível manipular esse processo?
Como outras condições neurodegenerativas, o Alzheimer
tem início tardio. Casos esporádicos se manifestam em
torno dos 70 anos, ou depois, e indivíduos com mutações
genéticas associadas à doença a desenvolvem entre os
50 e os 60 anos. Isso define o envelhecimento como o
principal fator de risco nesse contexto e nos faz questionar se ele desempenha um papel ativo no aparecimento
do Alzheimer. Um exemplo de destaque na manipulação
desse processo é a proteção contra fenótipos da doença,
vista em vermes e camundongos nos quais a atividade da
cascata de sinalização IGF-1 foi reduzida. Assim, a inibição
da via de sinalização de IGF-1 poderia ser uma intervenção com grande potencial para proteger os seres humanos
contra a afecção, sem, contudo, provocar efeito algum sobre a longevidade.
O senhor acredita que a manipulação do
envelhecimento pode servir como uma intervenção
geral, útil para tratar doenças associadas à idade?
Como o envelhecimento determina muitas condições
que resultam da agregação de proteína tóxica, espera-se
que retardar esse processo possa preservar a atividade de
mecanismos que resguardam os jovens de tais doenças.
Vários grupos de pesquisa testaram essa noção, tendo
verificado, em modelos animais, que a redução da atividade de sinalização da cascata do IGF-1 protege contra a
toxicidade de proteínas que sustentam diferentes afecções
neurodegenerativas. Embora a maioria dos estudos tenha
sido realizada em organismos simples, a alta conservação
dos mecanismos biológicos fundamentais em todo o filo
sugere fortemente que uma alteração seletiva na senescência poderia ajudar a tratar diferentes enfermidades que
cursam com neurodegeneração.
Quais são os maiores desafios para propor
uma terapia para o mal de Alzheimer?
Primeiro, precisamos começar a criar coquetéis de compostos capazes de atingir simultaneamente alvos diferentes que culminam com a manifestação do Alzheimer.
Segundo, deve haver um melhor entendimento dos mecanismos que causam a enfermidade. Por fim, o diagnóstico precoce precisa ser feito, idealmente na fase pré-sintomática, para que possamos intervir antes do surgimento
de lesões maiores no cérebro.
Se houver alguém na família com a doença, qual é
a prevalência de um caso seguinte no mesmo núcleo?
Há vários cenários aqui. Raramente as mutações em APP
e presenilina 1 e 2, que provocam manifestação precoce
da doença e são herdadas, ocorrem numa única pessoa da
família. Assim, o surgimento do Alzheimer antes da maturidade pode sinalizar a presença dessa alteração genética
e um alto risco para a enfermidade em outros membros
da mesma coorte. As variantes de certos genes também
aumentam essa probabilidade, mas isso não significa que
seus portadores terão a condição. A ApoEϵ4, por exemplo,
associa-se a risco relativamente elevado de desenvolver a
doença, enquanto a ApoEϵ2 está relacionada a baixo risco.
Por último, já que a maioria dos casos de Alzheimer começa de modo esporádico, é provável que, na maioria dos
pacientes, o aparecimento da enfermidade em um membro da família não tenha relevância para seu surgimento
em outros indivíduos do mesmo núcleo.
Embora muitos fatores estejam implicados
no Alzheimer, o que importa, de fato?
Temos de ser cuidadosos ao analisar os fatores que aumentam ou diminuem o risco da doença. Muitos estudos
projetados para identificá-los foram feitos em modelos
animais que não tinham genética idêntica e que estavam
predispostos a desenvolver o mal de Alzheimer. Outros
usaram grandes populações humanas para isolar um aspecto, mesmo sabendo que as pessoas têm muitas diferenças no estilo de vida e na dieta. No entanto, penso
que há provas substanciais para apoiar a alegação de que
o exercício físico regular, a gestão do estresse e a dieta
saudável reduzem o risco de o indivíduo vir a ter muitas
doenças, incluindo o Alzheimer. Já que também garantem
melhor qualidade de vida, por que não adotá-los?
Entrevista concedida ao
Dr. Gustavo Maciel, assessor médico
do Fleury em Biologia Molecular.
prática clínica
radiologia
O contraste chega à ultrassonografia,
trazendo mais possibilidades diagnósticas
ARQUIVO FLEURY
De uso corrente na Europa e nos EUA desde a última década e liberado pela Anvisa em 2013, o agente de contraste ultrassonográfico Sonovue® (Bracco – Itália) apresenta-se como uma nova ferramenta diagnóstica relacionada à ultrassonografia, configurando
uma alternativa nos casos em que a tomografia computadorizada
e a ressonância magnética são contraindicadas.
O contraste ultrassonográfico fica confinado ao espaço vascular
e tem poucas contraindicações, que se restringem a doenças cardíacas isquêmicas recentes ou instáveis, desvios direita/esquerda
conhecidos e hipertensão pulmonar grave. Por não ser nefrotóxico,
não há necessidade de testes sanguíneos preliminares e a taxa de
reações anafiláticas possivelmente fatais reportadas é extremamente baixa, menor que 0,002%. Entretanto, seu uso ainda não foi
aprovado no Brasil para mulheres grávidas, lactantes e crianças.
Quando usar essa modalidade de ultrassom?
Após injeção do Sonovue® em veia periférica, é possível avaliar, de
maneira dinâmica, a presença e o padrão de realce do meio de contraste durante sua passagem pelo órgão estudado. Entre as principais aplicações, destacam-se:
• Investigação e controle de nódulos hepáticos por meio do acompanhamento em tempo real do padrão de realce durante as fases
arterial e portal, particularmente em nódulos incaracterísticos à ultrassonografia que mereçam atenção especial ou no controle após
embolização de lesões malignas. Por outro lado, há limitação desse estudo em nódulos menores que 1,0 cm, em posição muito profunda e em pacientes com esteatose hepática significativa, quando
a avaliação pode ficar comprometida.
• Estudo de estruturas vasculares para controle pós-tratamento
com endopróteses vasculares, detecção e seguimento de extravasamentos (endoleak) e caracterização de fluxo em artérias possivelmente obstruídas, o que também previne a sobrecarga de
contraste iodado e a radiação em estudos angiotomográficos subsequentes.
• Diferenciação de lesões focais não vascularizadas, como cistos,
abscessos, hematomas e áreas de isquemia, permitindo ainda
avançar na caracterização das lesões vascularizadas em qualquer
órgão, desde que acessíveis e com dimensões mínimas à ultrassonografia convencional.
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. André Paciello Romualdo
[email protected]
12
Hepatocarcinoma caracterizado, ao estudo ultrassonográfico com
contraste, por artéria nutriente com aspecto “em garra”, realce
arterial progressivo e global e rápido washout na fase tardia.
cardiologia
Ecocardiografia com avaliação do strain
aprimora o estudo da função ventricular
Imagem de ecocardiograma transtorácico convencional magnificada mostra,
ao ultrassom, o aspecto pontilhado (speckles) inerente ao tecido miocárdico.
ARQUIVO FLEURY
O strain miocárdico consiste numa nova modalidade
ecocardiográfica que estuda a mecânica (deformação)
cardíaca, tendo sido desenvolvido com o objetivo de melhorar a avaliação da função ventricular, um dado importante na prática clínica, obtido principalmente pelo cálculo da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).
Para essa abordagem, utiliza-se sobretudo a técnica de
speckle tracking, baseada no rastreamento (tracking) de
marcadores acústicos naturais (speckles), presentes na
imagem bidimensional em escala de cinza durante todo
o ciclo cardíaco.
Uma vez que a função sistólica cardíaca constitui fenômeno complexo e dependente do arranjo estrutural e
da contração das fibras miocárdicas nos sentidos longitudinal, circunferencial e radial, o strain pode ser avaliado nessas três direções, mas o longitudinal do ventrículo
esquerdo (VE) foi o mais estudado e conta com dados
consolidados na literatura, o que permite seu uso na prática clínica. Dentre esses dados, é possível demonstrar
alteração da função contrátil do VE, mesmo com FEVE
preservada, em diversas situações clínicas, como hipertensão arterial, doença arterial coronariana, insuficiência
cardíaca com FEVE preservada, valvopatia, quimioterapia
com agentes cardiotóxicos, diabetes mellitus, talassemia e distrofia muscular de Duchenne, apenas para citar
algumas que podem cursar com compro­metimento do
VE. O strain ainda possui valor prognóstico em cardiomiopatias e na doença isquêmica.
Vale lembrar que o ventrículo direito (VD) igualmente pode ser estudado pela mesma técnica. Em pacientes
com hipertensão pulmonar, o strain do VD apresenta-se
reduzido, mesmo quando a avaliação de sua função é
normal pelos parâmetros ecocardiográficos clássicos,
indicando que o método também tem utilidade na detecção precoce de disfunção ventricular direita.
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. Frederico José N. Mancuso
[email protected]
Dra. Ingrid Kowatsch
[email protected]
Dr. Marcio Silva Miguel Lima
[email protected]
Análise do strain em mulher de 50 anos, assintomática, em pré-operatório
para cirurgia de coluna. Observa-se discreta redução da deformação (strain)
do segmento basal das paredes anterior e inferolateral (setas). A paciente foi
submetida a cateterismo, que demonstrou significativa obstrução nas artérias
coronárias descendente anterior e circunflexa.
endocrinologia
Dosagem de peptídeo C após estímulo
com glicose revela a reserva pancreática
DR L. ORCI, UNIVERSITY OF GENEVA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/LATINSTOCK
Secretado pelas células betapancreáticas em concentrações equimolares às da insulina, o peptídeo
C consiste no fragmento liberado quando a proinsulina passa por clivagem, dando origem à insulina.
Uma vez que ele não sofre influência da presença de anticorpos anti-insulina ou mesmo da insulina
exógena, sua dosagem sérica, tanto em jejum quanto depois de estímulo parenteral ou oral, é considerada um recurso para o seguimento da história natural da função das células beta no diabetes mellitus
tipo 1 após o início do tratamento.
Recentemente incorporado no arsenal de provas
funcionais do Fleury, o teste de tolerância à glicose oral para dosagem do peptídeo C configura uma
alternativa ao teste de estímulo com glucagon e,
portanto, tem sido atualmente o exame de escolha
para o estudo da reserva pancreática. Em indivíduos
não diabéticos, a resposta do peptídeo C depois da
ingestão de 75 gramas de glicose supera seu valor
basal em 300% a 400%, aos 30 minutos, e em 250%
a 300%, aos 60 minutos.
O exame também se aplica ao diagnóstico da hipoglicemia factícia, na qual o peptídeo C é caracteristicamente indetectável. Por outro lado, dosagens
elevadas na vigência de hipoglicemia podem ser
encontradas em casos de insulinoma.
Convém ressaltar que existe uma forte correlação entre os níveis basais do peptídeo C e os obtidos
após estímulos de qualquer natureza. Estudos epidemiológicos demonstram que, em diabéticos, valores inferiores a 0,6 ng/mL podem refletir uma reserva secretória baixa das células betapancreáticas.
Novo exame informa a
reserva secretória das células
betapancreáticas, vistas aqui sob
microscopia eletrônica.
ASSESSORIA MÉDICA
Dra. Milena Gurgel Teles Bezerra
[email protected]
Dra. Maria Izabel Chiamolera
[email protected]
Dra. Rosa Paula Mello Biscolla
[email protected]
14
imunologia
Hepatite autoimune ganha mais
um marcador diagnóstico e prognóstico
Doença hepática crônica rara, que acomete predominantemente mulheres, a hepatite autoimune (HAI) caracteriza-se por elevação dos níveis
séricos de transaminases, hipergamaglobulinemia, hepatite de interface
à análise histológica e presença de autoanticorpos, os quais são essenciais tanto para estabelecer o diagnóstico e classificar a doença em subtipos quanto para definir o prognóstico.
No Fleury, é possível fazer a pesquisa dos principais marcadores imunológicos associados à condição, incluindo o anticorpo contra o antígeno
solúvel do fígado ou fígado/pâncreas (anti-SLA/LP), recém-introduzido
na rotina do laboratório. Com especificidade em torno de 99% para a
HAI, o anti-SLA/LP ocorre em cerca de 30% dos pacientes com a hepatopatia, frequentemente em associação com os anticorpos antimúsculo
liso, embora, em alguns casos, possa ser o único biomarcador da doen­
ça. Quando presente, ainda indica evolução mais agressiva e maior chance de recidiva após a suspensão do tratamento.
O diagnóstico precoce da HAI é fundamental porque essa afecção
causa danos de graus variáveis no fígado, com destaque para a cirrose
hepática, sobretudo quando a doença não recebe tratamento adequado.
Vale lembrar que, apesar de o quadro clínico e os testes laboratoriais
fazerem parte dos critérios para o diagnóstico da HAI, a exclusão de outras causas de hepatite e a análise histológica são imprescindíveis para
confirmar tal hipótese.
Fragmento do fígado de um paciente com hepatite
autoimune evidencia inflamação e fibrose.
ISM/SPL/LATINSTOCK
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. Alexandre Wagner Silva de Souza
[email protected]
Dr. Luis Eduardo Coelho de Andrade
[email protected]
Autoanticorpos encontrados na hepatite autoimune
Fator antinúcleo (FAN)
Está presente em 67% dos pacientes com HAI, de forma isolada (13%) ou combinada
ao AML (54%). Reage contra diferentes antígenos nucleares, sem padrão específico.
Aparece em altos títulos, mas sem correlação com a fase ou com o grau da atividade
inflamatória do fígado, tampouco com o prognóstico da doença
Anticorpo antimúsculo liso
(AML)
Até 87% dos pacientes com HAI possuem esse marcador, geralmente em associação
com o FAN. Caracteriza a HAI tipo 1 e pode desaparecer com o tratamento
Anticorpo contra a fração
microssomal de fígado e rim
(anti-LKM1)
Voltado contra o citocromo P450IID6, é tipicamente detectado na ausência
do FAN e do AML, definindo a HAI tipo 2, de evolução mais agressiva.
Dez por cento dos portadores de hepatite C crônica têm esse autoanticorpo,
embora em níveis menos expressivos
Anticorpo contra o antígeno
solúvel do fígado ou fígado/
pâncreas (anti-SLA/LP)
Dirigido contra um antígeno solúvel de fígado e pâncreas, apresenta grande
especificidade para a HAI (tipo 1 e tipo 2), sendo observado em cerca de 30% dos
portadores da doença. Está relacionado a pior prognóstico e a maior chance de
recidiva pós-tratamento
Anticorpo anti-LC1
Volta-se contra o citosol hepático e ocorre mais frequentemente em jovens,
notadamente em pacientes LKM-positivos. Cerca de 30% dos casos de HAI tipo 2
caracterizam-se pela presença desse marcador
infectologia
Fleury incorpora a sorologia
para Zika vírus à sua rotina, com benefícios
adicionais para médicos e pacientes
A sorologia para o Zika vírus é o mais novo teste que deixou de seguir para processamento
em laboratório internacional e passou a ser totalmente realizado dentro do Fleury, o que traz
vantagens expressivas, não só em relação ao
custo e ao prazo do resultado, como também
ao acompanhamento rigoroso de todo o processo analítico.
Considerando que a apresentação clínica da
infecção pelo Zika vírus varia e que pode se assemelhar, em grande parte, às manifestações
da dengue e da febre chikungunya, entre outras
doenças virais, é importante, especialmente
em alguns casos, estabelecer o diagnóstico definitivo pelos recursos laboratoriais.
Nesse contexto, a sorologia representa o
método de escolha para a investigação nos pacientes em que o período de viremia já passou.
A partir do quinto dia de sintomas, os anticorpos da classe IgM contra o vírus já aparecem
no soro do paciente e reforçam a suspeita da
infecção. Por sua vez, a presença de IgG específica, cerca de dois a quatro dias depois da detecção inicial da IgM, corrobora o diagnóstico,
uma vez que aumenta o valor preditivo positivo
do teste em relação ao Zika, enquanto a ausência de soroconversão em amostras pareadas,
com intervalo de uma semana, sugere mais
fortemente que se trate de doença ocasionada
por outro agente.
Isso ocorre porque a interpretação isolada
do resultado dos anticorpos, principalmente da
IgM, requer cuidado, tendo em vista a natureza
intrínseca dessa molécula e a semelhança estrutural entre o Zika e o vírus da dengue, o que
possibilita reatividade cruzada entre os anticorpos contra esses dois agentes, além de outros
vírus.
Atento a essa possibilidade, e procurando
entregar mais que um resultado, o Fleury também incorporou à sorologia para Zika a pesquisa de anticorpos contra a dengue, sem custo
adicional, sempre que a primeira mostrar IgM
ou IgG reagentes. A partir desse conjunto de informações integradas, a
equipe médica responsável pelo exame emite um laudo interpretativo,
o que conduz a uma conclusão bem mais consistente dos achados.
Vale ressaltar que, embora a produção de IgM se mantenha por
poucas semanas, a positividade da IgG permanece por mais tempo.
Nesse sentido, na suspeita de infecção aguda, convém colher a amostra para sorologia a partir de sete dias depois do início do quadro, a fim
de flagrar a presença de ambas as classes de anticorpos específicos. Em
casos selecionados, recomenda-se também proceder a um seguimento sorológico para melhor observar a evolução de tais marcadores. Por
outro lado, a pesquisa de IgG para confirmar uma infecção pregressa
pode ser realizada a qualquer tempo.
CDC/CYNTHIA GOLDSMITH
Zika vírus sob
a óptica da
microscopia
eletrônica de
transmissão.
16
ASSESSORIA MÉDICA
Dra. Carolina Santos Lázari
[email protected]
Dr. Celso Granato
[email protected]
Tradicionalmente, o Fleury é reconhecido pelo pioneirismo no
diagnóstico das infecções e dispensa uma atenção constante a
novos microrganismos que possam representar uma amea­ça
– seja individual, seja com potencial repercussão à saúde pública –, requerendo diagnóstico oportuno.
É nesse contexto que se insere o teste molecular para identificação do coronavírus associado à síndrome respiratória do
Oriente Médio, ou MERS-CoV, realizado por PCR em tempo
real e recentemente incorporado à rotina do laboratório.
Apesar de ainda não haver casos confirmados no Brasil, a
infecção pelo MERS-CoV deve ser aventada em todos os indivíduos que desenvolvem doença respiratória aguda grave e
fizeram viagem recente à Península Arábica ou tiveram contato
com pessoas procedentes dessa região. A introdução do teste,
portanto, vem bem a calhar nesta fase pós-Jogos Olímpicos e
Paralímpicos, em que houve grande fluxo de turistas do mundo todo circulando em nosso país.
Relatada pela primeira vez em 2012, na Arábia Saudita, a
doença já foi flagrada, nos últimos quatro anos, em mais de
20 países.
A transmissão ocorre por meio de contato com pacientes infectados e qualquer pessoa, sem distinção de
idade, pode ser acometida em até 14 dias após a exposição ao vírus.
O exame pode ser realizado em secreção de nasofaringe e orofaringe, material de fossa nasal ou lavado
brônquico, colhidos nas unidades do Fleury ou enviados
por outros serviços de saúde, desde que mantidos sob
refrigeração e entregues em até 24 horas após a coleta.
Convém assinalar que, apesar da elevada sensibilidade da técnica de PCR, um resultado negativo não exclui
o diagnóstico, que, dessa forma, precisa ser sempre confrontado com os dados clínicos e epidemiológicos.
Número total de casos: 1.800
1-5
151 - 500
6 - 20
501 - 1000
21 - 150
1.000+
Casos confirmados de MERS-CoV no mundo - 2012/2016
240
220
200
Número de casos
180
160
140
ASSESSORIA MÉDICA
120
Dra. Carolina dos Santos Lázari
[email protected]
100
80
Dr. Celso Granato
[email protected]
60
40
20
0
01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07
2012
2013
2014
2015
2016
Arábia Saudita
Resto do mundo
AMI IMAGES/SPL/LATINSTOCK
Teste molecular identifica o coronavírus
associado à síndrome respiratória do Oriente Médio
capa
As mudanças no diagnóstico
e no prognóstico da leucemia
linfocítica crônica diante das
novas opções terapêuticas
Manejo da
LLC na era
pós-molecular
STEVE GSCHMEISSNER/SPL/LATINSTOCK
Uma das leucemias primeiramente descritas por Virchow,
em 1847, a LLC teve sua história natural relatada apenas
em 1924, por Minow e Isaacs. À época, o único tratamento
disponível era a radioterapia. Nas décadas de 70-80, foram feitas as tentativas iniciais para discriminar, por meio
de dados clínico-laboratoriais, qual seria a evolução dos
pacientes (estadiamento clínico de Rai e Binet). Em 1972,
pesquisadores identificaram a clonalidade dos linfócitos B
pela presença de restrição de cadeia leve na superfície das
células.
Desde então, muitos avanços ocorreram nesse campo,
como a introdução do anticorpo quimérico anti-CD20, em
2003, que passou a ser usado em associação ao clorambucil, tornando-se a primeira terapia monoclonal dirigida
contra o câncer e revolucionando o aparato terapêutico.
Nos últimos anos, porém, a evolução foi ainda mais contundente graças às novas descobertas genômicas, obtendo-se maior compreensão da fisiopatologia, melhor classificação da doença, estratificação de risco mais precisa e
aplicação de novas opções terapêuticas (ofatumumabe,
obinutuzumabe, ibrutinibe e idelalisibe) para casos refratários, resistentes ou com morbidades.
Hoje, a LLC é a leucemia mais frequente no Ocidente,
acometendo geralmente pessoas com mais de 50 anos
de idade. Apresenta curso clínico variável, desde indolente, que constitui a situação mais comum, com pacientes
18
FISH
permanecendo por anos sem necessitar de tratamento, a agressiva, quando há necessidade da terapia já ao diagnóstico.
A doença caracteriza-se pela proliferação clonal e pelo acúmulo de células B maduras (CD5+, CD23+, CD19+, CD200+,
CD43±, CD10-, CD20 fraco, Ig de superfície fraca e ciclina D1-)
em sangue periférico, medula óssea e linfonodos. A definição
diagnóstica variou com o passar do tempo e atualmente os parâmetros estão bem definidos (veja quadro na pág. 20). A imunofenotipagem por citometria de fluxo permite o diagnóstico
definitivo da LLC, na medida em que quantifica e caracteriza os
linfócitos B monoclonais.
Em relação aos fatores preditivos do curso clínico, figuram os
estadiamentos de Rai e Binet (aspectos clínicos), a idade, a dosagem da beta-2-microglobulina, o tempo de duplicação de linfócitos, o padrão de infiltração da medula óssea, a presença da
mutação na região variável do gene IGH (IGHV), a expressão de
CD38 e de ZAP-70 e as alterações cromossômicas. Além disso,
despontam como importantes para predizer a evolução as mutações em alguns genes, como TP53 e NOTCH1.
A identificação das alterações cromossômicas, além de permitir a distinção da LLC de outras neoplasias linfoproliferativas,
a exemplo do linfoma de células do manto, é essencial para a
estratificação da evolução clínica. A importância do estudo genético na doença é tamanha que se recomenda essa avaliação
antes do início do tratamento e em todos os casos de recaída,
na instituição de outras linhas terapêuticas, pois novas mutações
podem aparecer e influenciar a tomada de decisão. O método
mais fácil e rápido para tal detecção é a hibridação in situ por
fluorescência (FISH).
O método aumenta a taxa de detecção de aberrações
porque prescinde da metáfase, ou seja, avalia a célula fora da divisão. Ao diagnóstico, permite identificar
anomalias em cerca de 80% dos casos. As anormalidades genômicas em LLC detectadas por FISH são fatores independentes para predizer progressão e sobrevida. Utiliza-se, habitualmente, um conjunto de sondas
que marcam centrômero do cromossomo 12, 13q14.3
e 13q34, 11q22.3 (gene ATM), 17p13.1 (gene TP53) e 6q
(gene MYB). A pesquisa da t(11;14) (ciclina-CCND1/
IGH) é útil para diferenciar a LLC do linfoma do manto.
Aberrações cromossômicas mais recorrentes
detectadas por FISH
• Deleção do braço longo do cromossomo 13 [del(13q)]:
ocorre em 40% a 60% dos casos e oferece prognóstico
favorável. Associa-se com resistência à apoptose, alta
expressão do gene BCL2 e mutação IGHV.
• Deleção do braço longo do cromossomo 11 [del(11q)]:
presente em 10% a 20% dos casos, geralmente com
doença avançada e linfonodomegalia extensa. Está associada a IGHV não mutado, defeito no reparo do DNA
e desregulação da proteína TP53 e do ciclo celular,
apontando prognóstico desfavorável.
• Trissomia 12 [+12]: aparece em 10% a 20% dos casos
e se relaciona com morfologia atípica dos linfócitos e
fenótipo clínico agressivo, ou seja, desfavorável. Geralmente acompanha a mutação em NOTCH1.
Estadiamento clínico original de Rai (1975)
Estágio
Linfocitose
Linfonodomegalia
Hepatoesplenomegalia
Hb (g/dL)
Plaquetas (/µL)
0
+
–
–
>11
>100.000
I
+
+
–
>11
>100.000
II
+
+
+
>11
>100.000
III
+
+
+
<11
>100.000
IV
+
+
+
qlq
<100.000
Estadiamento clínico de Binet (1981)
Estágio
Critérios
Porcentagem
do total
A
Menos de três sítios de acometimento
55%
Igual à população geral
B
Três ou mais sítios
30%
Sete anos
C
Anemia (<10 g/dL) ou trombocitopenia (100.000/µL)
15%
Dois anos
Sobrevida
>
>
• Deleção do braço curto do cromossomo 17 [del(17p)]: rara, é observada em 3% a 8% dos casos e está implicada com defeito no
reparo do DNA e do ciclo celular, bem como com fenótipo clínico
agressivo e ausência de resposta a agentes alquilantes, configurando prognóstico desfavorável.
• Deleção do braço longo do cromossomo 6 [del(6q)]: detectada em 6% dos casos e associada a linfocitose mais proeminente,
morfologia atípica, esplenomegalia e altos níveis de CD38+.
No que diz respeito à evolução da doença, detectou-se, por
meio da FISH, evolução clonal em 27% dos pacientes com LLC não
tratados acompanhados por cinco anos (Zent & Burack, 2014).
Cariótipo
Atualmente, o cariótipo feito com linfócitos de sangue periférico
por meio da cultura com modernos mitógenos (CpG) para célula
B detecta alterações na maioria dos casos. Esse método possibilita
que todos os cromossomos sejam observados simultaneamente.
Entretanto, não permite a identificação de deleções de tamanho
menor que o limite de resolução do método, situação na qual a
FISH apresenta vantagem.
A realização do cariótipo se justifica porque pacientes com
anormalidades cromossômicas têm sobrevida menor que aqueles com cariótipo normal, os quais respondem significativamente
melhor ao tratamento quimioterápico. Pacientes com cariótipos
complexos, contendo mais de três anormalidades, têm pior sobrevida e doença mais agressiva, pois estes se associam a IGHV
não mutado, a aberrações do 17p e a menor tempo para tratamento. Na progressão da doença, podem surgir novas aberrações,
geralmente identificadas como evolução clonal. A síndrome de
Richter ou a transformação em linfoma agressivo acompanham-se, em geral, de deleção 17p (gene TP53).
Graças a esses testes, foi estabelecido um modelo hierárquico
para o impacto prognóstico na LLC com cinco subgrupos:
Alteração
Sobrevida mediana
del(13q)
133 meses
+12
114 meses
Cariótipo normal
111 meses
del(11q)
79 meses
del(17p)
32 meses
As deleções do TP53 geralmente afetam apenas um cromossomo, mas suas consequências
dependem da integridade funcional do alelo remanescente. Entretanto, pode haver alterações
que ocasionam a disfunção bialélica, ou seja,
mutação em um alelo com heterozigose por
perda neutra do número de cópias ou geração
de proteína mutante negativa dominante. Nesse
contexto, está indicada a pesquisa de mutação
por sequenciamento do gene.
Sequenciamento do TP53
Apesar de a FISH demonstrar a deleção do 17p,
ou TP53, essa análise não detecta a disfunção
do gene. Assim, o sequenciamento, à procura de
mutações, tem revelado que 80% das alterações
ocorrem nos éxons de 4 a 9 no alelo remanescente. A presença da mutação no gene TP53 indica prognóstico adverso em LLC, pois confere
refratariedade à fludarabina e a outros agentes
alquilantes usados nos esquemas quimioterápicos tradicionais, além de chance de progressão
da doença e curta sobrevida.
IGVH
A detecção de hipermutação somática em IGHV
(casos mutados) assinala prognóstico favorável
e doença indolente, enquanto os casos de LLC
com ausência da hipermutação (casos não mutados) apresentam pior evolução, caracterizada
tanto por menor sobrevida global quanto livre
de eventos.
CD38
Trata-se de uma glicoproteína transmembrana,
expressa em células B normais, com importante
função na apoptose e na promoção de sobrevida e transformação neoplásica da células B.
Quando sua expressão é maior que 30%, confere
prognóstico desfavorável e menor tempo entre
diagnóstico e tratamento, além de pior sobrevida total.
Parâmetros essenciais para o diagnóstico da LLC
Revisão hematológica e
citomorfológica do esfregaço
de sangue periférico ou revisão
histológica de bloco de parafina
de linfonodo ou medula óssea
Citometria de fluxo do sangue periférico com
>5.000/µL linfócitos B monoclonais (painel com
marcadores de superfície para K, λ, CD19, CD20,
CD5, CD23, CD79b e CD10, além de CD200 para
diferenciação de linfoma de células do manto)
20
Obs.: Se houver <5.000
linfócitos monoclonais,
pode-se classificar o
quadro como linfocitose B
monoclonal
ZAP-70
Quando a expressão dessa tirosinoquinase citoplasmática com função
na fisiopatologia da LLC supera os 20%, há maior risco de progressão da
doença e menor tempo entre diagnóstico e tratamento.
Pesquisa de mutação em NOTCH1
A sobrevida e a proliferação de células B dependem da sinalização de receptores de superfície ativados por várias vias intracelulares.
O NOTCH1 é um receptor transmembrana que regula a ação de vários
genes, entre os quais NFkB e cMYC. Mutações em NOTCH1 (frameshift,
deleção c.7544_7545del/CT) são observadas em 10% das LLC ao diagnóstico, em 20% das refratárias e em 30% das transformadas em linfoma. Estão presentes em 25-30% dos pacientes com trissomia 12, em casos com
IGHV não mutado e em indivíduos refratários à quimioterapia. Portadores
de mutação em NOTCH1 não respondem bem a agentes anti-CD20.
ASSESSORIA MÉDICA
Hematologia e Citogenética
Dra. Maria de Lourdes Chauffaille
[email protected]
Citometria de fluxo
Dr. Alex Freire Sandes
[email protected]
Dr. Matheus Vescovi Gonçalves
[email protected]
Métodos que oferecem valor preditivo do curso clínico e suas características
Método/teste
Características
Detecção
FISH
Realizado em interfases do sangue periférico
+12, del(11q) [gene ATM],
del(13q) [RB1] e del(17p) [gene TP53]
Cariótipo
Realizado em metáfases após cultura com CpG
Cariótipo complexo
CD38
Citometria de fluxo
Expressão ≥30%
ZAP-70
Citometria de fluxo
Expressão ≥20%
TP53
Sequenciamento
Todos os éxons
IGHV
Sequenciamento
NOTCH1
Sequenciamento
Éxons 26, 27 e 34
Algoritmo simplificado para o diagnóstico e o prognóstico de LLC
Linfócitos >5.000/µL
Imunofenotipagem por CMF
FISH
+12
Cariótipo
Sequenciamento do TP53
Não
mutado
Mutado
NOTCH1
Não
mutado
Mutado
IGHV
Mutado
CD38
ZAP-70
<30%
<20%
>30%
>20%
Não
mutado
17p11q13q
Bom prognóstico
Prognóstico desfavorável
assessoria médica responde
Interpretação do teste não invasivo
para trissomias em gestantes de baixo risco
Sou obstetra e uma das minhas pacientes, grávida de 15
semanas, gostaria de realizar o teste de rastreamento
não invasivo para trissomias fetais (NIPT). Com 38 anos,
ela não apresenta outros fatores que aumentem a chance
de aneuploidias e o rastreamento combinado de primeiro trimestre mostrou um risco de 1:500. Nesse contexto,
haveria alguma particularidade na interpretação do resultado do NIPT?
Independentemente dos fatores maternos, um laudo de
NIPT que indica “aneuploidia detectada” sugere que o feto
tem alta probabilidade de apresentar alguma das cromossomopatias investigadas, visto que resultados falso-positivos são raros e geralmente se associam a vanishing
twin, mosaicismo placentário ou alterações maternas não
conhecidas. Nessas gestações, recomenda-se prosseguir a
investigação com a biópsia de vilo corial ou a amniocentese, conforme a idade gestacional.
Já na ausência de alterações, há baixa possibilidade
de cromossomopatias – segundo um estudo de Gil et al
(2014), o risco relativo diante desse resultado é de cerca de
100, 31 e 13 para as trissomias 21, 18 e 13, respectivamente.
Por exemplo, se o rastreamento combinado (translucência
nucal associada a beta-hCG livre, PAPP-A e PLGF) aponta,
como na sua paciente, um risco de 1:500 para a trissomia
21 e o NIPT, "aneuploidia não detectada", a chance de o
feto ser afetado seria de uma em 50 mil. Em tal cenário, o
rastreamento pré-natal deve seguir com ultrassonografia
morfológica de segundo trimestre e ecocardiografia fetal.
Existem ainda os casos com valores limítrofes, indicados no laudo como “aneuploidia suspeita”, por contemplarem uma pequena possibilidade de os resultados não
refletirem os cromossomos do feto, mas alterações placentárias ou da gestante. Por conta disso, devem ser interpretados em conjunto com o rastreamento prévio e/ou
conduzidos da mesma forma que os de alto risco.
O NIPT analisa, por sequenciamento massivo paralelo,
fragmentos de DNA fetal livre presentes no sangue periférico materno e pode ser feito em gestações a partir de
dez semanas, tanto de feto único como de gemelares,
bem como em casos de fertilização in vitro, com ovócitos
próprios ou não. Uma vez que agora é realizado dentro do
Fleury – antes dependia de parceiros –, tem custo mais bai-
CAROL & MIKE WERNER/VISUALS UNLI/SPL DC/LATINSTOCK
Rastreamento de aneuploidias fetais pelo NIPT
Trissomia 21
Síndrome de Down
Sensibilidade
Falso-positivo
99%
0,08%
Trissomia 18
Síndrome de Edwards
96,8%
0,15%
Trissomia 13
Síndrome de Patau
92,1%
0,20%
Monossomia X
Síndrome de Turner
88,6%
0,12%
xo e resultado liberado em prazo menor (até sete dias úteis),
além da disponibilidade da equipe médica para discussão.
Convém ponderar que o NIPT faz uma triagem, não um
diagnóstico, o que põe a paciente num grupo de baixo ou
alto risco para trissomias, mas não confirma nem exclui tais
quadros. Também é preciso ficar atento às limitações do teste
em relação aos métodos clássicos de pesquisa de alterações
fetais, que têm papel fundamental na identificação de outras
malformações estruturais e até mesmo no rastreamento de
complicações maternas, como a pré-eclâmpsia.
Dr. Mario H. Burlacchini de Carvalho
assessor médico do Fleury em Medicina Fetal
[email protected]
MANDE TAMBÉM A SUA DÚVIDA DIAGNÓSTICA PARA: [email protected]
22
CNRI/SPL/LATINSTOCK
doenças raras
Fibrose cística
De origem genética e caráter autossômico recessivo, a fibrose cística (FC) é uma
condição crônica, progressiva e tipicamente multissistêmica, caracterizada pelo
envolvimento das glândulas exócrinas e por graus variáveis de doença pulmonar
obstrutiva, níveis elevados de eletrólitos no suor e insuficiência pancreática, com
má absorção e desnutrição secundária. Estima-se que sua prevalência seja de
um caso em cada 2.500 nascidos vivos, o que pode variar de acordo com a etnia.
O gene da FC codifica a proteína cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator (CFTR), conhecida como canal de cloro, essencial para o transporte de
íons na membrana celular. Mais de mil mutações já foram identificadas no gene
CFTR, com destaque para a delta-F508, que ocorre em 50% a 70% dos caucasoides portadores da condição. As demais são raras e encontradas em populações
específicas.
A determinação do cloro no suor pela medida da condutividade constitui um
dos testes de triagem para a FC. Simples, não invasiva e amplamente disponível,
flagra a disfunção da proteína CFTR quando seus resultados ficam acima do limite de normalidade. Caso a primeira dosagem mostre valores anormais, a prova
deve ser repetida em outro dia. Um teste negativo, por sua vez, praticamente
exclui a hipótese da doença.
Sempre que possível, convém confirmar o diagnóstico da FC pela busca de alterações genéticas no gene CFTR. O teste molecular, baseado em PCR-multiplex, permite a detecção de 106 mutações, incluindo as 25 recomendadas pelo Cystic Fibrosis
Genetic Analysis Consortium. Como outra opção, há ainda possibilidade de realizar
o sequenciamento completo e a análise de deleção e duplicação desse gene.
O tratamento da doença é multidisciplinar e visa a monitorar as complicações,
acompanhar a nutrição e, sobretudo, controlar as infecções broncopulmonares e
a insuficiência pancreática exócrina, cujo diagnóstico precoce, vale lembrar, pode
ser feito com a dosagem de elastase nas fezes, que se encontra diminuída quando a função do pâncreas começa a ficar comprometida, antes mesmo da elevação da gordura fecal.
Já no teste do pezinho
Outra associação
No recém-nascido, a triagem neonatal ampliada permite rastrear a FC, devendo ser feita
entre o terceiro e o quinto dia de vida. O teste
baseia-se na dosagem do tripsinogênio imunorreativo, que, nos portadores, mostra-se
aumentada no período neonatal, dada a obstrução dos ductos pancreáticos na vida intrauterina e o consequente refluxo para a corrente
sanguínea. Em caso de alteração, uma nova
amostra precisa ser colhida até o bebê completar 30 dias. Se o resultado persistir, é preciso confirmá-lo com o teste do suor ou com
a pesquisa das mutações. A interpretação de
qualquer um desses exames deve ser feita em
conjunto com a clínica.
Mutações no CFTR também
se relacionam à agenesia
congênita do canal deferente, que configura uma das
principais causas de azoospermia obstrutiva. Diante
dessa indicação clínica, o
estudo molecular realizado
pelo Fleury inclui, de forma
complementar, a execução
do teste poli-T. Nesse caso,
outros exames confirmatórios ainda podem ser efe­
tuados, a depender do resultado encontrado.
Microscopia de um corte de
brônquio obstruído com muco num
caso de fibrose cística.
ASSESSORIA MÉDICA
Gastroenterologia
Dra. Márcia Wehba Esteves Cavichio
[email protected]
Genética
Dr. Caio Robledo Costa Quaio
[email protected]
Dr. Carlos Eugênio Fernandez de Andrade
[email protected]
Dr. Wagner Antonio da Rosa Baratela
[email protected]
relatório integrado
Câncer colorretal
A contribuição da colonoscopia virtual no diagnóstico da doença e o papel
do Oncotype® DX na definição do prognóstico e na decisão terapêutica
O CASO
sincrônicas no cólon proximal à lesão estenosante.
O estadiamento do abdome e do tórax, realizado
simultaneamente com a colonoscopia virtual associada a um protocolo tomográfico com contraste
intravenoso, também não evidenciou lesões secundárias abdominais ou torácicas.
A cirurgia confirmou o diagnóstico de adenocarcinoma, com extensão até a serosa da alça (T3), sem
comprometimento de linfonodos (N0) ou metástases (M0), caracterizando um estágio IIA.
ARQUIVO FLEURY
Paciente do sexo masculino, 50 anos, assintomático,
foi submetido a uma colonoscopia para a prevenção
de câncer colorretal (CCR). O exame identificou uma
lesão vegetante e estenosante na transição retossigmoide, impedindo a progressão do colonoscópio.
A biópsia revelou se tratar de adenocarcinoma.
Para a avaliação dos segmentos cólicos inacessíveis ao estudo endoscópico, o paciente fez uma
colonoscopia virtual (colonografia por tomografia computadorizada), que não demonstrou lesões
a
b
Adenocarcinoma na
transição retossigmoide.
Colonoscopia óptica (a),
colonoscopia virtual –
imagem endoluminal
(b), colonoscopia virtual
– imagem da moldura
cólica (c) e colonoscopia
virtual – imagem axial (d)
evidenciam lesão infiltrativa
e estenosante na transição
retossigmoide (setas).
d
c
24
A DISCUSSÃO
Sobre o câncer colorretal
Estadiamento clínico da doença
Excetuando-se o tumor de pele não melanoma, o câncer
colorretal, no Brasil, figura como a terceira neoplasia mais
incidente entre os homens e a segunda entre as mulheres,
com estimativa de cerca de 35.000 novos casos para 2016,
segundo o Instituto Nacional de Câncer. O risco estimado de
um indivíduo ter CCR é de aproximadamente 5% durante a
vida. Os fatores de risco para o desenvolvimento dessa neoplasia estão relacionados aos hábitos alimentares, como
dieta pobre em fibras e vegetais, à obesidade, ao sedentarismo e ao tabagismo. Cerca de 70% dos casos de CCR são
esporádicos e ocorrem em pacientes com idade superior a
50 anos, sem história familiar, considerados de risco médio
para esse câncer.
Contudo, existem condições que aumentam o risco de
desenvolver CCR, responsáveis por cerca de 30% dos casos,
que incluem história familiar, afecções inflamatórias intestinais, como retocolite ulcerativa e doença de Crohn, e síndromes hereditárias, como a polipose adenomatosa familiar e o
câncer hereditário não polipose.
O CCR é tratável e, em grande parte dos casos, curável,
quando detectado precocemente. Cerca de 85% dos casos se desenvolvem a partir de pólipos adenomatosos e
15% estão relacionados a pólipos hiperplásicos/serrilhados.
A elevada prevalência de adenomas em indivíduos com idade superior a 50 anos e o fato de a maioria não determinar
sintomas contribuem para a recomendação de rastreamento em pacientes assintomáticos.
Estágio
Tumor
Linfonodos
Metástases
0Tis N0 M0
I
T1 N0
M0
T2
N0
M0
IIAT3 N0 M0
IIBT4a N0 M0
IICT4b N0 M0
IIIAT1-T2 N1/N1c M0
T1
N2a
M0
IIIBT3-T4b N1/N1c M0
T2-T3
N2a
M0
T1-T2
N2b
M0
N2a
M0
T4a IIIC
T3-T4a
N2b
M0
T4b
N1-N2
M0
IVA
Qualquer T
Qualquer N
M1a
IVB
Qualquer T
Qualquer N
M1b
Definições
Tumor primário (T)
Linfonodos regionais (N)
Metástases a distância (M)
TX: o tumor primário não pode ser
avaliado
NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados
M0: ausência de metástases a
distância
T0: não há evidência de tumor primário
N1: metástases em um a três linfonodos regionais
Tis: carcinoma in situ – intraepitelial ou
invasão da lâmina própria
T1: tumor que invade a submucosa
N0: ausência de metástases em linfonodos regionais
N1a: metástases em um linfonodo regional
N1b: metástases em dois a três linfonodos regionais
T3: tumor que invade além da muscular
própria até os tecidos pericolorretais
N1c: depósito tumoral na subserosa, no mesentério
ou em tecidos perirretais ou pericólicos não
peritonizados, sem metástases em linfonodos
regionais
T4a: tumor que invade a superfície do
peritônio visceral
N2: metástases em quatro ou mais linfonodos
regionais
T4b: tumor que invade diretamente
outros órgãos ou estruturas ou está
aderente a estes
N2a: metástases em quatro a seis linfonodos
regionais
T2: tumor que invade a muscular própria
N2b: metástases em sete ou mais linfonodos
regionais
M1: presença de metástases a
distância
M1a: presença de metástases
confinadas a um órgão ou local
(por exemplo, fígado, pulmão,
ovário ou linfonodo não regional)
M1b: presença de metástases em
mais de um órgão/local ou no
peritônio
A colonografia por tomografia computadorizada (TC), também conhecida como colonoscopia virtual, consiste num
método minimamente invasivo para avaliação colorretal,
com eficácia semelhante à da colonoscopia óptica tradicional
para a detecção de pólipos clinicamente significativos e CCR.
Para o rastreamento dessas condições, o método é uma das
opções preconizadas por importantes sociedades médicas,
como a American Cancer Society, a United States Preventive
Service Task Force e a European Society of Gastrointestinal
and Abdominal Radiology.
As principais vantagens do método incluem a rapidez –
leva, em média, 15 minutos –, a ausência de necessidade de
sedação e a incidência extremamente baixa de complicações,
como perfurações e alterações cardiovasculares relacionadas à sedação. É ainda um exame de fácil realização para o
paciente, inclusive para indivíduos idosos e com comorbidades, dispensando acompanhante e possibilitando a retomada
das atividades habituais logo após o procedimento. Ademais,
pode ser feito na vigência de terapia anticoagulante.
Após preparo e insuflação do cólon com CO2, os dados
adquiridos pela TC são utilizados para gerar imagens bidimensionais e tridimensionais do cólon e do reto. Estas últimas permitem a avaliação intraluminal para a detecção de
pólipos e CCR, bem como o estudo da morfologia da moldura cólica e o diagnóstico de outras alterações clinicamente
relevantes, como dolicocólon, megacólon e estenoses. Uma
indicação crescente do método é a avaliação da doença diverticular, uma vez que a colonoscopia virtual mapeia o número e a distri­buição dos divertículos e fornece importantes
informações no seguimento de pacientes com diverticulite
aguda recidivante, especialmente daqueles que necessitam
de intervenção cirúrgica.
Indicações da colonoscopia virtual
Rastreamento de pólipos e CCR
Avaliação diagnóstica de pacientes com colonoscopia
convencional incompleta, incluindo aqueles que
apresentam CCR intransponível
Avaliação de indivíduos com risco aumentado para
complicações durante a colonoscopia convencional,
como idade avançada, terapia anticoagulante e risco
decorrente da sedação
Estudo de alterações morfológicas do cólon e do reto,
como megacólon, dolicocólon e estenoses
Avaliação de paciente com doença diverticular,
com mapeamento do número e da distribuição
dos divertículos
26
ARQUIVO FLEURY
Colonoscopia virtual: uma aliada no diagnóstico
Outra indicação consolidada do exame envolve a abordagem de pacientes com colonoscopias ópticas incompletas por quaisquer motivos. Em indivíduos com lesões
neoplásicas estenosantes, como no caso aqui avaliado, o
exame torna-se importante para estudar os segmentos
cólicos inacessíveis pela colonoscopia tradicional com
o objetivo de excluir tumores sincrônicos, cuja incidência varia de 1,5% a 9% e cujo diagnóstico pré-operatório
pode determinar mudança significativa no planejamento
cirúrgico. Nessa situação, também pode ser realizado, ao
mesmo tempo, o estadiamento da cavidade abdominal
e do tórax com a associação de protocolo tomográfico
com contraste intravenoso.
Por ser um método eminentemente diagnóstico, a
principal limitação da colonoscopia virtual está na impossibilidade de retirar pólipos e proceder a biópsias.
Contudo, nos pacientes em que pólipos clinicamente
significativos são encontrados – ao redor de 10-15% dos
indivíduos assintomáticos de risco médio –, a complementação com a colonoscopia óptica para polipectomia
pode ser efetuada no mesmo dia, aproveitando o preparo intestinal. Vale adicionar que a colonografia por TC
também não basta para analisar alterações inflamatórias,
como as encontradas em doenças inflamatórias intestinais, nas quais a avaliação com colonoscopia tradicional
é mandatória.
ARQUIVO FLEURY
Perfil de expressão gênica para neoplasia
colorretal: decisão individualizada
O Oncotype® DX é um método molecular que analisa um painel de
genes de quatro tipos de tumor, entre eles o câncer de cólon. O método utiliza material da peça cirúrgica para análise de 12 genes, sete
dos quais relacionados à doença – Ki-67, C-MYC, MYBL2, FAP, BGN,
INHBA e GADD45B – e cinco de referência – ATP5E, PGK1, GPX1, UBB,
VDAC2 –, usados para normalizar a expressão dos genes relacionados com câncer.
O exame está indicado em tumores de estágio II ou IIIA/B e oferece um escore que prediz o grau de recidiva da lesão após a cirurgia
curativa e tratamento com quimioterapia adjuvante, indicando se o
câncer é de alto ou baixo risco para a recorrência e se tem probabilidade de responder bem ou não à quimioterapia.
A pontuação do teste varia de 0 a 100 e são considerados três grupos de risco de recidiva – baixo (<30), intermediário (30-40) e alto
(≥41). Assim, o Oncotype® DX pode corroborar as decisões terapêuticas, já que os indivíduos com resultado que mostra alto risco de recidiva após a cirurgia são aqueles que podem ter maior benefício do
tratamento quimioterápico, em comparação aos de baixo risco.
No paciente em estudo, o resultado da pontuação de recorrência
do Oncotype® foi 12, tendo indicado baixo risco de recidiva.
CONCLUSÃO
Novas abordagens diagnósticas têm mudado o manejo do paciente com CCR. A colonoscopia virtual vem sendo cada vez
mais utilizada no estudo do cólon e do reto, quer seja para
rastreamento de pólipos e CCR, quer seja para avaliação de
pacientes com colonoscopias convencionais incompletas por
quaisquer motivos, incluindo lesões obstrutivas, a exemplo do
que ocorreu no caso abordado na presente oportunidade. Nesse cenário, o exame é importante para afastar lesões sincrônicas nos segmentos inacessíveis ao método tradicional e ainda
permite, ao mesmo tempo, a realização do estadiamento da
cavidade abdominal e do tórax com a associação de protocolo
tomográfico dirigido.
A utilização de marcadores moleculares, como o Oncotype®
DX, também está ganhando espaço para a decisão terapêutica individualizada. Essa estratégia possibilita a seleção mais
criteriosa dos pacientes com maior chance de se beneficiar de
determinados tipos de tratamento. Em indivíduos com tumor
em estágio II, como o deste caso, aproximadamente 80% são
curados apenas com a cirurgia isolada e cerca de 20% podem
necessitar de terapêutica mais agressiva, devido ao maior risco
de recidiva da neoplasia, igualmente identificado pelo teste.
Aspecto histopatológico do adenocarcinoma de cólon.
ASSESSORIA MÉDICA
GASTROENTEROLOGIA
Dra. Beatriz Mônica Sugai
[email protected]
RADIOLOGIA E DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Dra. Angela Hissae Motoyama Caiado
[email protected]
Dr. Dario A. Tiferes
[email protected]
ANATOMIA PATOLÓGICA
Dr. Aloísio Souza F. da Silva
[email protected]
Dra. Diva C. Collarile Yamaguti
[email protected]
Dra. Monica Stiepcich
[email protected]
pesquisa fleury
Cigarro também pode comprometer
a fertilidade do homem, sugere estudo
plasma seminal desse grupo mostrou-se alterado no perfil pro­
teômico – das 422 proteínas identificadas e quantificadas, uma estava ausente, 27, sub-representadas, e seis, superexpressas. Essas
diferenças na expressão proteica indicam elevação da atividade
inflamatória seminal, devida principalmente a aumento no processamento e na apresentação dos antígenos, regulação positiva da
secreção de prostaglandinas envolvidas na resposta imunológica,
ativação do complemento e alteração na via de sinalização da proteína quinase A e na secreção do ácido araquidônico.
“Os resultados apontam uma diminuição da qualidade funcional
dos espermatozoides em homens fumantes, além de uma associação entre o uso do tabaco e um estado inflamatório que pode
ter origem nas glândulas sexuais acessórias e/ou nos testículos”,
explica uma das autoras do estudo, a assessora científica do Fleury,
Karina Cardozo. “Uma vez que descortina o impacto do cigarro na
fertilidade masculina, o trabalho traz um alerta para mais um agravo na saúde associado ao tabagismo, o que reforça a manutenção
de políticas públicas para o combate ao hábito”, completa.
Autores: Antoniassi, MP; Intasqui Lopes, P; Camargo, M;
Zylbersztejn, DS; Carvalho, VM; Cardozo, KHM; Bertolla, RP.
Espermatozoides
observados por
microscopia eletrônica.
28
SPL/LATINSTOCK
A recomendação de interromper o tabagismo para
uma mulher que pretende engravidar já está bem estabelecida, porém poucos dados existem em relação
à influência desse hábito na fertilidade dos homens.
Diante de tal cenário, uma equipe do Setor de Reprodução Humana da Unifesp, em parceria com o Grupo
de Pesquisa e Desenvolvimento do Fleury, desenvolveu um trabalho para verificar o efeito do cigarro
na qualidade funcional dos espermatozoides, assim
como no perfil proteômico do plasma seminal.
Durante o estudo, os pesquisadores avaliaram
amostras de sêmen de 20 homens que fumavam.
Como controle, foram obtidas outras 20 amostras de
não tabagistas que preenchiam os critérios de qualidade da Organização Mundial da Saúde.
Notavelmente, os fumantes apresentaram uma
maior porcentagem de fragmentação do DNA espermático (p<0,01), uma diminuição na atividade
mitocondrial dos espermatozoides (p<0,01) e um
pre­
juízo na integridade dos acrossomas (p<0,01),
quando comparados aos não fumantes. Ademais, o
Quando comparados, teste de urease e pesquisa do
antígeno de H. pylori apresentam a mesma eficácia
Diferentes métodos têm sido descritos e aperfeiçoados
ao longo dos anos para o diagnóstico da infecção por
Helicobacter pylori, uma bactéria que coloniza o estômago de mais da metade da população mundial e está
associada não só à úlcera péptica e à gastrite crônica,
mas também ao câncer gástrico e ao linfoma Malt, do
inglês, mucosa-associated lymphoid tissue. Tais recursos
se dividem em invasivos e não invasivos e incluem, no
primeiro grupo, a avaliação anatomopatológica, o teste
da urease e a cultura com antibiograma do fragmento
de biópsia obtido por endoscopia digestiva alta (EDA) e,
no segundo, a sorologia, o teste respiratório com ureia
marcada e a pesquisa do antígeno da bactéria nas fezes.
Para possibilitar a instituição da terapêutica mais adequada, os guidelines recomendam que a biópsia gástrica,
seguida da análise anatomopatológica com coloração
de Giemsa e da cultura com antibiograma do fragmento,
entre apenas no diagnóstico inicial. O controle de cura
pós-tratamento deve ser feito com os testes não invasivos, evitando-se, assim, a repetição da endoscopia.
Nesse contexto, as equipes de Parasitologia e de Gastroenterologia do Fleury desenvolveram um trabalho
com a finalidade de comparar a pesquisa do antígeno de
H. pylori nas fezes por imunocromatografia com o teste de urease em fragmento de tecido obtido por EDA.
Para tanto, foram analisados os resultados dos exames
de dez pacientes submetidos aos dois métodos e, de
forma relevante, houve concordância de 100% tanto dos
resultados positivos quanto dos negativos entre as duas
diferentes técnicas.
“Como o teste respiratório depende de equipamento
de alto custo e tem restrições em menores de 6 anos
ou em pacientes não colaborativos e a sorologia não é
indicada depois do tratamento, uma vez que pode permanecer positiva por até um ano após a erradicação da
bactéria na mucosa gástrica, a imunocromatografia para
a pesquisa do antígeno de H. pylori nas fezes ganha destaque, entre as técnicas não invasivas, no controle de
cura”, assinala a assessora médica do Fleury em Gastroenterologia, Márcia Wehba E. Cavichio. Para completar,
prossegue ela, o teste monoclonal é rápido e simples,
apresentando sensibilidade e especificidade elevadas.
Autores: Cavichio, MWE; Facchin, ME; Sampaio, JLM.
H. pylori sob microscopia
eletrônica de transmissão.
SPL/LATINSTOCK
atualização
Captura de híbridos ou PCR?
Saiba quando utilizar esses testes moleculares
para o diagnóstico da infecção pelo HPV
minado, para diferenciar a infecção de processos reativos não induzidos pelo HPV.
É possível pesquisar o DNA do HPV em amostras de esfregaços
ou de biópsia. No momento da coleta de secreção, convém obter
o material essencialmente do colo do útero (endocérvice). Se for
desejada a análise do trato genital inferior, não há necessidade de
coletas separadas, sendo recomendado colher apenas um frasco – primeiramente da vulva, depois, da vagina, e, por último, da
endocérvice.
Microscopia eletrônica de transmissão
revela exemplares do HPV.
BSIP/ALAMY/LATINSTOCK
Os exames de biologia molecular identificam sobretudo os casos de infecção latente por HPV, presente em cerca de 30% das mulheres sexualmente
ativas. A captura de híbridos e a reação em cadeia
da polimerase (PCR) detectam o DNA do vírus e
configuram as técnicas mais usadas para o diagnóstico inicial da doença, apresentando sensibilidade de 90% a 100% e especificidade de 20% a 30%.
O teste do RNA mensageiro para as oncoproteínas
E6/E7 – que, como o próprio nome indica, baseia-se em RNA – tem indicação apenas nas pacientes
que já apresentam exame de DNA de HPV positivo
para tipos de alto risco oncogênico, não devendo
ser usado para iniciar a investigação.
Atualmente, considera-se de valor clínico apenas a identificação dos tipos de HPV de alto risco
oncogênico. A captura de híbridos é de fácil execução e flagra 13 desses subtipos, mas não informa
individualmente qual deles está presente. Na verdade, a técnica determina a carga viral, que reflete
a quantidade de células presentes na amostra, um
fator dependente das condições de coleta e não relacionado de modo preciso com a intensidade da
infecção.
Já a PCR em tempo real tem alta sensibilidade, possui controles internos individuais para cada
amostra, a fim de eliminar falso-negativos, e possibilita pesquisar outros agentes infecciosos, além
do HPV, como Chlamydia trachomatis e Neisseria
gonorrhoeae, com apenas uma coleta. O teste comercial utilizado no Fleury (Cobas® 4800 Human
Papillomavirus, Roche) reconhece 14 subtipos, sendo capaz de distinguir os tipos 16 e 18, responsáveis
por cerca de 70% dos casos de câncer de colo do
útero, e outros 12 de alto risco em grupo.
Os testes de biologia molecular estão recomendados para mulheres com idade igual ou superior
a 30 anos. Além do rastreamento para estratificar
o risco de lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas,
em conjunto ou não com a citopatologia, podem
ser empregados para seguimento pós-tratamento
de lesões de alto grau e nos casos de citologia com
células escamosas atípicas de significado indeter-
30
Ensaios moleculares baseados em DNA usados no Fleury
Exame
Captura de híbridos II
Genotipagem
RT-PCR
Controle interno
Não
Sim
Sim
Automação
Possível
Não
Sim
Hands on
1 hora e meia
1 hora
20 minutos
Genotipagem específica
Não
Sim – para alto e baixo risco
16 e 18 + pool de alto risco
Cobertura para tipos
oncogênicos
13 tipos (16, 18, 31, 33,
35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59, 68)
18 tipos (16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 53, 56, 58,
59, 66, 68, 70, 73, 82)
14 tipos (16, 18, 31, 33,
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 e 68)
Valor preditivo positivo
10-15%
10-15%
10-15%
Valor preditivo negativo
>95%
>95%*
>95%
Rastreabilidade
Parcial
Parcial
Total
Coleta unificada
Não
Sim – alíquota
Sim – direto
* Falso-negativo em carcinoma invasor = 12% (Oliveira et al 2011)
Teste de DNA do HPV
positivo na presença de
citologia normal
Em mulheres com idade igual ou superior a 30 anos que apresentam citologia normal e HPV de alto risco oncogênico, a Sociedade Americana de
Colposcopia e Patologia Cervical preconiza a repetição de ambos os exames em um ano ou a genotipagem
do vírus. Na primeira opção, a colposcopia estará indicada na presença
de alteração citológica (aumento de
células escamosas atípicas) associada
a teste de DNA do HPV positivo. Se a
genotipagem for feita e identificar a
presença de HPV 16 ou 18, a paciente
deverá realizar colposcopia. A conduta após o estudo colposcópico vai depender dos achados.
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. Gustavo Arantes Rosa Maciel
[email protected]
Dr. Ismael Dale C. Guerreiro da Silva
[email protected]
roteiro diagnóstico
Como esclarecer a
dor recorrente em membros na criança?
Exame físico e anamnese pormenorizada orientam os passos da investigação
Paciente com queixa de dor em membros
Exame físico completo:
Anamnese detalhada
para a caracterização da dor
• Articular
• Grupos musculares
• Neurológico
• Marcha, movimentação e postura
Sintomas ou sinais de alerta
Não
Sim
• Acalmar os pais
Solicitação de exames
complementares iniciais:
• Explicar o quadro de dor
• Hemograma completo
• VHS e PCR
• DHL e ácido úrico
• TSH e T4-L
• Dosagem de CK
• Métodos de imagem: radiografia simples
• Fornecer orientações gerais
para os períodos de crise
Sintomas ou sinais de alerta
• Alteração do estado geral
• Febre
• Perda de peso e falta de ânimo
• Despertar noturno pela dor
• Rigidez matinal
• Claudicação ao caminhar ou correr
• Alterações locais, como edema, rubor e calor
• Dor localizada e fixa
• Dor à movimentação passiva
• Piora da dor com massagem local
• Diminuição ou alteração de força muscular
• Mudança no padrão de dor
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. Luis Eduardo Coelho de Andrade
[email protected]
Com a colaboração de:
Dra. Daniela Gerent Petry Piotto
[email protected]
Dra. Melissa Mariti Fraga
[email protected]
32
dê o diagnóstico
As imagens de PET/CT com 68Ga-DOTA do caso descrito
evidenciam a área de manipulação cirúrgica para a retirada do tumor primário no íleo terminal e acentuada
captação no mesentério do flanco direito, onde há uma
massa de 5,5 x 2,8 cm (SUV = 32,8) em íntimo contato com a cabeça do pâncreas, com a terceira porção do
duodeno e com os vasos mesentéricos superiores –
uma provável metástase linfonodal locorregional. Além
disso, o exame identificou múltiplos nódulos hepáticos
de até 4,7 x 3,1 cm, um nódulo de 2,1 cm (SUV = 11,5) na
adrenal esquerda e formações nodulares de até 1,0 cm
na região pélvica direita (SUV = 7,1), próximas ao trajeto
do ureter distal, podendo corresponder a linfonodos ou
a implantes peritoneais.
As lesões que apresentam captação de 68Ga-DOTA
são compatíveis com metástases que expressam receptores de somatostatina. Contudo, algumas massas
hepáticas não captaram o radiotraçador, razão pela qual
tanto podem ser nódulos tratados quanto nódulos que
não expressam receptores de somatostatina, o que caracterizaria um segundo fenótipo metastático mais indiferenciado e mais agressivo.
A identificação dos implantes pélvicos peritoneais,
no caso exposto, ilustra a maior capacidade de detecção da imagem funcional do estudo por PET/CT com
68
Ga-DOTA, em comparação com os exames anatômicos, que se baseiam principalmente em tamanho para
fazer o diagnóstico. Além de identificar a lesão, o novo
método caracteriza seu fenótipo em relação aos receptores da somatostatina, o que é importante porque os
tumores neuroendócrinos que os expressam são mais
bem diferenciados, apresentam melhor prognóstico e
respondem melhor à terapia-alvo.
Tais aspectos tornam o exame de PET/CT com
68
Ga-DOTA o teste de escolha para a detecção do tumor primário, bem como para o estadiamento e a pesquisa de metástases, além de reforçarem sua grande
utilidade na avaliação da resposta ao tratamento, na
estratificação prognóstica e na definição do tratamento a ser instituído. Por tudo isso, acredita-se que, com
o tempo, deva substituir a cintilografia com octreotídeo
(Octreoscan®) por apresentar melhor acurácia diagnóstica a um custo praticamente semelhante.
ARQUIVO FLEURY
Resposta do caso de seguimento
pós-operatório de tumor neuroendócrino
ASSESSORIA MÉDICA
Dr. Gustavo Meirelles
[email protected]
Dra. Júlia Capobianco
[email protected]
Dr. Marco A. C. Oliveira
[email protected]
Dra. Paola Emanuela P. Smanio
[email protected]
Um doce disfarce
A falta dessas células, que, aqui, mais parecem
doces confeitados, mina o funcionamento do sistema
imunológico e a produção de anticorpos. Mas, assim
como doce demais não faz bem, o excesso delas
também pode sinalizar defeito de fábrica ou operacional.
Sim, estamos falando dos linfócitos, mostrados nesta
página por microscopia eletrônica.
STEVE GSCHMEISSNER/SPL/LATINSTOCK
outros olhos
www.fleury.com.br/medicos