fenilcetonúria - Ministério da Saúde

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
FENILCETONÚRIA
Portaria SAS/MS nº 1.307, de 22 de novembro de 2013.
1 metodoloGia de busCa e aValiação da literatura
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed, a busca foi realizada em 26/05/2010 com os unitermos
“Phenylketonurias” [Mesh] AND “Therapeutics”[Mesh], restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio
clínico, ensaio clínico randomizado, meta-análise, revisão e consenso, o que resultou em 108 artigos.
Na base de dados Embase, a busca foi realizada em 05/07/2010 com os unitermos ‘Phenylketonuria’/
exp AND ‘Therapy’/ex, restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio clínico controlado, meta-análise
e revisão sistemática, o que resultou em 60 artigos.
Na Cochrane, foi realizada busca em 27/07/2010. Foram identificadas 14 revisões sistemáticas com
o termo “Phenylketonuria”. Destas, apenas 2 abordavam a doença e foram incluídas neste Protocolo. As
demais eram sobre outras doenças não relacionadas.
Foram também consultados livros-texto de Genética, Endocrinologia Pediátrica e erros inatos do
metabolismo, além do UpToDate, versão 18.1, disponível em www.uptodateonline.com. Outros artigos não
indexados também foram incluídos na elaboração deste Protocolo.
Em 10/07/2013 foi feita atualização da busca a partir de 20/07/2010, data da revisão bibliográfica da
versão anterior do presente Protocolo e foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e
Embase.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Mesh “Phenylketonurias” e “Therapeutics”
e restringindo-se os limites a “Humans, Meta-Analysis, Randomized ControlledTrial” a busca resultou em 5
artigos. Todos os resumos foram avaliados: apenas 1 estudo avaliou a utilização de suplemento pobre em
fenilalanina.
Na base de dados Embase foram utilizados os termos “‘Phenylketonuria” e “therapy” utilizando as
mesmas restrições e limites da pesquisa no Pubmed. Das 7 publicações encontradas, 3 foram excluídas por
não avaliarem terapia, 1 avaliou o consumo de alguns alimentos e 2 avaliaram medicamentos não disponíveis
no país.
Ao final, a atualização da revisão da literatura resultou em 1 artigo, que foi avaliado na íntegra e incluído
na presente versão do Protocolo.
2 introdução
Fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, causada por mutações no gene
localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH). A
ausência ou deficiência desta enzima impede a conversão hepática de fenilalanina (FAL), um dos aminoácidos
essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando acúmulo de FAL no sangue e em outros
tecidos(1-7).
É uma doença metabólica rara, com prevalência global média estimada de 1:10.000 recém-nascidos(8).
A incidência varia entre as diferentes nações do mundo e os diferentes grupos étnicos. As maiores taxas são
encontradas na Irlanda (1:4.500) e na Turquia (1:2.600), e as menores, na Finlândia, no Japão e na Tailândia
(1:200.000, 1:143.000 e 1:212.000, respectivamente)(9,10).
Em 2001, Carvalho(11), em levantamento feito no Brasil por meio do Programa Nacional de Triagem
Consultores: Beatriz Antunes de Mattos, Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Andry Fiterman Costa, Bárbara
Corrêa Krug, Candice Beatriz Treter Gonçalves, Karine Medeiros Amaral, Roberto Eduardo Schneiders,
Heber Dobis Bernarde e Ricardo de March Ronsoni
editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Rodrigo Fernandes Alexandre
Os autores declararam ausência de conflito de interesses.
363
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Neonatal (PNTN) do Ministério da Saúde, encontrou uma prevalência de FNC de 1:15.839. Em 2002, a prevalência
foi de 1:24.780. Este levantamento referia-se a 18 estados brasileiros(12). Desde a descoberta deste transtorno
metabólico, houve enorme progresso em relação a seu diagnóstico precoce, tratamento e seguimento(13, 14).
Mais de 500 mutações foram identificadas no gene responsável pela doença, o que corresponde a uma
gama enorme de fenótipos e, portanto, a uma grande variedade de manifestações clínicas e diversidade de
gravidade. Níveis variados e crescentes de FAL podem ocorrer. O excesso é neurotóxico e leva a defeitos
no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo(1-7). O retardo mental é irreversível se não diagnosticado e
tratado em idade precoce(7).
A FNC é o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminoácidos(15). O alto nível sanguíneo leva à
excreção urinária aumentada de FAL e de seus metabólitos, as fenilcetonas(16) - fenilacetato e fenilactato(1).
Aproximadamente 75% do catabolismo da FAL da dieta é realizado via FAH, que catalisa sua conversão em
tirosina. Na FNC, os níveis de FAL estão aumentados enquanto os de tirosina são praticamente normais ou
baixos. O cofator enzimático tetra-hidrobiopterina (BH4) é necessário para a atividade da FAH e defeitos no seu
metabolismo são responsáveis por aproximadamente 2% dos casos de hiperfenilalaninemia (HFA), definida pelo
valor sanguíneo de FAL maior que 2 mg/dL(1, 4).
Os indivíduos com deficiência de FAH apresentam níveis plasmáticos de FAL persistentemente inferiores
a 2 mg/dL (120 micromol/L) sem tratamento(9).
Existem algumas classificações para as HFAs, que se baseiam nas concentrações plasmáticas da FAL ao
diagnóstico (paciente ainda sem tratamento), na tolerância à FAL e no grau de deficiência da FAH(1,7,10,16-18).
Entretanto, apenas os graus de HFA mais elevados são prejudiciais para o desenvolvimento cognitivo(19).
Muitas vezes, níveis inferiores a 10 mg/dL podem significar HFA transitória, por imaturidade hepática ou
enzimática. Nas formas transitórias, os pacientes não necessitam de dieta isenta de FAL porque os níveis tendem
a diminuir nos primeiros meses de vida, nunca se elevam acima de 10 mg/dL e os pacientes têm desenvolvimento
psicomotor normal(2).
O mecanismo fisiológico responsável pelo retardo mental na HFA não está ainda bem entendido, mas a
FAL por si só parece ser o agente tóxico maior(3, 16). O excesso de FAL interferiria no crescimento cerebral, no
processo de mielinização, na síntese dos neurotransmissores e no desenvolvimento sináptico e dendrítico(1,3).
O excesso de FAL inibe competitivamente o transporte e a captação neuronal de outros aminoácidos cerebrais
através da barreira hematoencefálica, causando diminuição da concentração cerebral intracelular de tirosina
e de 5-hidroxitriptofano, limitando a produção de serotonina e das catecolaminas dopamina, noradrenalina e
adrenalina, além da melatonina(3).
A variabilidade entre os fenilcetonúricos não depende apenas dos fatores genéticos; fatores ambientais e
estilos de vida diferentes, como a idade do início do tratamento e o grau de controle da dieta, também contribuem
para estas variações(16).
Os recém-nascidos portadores de HFA são assintomáticos antes de passarem a receber alimentos que
contenham FAL (leite materno ou fórmulas infantis próprias da idade). Se a doença não for detectada pelo
rastreamento metabólico, seu início é insidioso e só se manifestará clinicamente em torno do 3o ou 4o mês de
vida(1,20). Nessa época, a criança começa a apresentar atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor,
podendo mostrar irritabilidade ou apatia, perda de interesse pelo que a rodeia, convulsões, eczema crônico,
hipopigmentação cutânea, cheiro característico da urina, da pele e dos cabelos (odor de rato pela presença do
ácido fenilacético) e padrão errático do sono(1,3,12,20).
A principal característica da doença não tratada é retardo mental, que vai piorando durante a fase de
desenvolvimento do cérebro e que se estabilizaria com a maturação completa deste órgão. O quociente de
inteligência (QI) mede a extensão deste retardo e varia de leve a gravemente prejudicado(1). A HFA não tratada
resulta em progressivo retardo mental, com QI abaixo de 50. A piora está relacionada aos níveis sanguíneos de
FAL(6).
Com o passar do tempo, a criança pode apresentar problemas de postura para sentar, anormalidade da
marcha, hiperatividade e distúrbios comportamentais(1). A fala e o desenvolvimento intelectual vão se tornando
bastante afetados(3). Pode haver também comprometimento emocional, como depressão, e complicações
neurológicas, como tremores, espasticidade, ataxia e epilepsia que iniciam na infância e progridem na
adolescência(6).
A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento
especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico
364
Fenilcetonúria
dos casos.
Se a doença for diagnosticada logo após o nascimento e o paciente for mantido em dieta restrita
em FAL, os sintomas podem ser prevenidos e a criança pode ter desenvolvimento e expectativa de
vidas normais(3,7).
O acompanhamento de meninas com FNC ou com HFA não FNC(9) merece atenção especial
em caso de gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser orientada antes e durante toda a gestação com
o objetivo de evitar a embriopatia por FAL ou síndrome da FNC materna, visto que pode ocasionar
malformações cardíacas, microcefalia, anomalias vertebrais, estrabismo e retardo mental mesmo que
o feto não tenha FNC(1, 2).
O rastreamento no Brasil é realizado pelo “teste do pezinho”, no âmbito do Programa Nacional
de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde.
3 ClassifiCação estatÍstiCa internaCional de doenças e problemas
relaCionados À saÚde (Cid-10)
•
•
E70.0 Fenilcetonúria clássica
E70.1 Outras hiperfenilalaninemias (por deficiência de fenilalanina-hidroxilase)
4 diaGnóstiCo
4.1 ClÍniCo
4.2 laboratorial
O rastreamento neonatal é o modo mais eficaz de diagnosticar FNC. A coleta de sangue deve ser
feita a partir de 48 horas até o 5o dia do nascimento após exposição a dieta protéica. Recém-nascidos
com níveis elevados devem ser encaminhados para avaliação diagnóstica, conforme recomenda o
Programa Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde(16). O teste se tornou rotina devido
ao excelente prognóstico para crianças com deficiência de FAH tratadas precocemente pelo alto risco
de dano cerebral grave e irreversível para as que não eram tratadas(9).
Os métodos laboratoriais utilizados para medir FAL são espectrometria de massa em tandem,
cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia gasosa e testes enzimáticos e
fluorimétricos(1). Resultado positivo de rastreamento para HFA ocorre quando os níveis de FAL estão
acima do ponto de corte, ou seja, maior que 2 mg/dL (120 micromol/L) e devem ser confirmados por uma
segunda análise dos aminoácidos FAL e tirosina (quantitativa). Nos casos confirmados, geralmente a
razão FAL/tirosina é 3 ou mais. Nos pacientes com FNC, a tirosina está diminuída, e a análise da urina
mostra excreção aumentada de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato(3).
O diagnóstico de FNC é feito quando os níveis séricos de FAL encontram-se persistentemente
elevados e os níveis de tirosina estão normais ou diminuídos, tendo sido excluída a deficiência de
BH4(3,16,22). Excluir a deficiência de BH4 é importante para o processo diagnóstico(16). A BH4 é um
cofator essencial para as enzimas fenilalanina-hidroxilase, tirosina-hidroxilase e triptofano-hidroxilase.
Defeitos no seu metabolismo seriam responsáveis por 2% dos pacientes com HFA. Clinicamente há
aumento dos níveis de FAL séricos ou progressiva piora neurológica por diminuição da produção dos
neurotransmissores dopamina, epinefrina, norepinefrina e serotonina. O diagnóstico diferencial é feito
pela dosagem de biopterina ou neopterina no sangue, na urina ou no líquor(1).
Inexiste consenso internacional quanto ao ponto de corte para o tratamento, variando entre 6,7
mg/dL (400 micromol/L) no Reino Unido, 10 mg/dL (600 micromol/L) na Alemanha e França e 6 a 10 mg/
dL (360 a 600 micromol/L) nos EUA(3).Crianças com níveis maior ou igual a 10 mg/dL (600 micromol/L)
FENILCETONÚRIA
Níveis elevados de FAL causam dano neurológico às crianças em desenvolvimento, resultando
em retardo mental, microcefalia, retardo da fala, convulsões, distúrbios do comportamento, irritabilidade,
hipopigmentação cutânea, eczemas e odor de rato na urina(2,21). É imperativo acompanhar o
desenvolvimento cognitivo e social das crianças e dos adultos afetados(2). Mesmo com o controle
dietético precoce, ocorrem deficits de processamento da informação, de execução e de abstração em
qualquer idade(15).
365
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
devem começar com dieta logo que possível, idealmente com 7 a 10 dias de vida(16, 22). Níveis entre 8 e 10
mg/dL (480-600 micromol/L) persistentes (pelo menos em 3 dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal)
também indicam tratamento(16).
A análise molecular que avalia as mutações da FAH não é obrigatória para o diagnóstico, podendo auxiliar
na detecção de heterozigotos, diagnóstico pré-natal, aconselhamento genético, acompanhamento e prognóstico
da gravidade clínica a longo prazo(1,7,16).
5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com nível de FAL maior ou igual a 10 mg/dL (600 micromol/L)
em dieta normal(1,16) e todos os que apresentarem níveis de FAL entre 8 e 10 mg/dL persistentes (pelo menos em 3
dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal)(10).
6 Critérios de exclusão
Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem as seguintes condições:
•
aumento de FAL secundário a tirosinemia (caracterizado pelo aumento concomitante de FAL e tirosina);
•
hiperfenilalaninemia transitória (caracterizada pela normalização espontânea dos níveis de FAL
durante os 6 primeiros meses de vida);
•
hiperfenilalaninemia por defeito de BH4 (os defeitos no metabolismo do BH4 são responsáveis por 2%
dos casos com níveis aumentados de FAL.
7 Casos especiais
Gestação
Meninas portadoras de FNC e de HFA não FNC(9) em idade fértil deve receber orientação especial quanto
aos métodos anticoncepcionais e ao planejamento da gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser estabelecida
antes e durante toda a gestação com o objetivo de evitar embriopatia por FAL ou síndrome da FNC materna(1,
2, 12, 23).
A exposição intraútero ao excesso de FAL, potente agente teratogênico(9), no início da vida fetal gera
efeitos graves. A concentração de FAL é maior no feto do que no plasma materno(1), pois a placenta naturalmente
concentra altos níveis de aminoácidos, entre eles FAL. Retardo mental ocorrerá em 90% destas crianças e
malformações congênitas em 25%, dentre as quais malformações cardíacas, microcefalia, anomalias vertebrais
e estrabismo(1,2). O período crítico para o sistema nervoso central, crânio e coração ocorre entre a 5a e a 8a
semana após a última menstruação. Portanto, se uma grávida com FNC não estiver metabolicamente controlada
antes da 5a semana de gestação, os níveis altos de FAL passam para o feto através da placenta e vão exercer
efeitos teratogênicos irreversíveis no seu desenvolvimento(2).
O controle metabólico é atingido com níveis de FAL menor que 6 mg/dL antes da concepção e durante
toda a gestação(2). As normas britânicas e alemãs recomendam manter estes níveis entre 1 e 4 mg/dL (60-240
micromol/L) antes e durante a gestação, enquanto o Estudo Colaborativo Materno de FNC, baseado em mais de
500 gestações, recomenda mantê-los entre 2-6 mg/dL (120-360 micromol/L)(16).
8 Centro de referência
O tratamento dos pacientes com FNC, conforme definido pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal
do Ministério da Saúde, deve ser realizado em centros de atendimento estaduais especializados (Serviço de
Referência em Triagem Neonatal – SRTN), incluindo, também, o aconselhamento genético(9). O acompanhamento
dos pacientes deve ser feito por equipe multidisciplinar com composição mínima de médico e nutricionista
especializados, podendo agregar outros profissionais na dependência da estrutura do serviço(22).
9 Tratamento
Dieta restrita em FAL é eficaz em reduzir os níveis sanguíneos de FAL e melhorar o QI e o prognóstico
neuropsicológico dos pacientes com HFA(24).
O tratamento deve ser iniciado tão cedo quanto possível, idealmente até o 10o dia de vida. O aleitamento
materno deve ser encorajado e associado ao uso de fórmula isenta de FAL. Os níveis de FAL devem ser
diminuídos rapidamente(1,3,5,16,24).
366
Fenilcetonúria
FENILCETONÚRIA
Estudos randomizados controlados são necessários, mas a tendência atual é recomendar
tratamento dietético para toda a vida(1 6,12,16,20, 24-26). O conceito de que, devido à maturidade
cerebral, o QI estabilizaria após os 10 anos de idade(27) não foi confirmado em recente meta-análise que
mostrou associação inversa entre os níveis de FAL e QI. Nesta meta-análise, para cada aumento de 1,7
mg/dL nos níveis sanguíneos de FAL, houve redução de 1,3 a 3,9 pontos no QI em pacientes com FNC
tratados precocemente, com níveis de FAL acima 6,5 a 12,5 mg/dL, mostrando que o cérebro continua
susceptível à neurotoxicidade da FAL(10). Ensaio clínico randomizado cruzado demonstrou que, em
adultos, o tratamento não só afetou níveis de FAL, mas também que testagens neuropsiquiátricas
demonstraram benefício do tratamento (28).
O suporte principal para o controle metabólico dos pacientes é dieta restrita em alimentos que
contenham FAL combinada com um substituto proteico isento ou com taxas muito baixas de FAL.
Geralmente são misturas de aminoácidos ou hidrolisados de proteínas que suprem as necessidades
para crescimento e desenvolvimento normais(1,3,5,8,29,30), evitando níveis neurotóxicos de FAL, mas
ao mesmo tempo oferecendo-o em quantidades mínimas necessárias. Estas quantidades podem vir das
fórmulas industrializadas ou do próprio leite materno, que possui menor teor de FAL do que as fórmulas
e maiores benefícios imunológicos e psicológicos(2,13,22,29,31,32). As fórmulas são medicamentos
que devem conter as quantidades recomendadas de vitaminas e sais minerais adequadas à faixa etária
do paciente, ou seja, devem seguir as recomendações vigentes da ANVISA, para pessoas normais. A
fórmula isenta de fenilalanina é recomendada para todos os pacientes em todas as idades, sendo que
a quantidade e qualidade (tipo de fórmula) varia conforme a idade e peso.
O tratamento é sempre acompanhado de monitoramento rigoroso dos níveis séricos da
FAL(1,16,22,29,31,33,34). O tratamento dietético restritivo é bem sucedido, requerendo adesão
contínua dos pacientes e de suas famílias(22-24). Os maiores benefícios do manejo dietético ocorrem
no recém-nascido e na criança, mas, conforme comentado anteriormente, o controle por toda a vida
dos níveis da FAL sérica é recomendado para prevenir manifestações neurológicas, comportamentais
e cutâneas na vida adulta(22,35,36). Para crianças com FNC, visando não incorrer em prejuízo do seu
crescimento, recomenda-se ingestão de proteínas acima (em torno de 113% a 129%) do preconizado
para crianças não fenilcetonúricas da mesma faixa etária(37). A ingestão de fórmula deve ser dividida
em 3 porções junto às refeições principais(38).
Quanto à população de adultos nascidos antes dos testes de rastreamento, portadores de
incapacidades intelectuais, problemas de comportamento e dependentes, há estudo que sugere
que a dieta restrita em FAL melhora o comportamento, o que, consequentemente, propicia melhor
qualidade de vida aos pacientes e a seus cuidadores(39). Outros estudos sugerem que diagnosticar
adultos com retardo mental portadores de FNC é importante, já que o tratamento dietético específico
é benéfico mesmo numa fase tardia(13, 40). Os efeitos deletérios do excesso de FAL sobre o sistema
nervoso central ocorridos nos primeiros anos de vida são irreversíveis, no entanto certos efeitos
tóxicos sobre distúrbios comportamentais parecem ser reversíveis, como a melhora da agitação e
da agressividade(41). A composição da dieta para FNC mudou muito pouco desde que foi instituída
nos anos 1950. Basicamente, é uma dieta pobre em proteínas suplementada por uma mistura de
aminoácidos isenta de FAL e acrescida de minerais, vitaminas e outros nutrientes(21). A Tabela 1 traz
um Guia Dietético para FNC.
367
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Tabela 1 – Guia Dietético para FNC - Alimentos(1)
Grupo Verde
Permitidos - Alimentos deste grupo não precisam de cálculo do conteúdo de FAL para serem
consumidos
Frutas: maioria das frutas, com exceção de figos secos
Vegetais: maioria dos vegetais, picles em vinagre
Gorduras: manteiga, margarina, toucinho, óleos e gorduras vegetais
Bebidas: limonada, café, chá, água mineral, sucos de frutas e refrigerante sem aspartame
Açúcares: refinados, balas de frutas e gomas, mel, pirulitos, geleias de frutas, manjar, tapioca, sagu
Grupo Amarelo
Alimentos deste grupo contêm níveis médios de FAL, devendo seu conteúdo ser calculado
acuradamente. Pesar a comida após cozinhar
Vegetais: batatas, aipim, batata doce
Frutas: banana (uma pequena porção por dia), abacate, maracujá, frutas secas
Alimentos especiais com baixo teor de proteína
Arroz
Grupo Vermelho
Alimentos deste grupo contêm altos níveis de FAL e não devem ser consumidos por pacientes com
FNC
Todos os tipos de carne, peixe, ovos
Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijão, leite e produtos feitos destes alimentos
Laticínios: leite, queijos, sorvete, cremes
Grãos, mingau de leite, cereais, pão, massas, aveia
Chocolate e achocolatados
Aspartame
MacDonald e colaboradores(42) demonstraram que o uso livre de frutas e vegetais contendo 51 a 100
mg/100 g de FAL não descompensa crianças com FNC e aumenta a tolerabilidade da dieta. São permitidos
livremente cogumelos, alho-poró, abacate e passas de uvas secas.
Complementos
Os aminoácidos essenciais, as vitaminas e os sais minerais são administrados por meio de fórmulas
alimentares, normalmente apresentadas em forma de pó e consumidas após dissolução em líquidos. São
misturas de aminoácidos sintéticos isentas de FAL e acrescidas dos elementos acima citados mais gorduras e
carboidratos para suprir as necessidades das diferentes faixas etárias. Estas misturas possuem odor e paladar
desagradáveis, e sua ingestão, contrariando as orientações, geralmente é feita de uma vez só, prejudicando sua
utilização biológica e aumentando os efeitos adversos (náuseas, vômitos, tonturas, diarreia). A qualidade de vida
sob esta dieta fica comprometida, e a adesão ao tratamento diminui à medida que o paciente cresce(20,21).
No mercado estão disponíveis várias formulações que se diferenciam pelo teor calórico, pela adição
de gordura e carboidratos e, principalmente, pela especificação etária. Embora sejam de fácil prescrição, são
produtos caros e resultam numa dieta pouco palatável e monótona(20). Um primeiro estudo randomizado
controlado cruzado foi realizado com um substituto proteico líquido pronto para ser ingerido. Sua resposta foi
eficaz, melhorando a adesão e a independência de adolescentes e adultos(43).
Alguns substitutos proteicos em cápsulas, pequenas barras e sachês com gosto e cheiro de frutas mais
palatáveis já são oferecidos em lojas especializadas, com melhor aceitação do que as fórmulas tradicionais(44).
No entanto, a restrição dietética, que é o grande problema da adesão, continua.
Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da
Assistência Farmacêutica se encontra o complemento alimentar.
9.1 Esquemas de administração
As quantidades de aminoácidos, proteínas e FAL recomendadas estão detalhadas nas tabelas 2 e 3.
Para crianças de até 2 anos de idade, recomenda-se que o consumo da fórmula isenta de FAL seja distribuído
igualmente ao longo das 24 horas do dia para minimizar as flutuações nas concentrações plasmáticas de FAL e
368
Fenilcetonúria
dos aminoácidos. A administração deve ser feita em 6 porções iguais, divididas durante o dia e a noite,
reproduzindo o padrão fisiológico dos indivíduos normais(45).
Para adolescentes e adultos, as orientações variam e são mais ou menos liberais, mas o consenso
é que a dieta deve ser seguida por toda a vida, sem restrição quanto ao número de refeições ao dia(9).
tabela 2 - recomendações diárias de ingestão de aminoácidos e proteína totais para lactentes,
Crianças e adultos com fnC
proteína da fórmula metabólica
proteína total
idade (anos)
(g/kg de peso/dia)
(g/kg de peso/dia)
0a2
2,5 (mínimo)
3
3 a 10
1,7
2 a 2,5
11 a 14
1,25
1,5
Acima de 14
0,8
1
Adaptado de MacDonald e colaboradores 2006(32); Acosta e colaboradores 2003(37); Cockburn e
cols 1993(46).
tabela 3 - orientação inicial para o uso de fal
idade (anos)
necessidade aproximada de fal (mg/kg de peso/dia)
0 a 0,5
20 - 70
0,5 a 1
15 - 50
1a4
15 - 40
4a7
15 - 35
7 a 15
15 - 30
15 a 19
10 - 30
Fonte: Acosta e colaboradores 2003(37).
9.2 tempo de tratamento
O tratamento dietético restritivo em alimentos que contenham FAL deve ser mantido por toda a
vida(1,2,6,12,16,22,25,26). Desta maneira, a adesão à dieta é um dos fatores mais críticos a serem
abordados pelas equipes multidisciplinares e gestores de saúde pública que lidam com esta doença.
9.3 benefÍCios esperados
A FNC é uma das poucas doenças genéticas em que o retardo mental pode ser prevenido
com diagnóstico e tratamento precoces(21). Com o aumento da experiência e dos dados da literatura
especializada, é consenso que a maior adesão ao tratamento e a manutenção da dieta por toda a
vida promovem melhor resultado a longo prazo no que diz respeito ao crescimento, desenvolvimento,
comportamento e cognição dos portadores de fenilcetonúria(22, 32). São pessoas que passam a
conviver em sociedade sem desvios comportamentais, vislumbrando o pleno exercício de sua cidadania,
como indivíduos inclusos e produtivos(22,47).
Recomenda-se que a monitorização dos níveis séricos de FAL seja feita a cada 15 dias nos
pacientes fenilcetonúricos de até 1 ano de idade e nas mulheres grávidas e mensalmente nos demais
ao longo da vida. Esta recomendação poderá ser adaptada às necessidades dos pacientes e às
condições do centro de tratamento.
As concentrações de FAL recomendadas e associadas a um ótimo neuro-desenvolvimento são
incertas. Não há consenso entre os diferentes centros americanos ou países. O Consenso do Instituto
Nacional de Saúde Americano (NIH) de outubro de 2000 recomenda(48):
• 0 a 12 anos - manter entre 2 a 6 mg/dL ou 120 a 360 micromol/L;
• Acima de 12 anos - manter entre 2 e 15 mg/dL ou 120 a 900 micromol/L.
Níveis mais baixos (entre 2 a 10 mg/dL ou 120 a 600 micromol/L) são fortemente encorajados,
já que o desenvolvimento cerebral continua durante a adolescência e pouco se sabe sobre níveis
mais altos de FAL após os 12 anos de idade. Os guias enfatizam os fatores individuais na tomada de
decisões em cada caso(8,16).
Neste Protocolo, a recomendação para os níveis-alvo de FAL estão contidos na Tabela 4(49).
FENILCETONÚRIA
10 monitoriZação
369
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Tabela 4 - Níveis-Alvo de FAL Preconizados
Idade
FAL alvo (muromol/L)
0 - 12 meses
120 - 360
1 - 13 anos
120 - 360
> 13 anos
• permitido
120 - 900
• desejável
120 - 600
• gestação
120 - 360
FAL alvo (mg/dL)
2-6
2-6
2 - 15
2 - 10
2-6
Fonte: Blau e Blaskovics (1996)(49).
Estudos indicam alta incidência de osteopenia nestes pacientes, assim como deficiências nutricionais
naqueles que não aderem à dieta ou que não consomem adequadamente a fórmula metabólica. A deficiência de
vitamina B12 é comum. Portanto, o controle de vitamina B12, ferrititina, hemoglobina e cálcio deve ser realizado
uma vez ao ano, e os pacientes, tratados conforme o caso. A radiografia simples para avaliar a idade óssea
deve ser feito em crianças e adolescentes, e a densitometria óssea, a cada 2 anos, para avaliação da densidade
mineral óssea nos pacientes com mais de 18 anos(9, 22, 25).
Nesta rotina de cuidados, monitorar o crescimento e o desenvolvimento nutricional, intelectual e
neuropsicológico é mandatório.
11 Referências bibliográficas
370
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FENILCETONÚRIA
Fenilcetonúria
371
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Fluxograma de Tratamento
Fenilcetonúria
fluxoGrama de tratamento
FENILCETONÚRIA
paciente com diagnóstico de fenilcetonúria
Sim
Possui critérios
de inclusão?
Possui algum
critério de
exclusão?
Não
Sim
Não
diagnóstico: clínico + laboratorial
Critérios de inclusão:
üfenilalanina (FAL) > 10 mg/dL ou
üfenilalanina entre 8 e 10 mg/dL em 3
dosagens consecutivas semanais
Exclusão
do PCDT
Tratamento de pacientes com FNC deve ser
realizado em Centros de Atendimento Estaduais
Especializados (Serviços de Referência em
Triagem Neonatal – SRTN)
Critérios de exclusão:
ütirosinemia
ühiperfenilalaninemia transitória
ühiperfenilalaninemia por defeito de BH4
Dieta restrita em FAL de acordo com idade
fórmula isenta em fal de acordo com a idade
Monitorar níveis de FAL
ü Quinzenalmente: 1° ano de vida e gestantes
ü Mensalmente: demais indivíduos
Para crianças com fenilcetonúria
recomenda-se a ingestão de proteínas
acima do preconizado para crianças
não fenilcetonúrias da mesma faixa
etária
Ajustar prescrição da fórmula e da dieta
objetivando os níveis séricos de FAL e
monitorar
Orientação inicial para uso de Fenilalanina
idade (anos)
0 a 0,5
0,5 a 1
1a4
4a7
7 a 15
15 a 19
372
necessidade aproximada de fal (mg/kg de peso/dia)
20 - 70
15 - 50
15 - 40
15 - 35
15 - 30
10 - 30
Fenilcetonúria
FLUxOgRama DE DISpENSaçÃO DE FóRmULa DE amINOáCIDOS
ISENTa DE FENILaNINa
FENILCETONúRIa
fluxoGrama de dispensação de fórmula de aminoáCidos isenta de fenilalanina
FENILCETONÚRIA
Paciente solicita a
fórmula
Possui LME corretamente
preenchido e demais
documentos exigidos?
Orientar o
paciente
Não
Sim
CID-10, exames e doses
estão de acordo com o
preconizado pelo PCDT?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
médico assistente
Realizar entrevista
farmacoterapêutica inicial
com o farmacêutico
Não
exames necessários para monitorização:
üníveis de fenilalanina. periodicidade: a cada 15
dias para pacientes com até um 1 ano de idade e para
as mulheres grávidas. Aos demais casos, a cada mês.
üvitamina B12, ferritina, hemoglobina e cálcio.
periodicidade: anual.
üRX para avaliação da idade óssea (se menor de 18
anos). periodicidade: anual.
üdensitometria óssea (se maior de 18 anos).
periodicidade: a cada 2 anos.
Sim
Não dispensar e
justificar ao
paciente
Sim
Orientar o
paciente
Dispensação a cada mês de
tratamento
entrevista
farmacoterapêutica de
monitorização
Paciente apresentou alteração
nos exames não compatível
com o curso do tratamento?
Dispensar e solicitar parecer
do médico assistente
Processo
deferido?
Não
FENILCETONÚRIA
Não
Cid-10: E70.0, E70.1
exames:
üdosagem de fenilalanina (Se acima de 10 mg/dl
apresentar 1 exame; se entre 8-10 mg/dl
apresentar 3 exames consecutivos semanais)
dose:
üfórmula isenta de fenilalanina: de acordo com
a idade, ver PCDT
Dispensar
373
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Ficha Farmacoterapêutica
Fenilcetonúria
1 Dados do Paciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
CNS:________________________________________RG:_________________________________________
DN: ___/___/____ Idade: ___________ Peso: ____________ Altura: _________________ Sexo: o F o M
Endereço: ________________________________________________________________________________
Telefones:________________________________________________________________________________
Médico assistente: ________________________________________________________ CRM:____________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: ________________________________ RG:_______________________________
2 Avaliação Farmacoterapêutica
2.1 Foi realizado teste do pezinho ao nascer?
o não g Como foi feito o diagnóstico?_______________________________________________________
o sim
2.2 Qual idade de diagnóstico?________________________________________________________________
2.3 Tem história familiar da doença?
o não
o sim g Qual o grau de parentesco?________________________________________________________
2.4 Possui outras doenças diagnosticadas?
o não
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
2.5 Faz uso de outros medicamentos? o não o sim g Quais?
Nome comercial
Nome genérico
Dose total/dia e via
Data de início
Prescrito
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
2.6 Já apresentou reações alérgicas a medicamentos?
o não
o sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________________
374
Fenilcetonúria
3 monitoriZação do tratamento
Inicial
1o mês
2o mês
3o mês
4o mês
5o mês
6o mês
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de FAL
7o mês
8o mês
9o mês
10o mês
11o mês
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de FAL
* Até o primeiro ano de tratamento as dosagens de FAL devem ser feitas a cada 15 dias.
12o mês
3.1 Realizou exames anuais de hemoglobina, ferritina, vitamina B12 e cálcio?
não g Orientar que sejam realizados
sim g Registrar valores
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
3.2 Realizou Rx para avaliação da idade óssea (para menores de 18 anos) ou densitometria óssea
(para maiores de 18 anos)?
não g Orientar que sejam realizados (Rx a cada ano e densitometria a cada 2 anos)
sim g Registrar laudo
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
3.3 Apresentou alguma doença no decorrer do tratamento? o não o sim g Quais?
doença/manifestações
3.4 Começou a fazer uso de algum medicamento? o não o sim g Quais?
Nome comercial
Nome genérico
Dose total/dia e via
Data de início
data de
diagnóstico
Prescrito
o não o sim
o não o sim
o não o sim
o não o sim
FENILCETONÚRIA
data da
entrevista
3.5 Quantas vezes por dia está usando a fórmula? (reforçar importância da utilização da fórmula
fracionada durante o dia)
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
375
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Guia de Orientação ao Paciente
Fenilcetonúria
Fórmula de aminoácidos isenta de fenilalanina
Este é um guia que contém orientações sobre sua doença e a fórmula que você está recebendo
gratuitamente pelo sus.
Seguindo as orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento.
1 Doença
•
•
É uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência de uma enzima (fenilalanina hidroxilase), que
degrada a fenilalanina, levando a um aumento desta no organismo.
Se a doença não é tratada o aumento da fenilalanina no sangue traz uma série de problemas de saúde, tais
como atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulsões, agitação, tremores e agressividade,
dentre outros
2 Fórmula
•
•
•
Esta fórmula é usada na dieta de fenilcetonúricos, sendo calculada de acordo com o peso e a necessidade
nutricional.
Se a doença é identificada logo ao nascer e o tratamento é estabelecido adequadamente (dieta restrita de
fenilalanina e uso da fórmula isenta deste aminoácido) o indivíduo pode levar uma vida normal, sem sequelas.
O tratamento (fórmula e dieta) deve ser feito por toda a vida.
3 Guarda da Fórmula
•
Guarde a fórmula protegida do calor e da umidade, conservando na embalagem original, bem fechada.
4 administração da Fórmula
•
•
Somente prepare a quantidade da fórmula que for utilizar no dia, misturando com água (a temperatura
ambiente). A fórmula também pode ser misturada aos alimentos, porém não podem estar quentes.
Procure não utilizar o preparado de um dia para o outro.Tome a quantidade indicada pelo médico ou
nutricionista.
5 Uso de outros medicamentos ou dietas
•
Não faça uso de outros medicamentos ou dietas sem o conhecimento do médico ou orientação de um
profissional de saúde.
6 Outras informações importantes
•
•
•
Lembre-se de que a suspensão da dieta (fórmula e alimentos restritos de fenilalanina) pode causar danos
sérios à saúde do paciente.
Mulheres fenilcetonúricas que queiram engravidar devem receber orientação médica.
A amamentação de crianças com fenilcetonúria pode ser feita desde que haja controle dos níveis de
fenilalanina no sangue do bebê e que haja suplementação da alimentação com a fórmula, de acordo com a
orientação do médico.
7 Renovação da continuidade do tratamento
•
376
Converse com o farmacêutico do SUS para saber quais os documentos e exames são necessários para
continuar recebendo a fórmula.
Fenilcetonúria
8
•
em Caso de dÚVidas
Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
atitude, procure orientação com seu médico ou farmacêutico do SUS.
9
outras informações
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
FENILCETONÚRIA
sE, por algum motivo, nÃo usar a fórmula,
dEvolva-a À farmácia do sus.
377
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
GRUPO TÉCNICO
Ana Claudia Sayeg Freire Murahovschi
Fisioterapeuta
Ministério da Saúde
Karine Medeiros Amaral
Farmacêutica
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Andry Fiterman Costa
Médico
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Luciana Costa Xavier
Farmacêutica
Ministério da Saúde
Bárbara Corrêa Krug
Farmacêutica
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Maria Angélica Pires Ferreira
Médica
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Beatriz Antunes de Mattos
Médica
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Maria Inez Pordeus Gadelha
Médica
Ministério da Saúde
Candice Beatriz Treter Gonçalves
Farmacêutica
Consultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Mileine Mosca
Farmacêutica
Ministério da Saúde
Clarice Alegre Petramale
Médica
Ministério da Saúde
Paulo Dornelles Picon
Médico
Consultor do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Gabriela Vilela de Brito
Farmacêutica
Ministério da Saúde
Priscila Gebrim Louly
Farmacêutica
Ministério da Saúde
Heber Dobis Bernarde
Farmacêutico
Ministério da Saúde
Ricardo de March Ronsoni
Farmacêutico Bioquímico
Ministério da Saúde
Ivan Ricardo Zimmermann
Farmacêutico
Ministério da Saúde
Roberto Eduardo Schneiders
Farmacêutico Bioquímico
Ministério da Saúde
José Miguel do Nascimento Júnior
Farmacêutico
Ministério da Saúde
Rodrigo Fernandes Alexandre
Farmacêutico
Ministério da Saúde
Júlia Souza Vidal
Farmacêutica
Ministério da Saúde
Vania Cristina Canuto Santos
Economista
Ministério da Saúde