Aula Farmaco – 26/10 Vanessa P

Aula Farmaco – 26/10
Vanessa P. Brandão XLII
AINES
Os AINES tem varias classificações, que são basicamente pela classe química, pelo
grupamento químico que prevalece em cada classe:
- Derivados do acido salicilico (salicilatos): aas (acido acetil salicilico), difunisal, salicilato
de sódio; o mais famoso é o ASS, que tem efeito analgésico, antipirético e antinflamatório.
- Derivados do ácido indolacetico: indometacina (um dos principais antinflamatórios, mas
hoje pouco usado devido a grande incidencia de efeitos colaterais, grande risco de
descrasias sanguineas, e de algumas doenças reumatologicas, 60% das pessoas que usam
apresentam cefaléia, grande chance de desenvolver doenças no trato gastrointestinal,
induzindo a úlceras), slindacio (semelhante indometacina, inclusive nos efeitos colaterais,
porém é menos utilizado).
- Derivados do heteroarilacetico: Diclofenaco(principal representante, uma das moléculas
mais comercializadas no mundo, na forma de diclofenaco de sódio e diclofenaco potássio),
aceclofenaco, ceterolaco, tometina.
- Derivados do acido arilpropiônicos: naproxeno, ibuprofeno(mto utilizado nos EUA, é um
bom analgésico e um antiinflamatório de baixa potencia), fenoprofeno, cetoprofeno,
flurbiprofenos, oxaprozina.
- Derivados do acido andranílico: acido mefenamico (representante principal, muito
utilzado como analgésico, especificamente utilizado pras cólicas menstruais – ponstam).
- Derivado do acido enolicos: piroxicam, meloxican (classe mais recente, são muito
potentes, mas tem efeitos colaterais importantes)
Todos os medicamentos falados até agora são inibidores não seletivos da cox, então eles
tem todos aqueles problemas, como efeitos renais, quando utilizados cronicamente, e
efeitos gastrointestinais. Meloxican e aceclofenaco, tem grande ação sobre a cox2, mas não
são específicos.
- Derivados das alcalononas: nabumetona
- Inibidores seletivos da cox-2: começou com o rofecoxib(viox, foi retirado do mercado
pois tinha risco cardiovascular) e celecoxib(ainda continua no mercado, e parece ser o mais
seguro), parecoxib e valdecoxib (são um só pois um é pró-farmaco e é transformado em
outro qndo cai na corrente sanguínea, e o becxtra oral foi retirado do mercado pelo mesmo
motivo que o rofecoxib, mas o becxtra injetável ainda continua no mercado principalmente
pra uso hospitalar, pq tem efeito analgésico muito bom e é pra uso agudo; pois hoje em dia
usando o antiinflamatório não opióide, que é o mais potente como analgésico que a gente
tem, pq utilizando ele junto com opióide a gente pode diminuir a dose do opioide, e em
alguns casos nem é preciso usar o opióide. Os inibidores seletivos da cox-2(coxibes)
representam riscos maiores a saúde qnd utilizados cronicamente). Tem ainda o
etorecoxib(arcoxen – que existia nas formas 60, 90 e 120mg, e estudo retirou a forma de
120mg do mercado, e hoje só existe nas formas de 60 e 90mg, e foi retirado por riscos
cardiovasculares e risco de causar hepatotoxidade), e o ultimo lançado no mercado foi o
lumiracoxib (prexig, muito utilizado em ortopedia, pra osteoartrites e outros problemas
osteoarticulares, e com ótimos resultados, mas foi retirado do mercado, por
hepatotoxidade).
Hoje no mercado dessa classe temos o celecoxib, o becxtra injetável, e o etorecoxib
em 2 dosagem(60 e 90mg), então esses inibidores seletivos são excelentes, porém a classe
especifica dos coxibes apresenta problemas cardiovasculares, por motivo não conhecido
perfeitamente, mas parece que eles ativam cascatas que vão propiciar problemas
cardiovasculares e problemas tromboembolicos, neste provavelmente por não inibir a via
dos tromboxanos( são agregante plaquetário) então ele inibe a via das prostaciclinas, que
são antiagregante plaquetário, e por algum motivo não conhecido, esses coxibes parecem
não inibir a via dos tromboxanos, então fica desequilibrado, pois eu tiro um anticoagulante
ou antiagregante plaquetário natural da circulação e deixo um agregante plaquetário.
Foi uma classe que revolucionou o tratamento da dor e da inflamação, por causar
poucos efeitos renais e poucos efeitos gastrointestinais, pois inibem somente a cox-2, então
não inibem a produção basal, a produção fisiológica de prostaglandinas, então esses
medicamentos ainda podem voltar no mercado como outra classe que não cause efeitos
cardiovasculares e hepáticos.
- Derivados do ácido indolacético: etodolaco
- Sulfonilamida ou sulfonilida(bastante utilizado e não é cox-2 seletivo): nimisulida, que é
comercializada com o nome de nisulide, e tem menos efeito colateral e gastrointestinal que
o diclofenaco.
Classificação e exemplos:
Ácido Salicílico
- ac. acetil salicílicos: ASS( comercializado como aspirina); tem varias formas
farmaceuticas, basicamente via oral, tem tbm em forma de xarope, comprimido,
supositório, comprimidos protegidos( e um que é muito conhecido nos EUA, que é o
buferin – é uma aspirina tamponada, tem um tampão que eleva um pouco o ph do estomago
para não tem tanto efeito colateral gastrointestinal, e é mais caro que o ass normal).
- salicilato de sódio: enterosalicil
- salicilamida: benesal
- diflunisal: dolobid
- benorilato; benoral
O ácido acetil salicilico é um bom analgésico
Todos os analgésicos que não é opióide, são analgésicos fracos ou médios, nenhum
analgésico é extremamente potente sem ser opióide. Ainda os opióides são referencia no
tratamento de dor grave a moderada grave, e os não opióides para dores menos intensas (de
leves a moderadas). Há uma exceção que é o becxtra injetável que por alguns autores é
considerado um analgésico bem potente inclusive comparado com os opióides menos
potentes. Temos medo de tratar a dor, tratando mal a dor, é usado a dipirona, ao invés de
usar opióides, pois muito médicos tem medo de usá-lo, pq a gente não conhece muito bem
os opióides e não estuda, pq tem perigo da pessoa ficar dependente e tbm tem perigo de
morrer, pq eles são depressores do sistema respiratório, principalmente em nível central, e
conhecendo bem a farmacologia os riscos caem muito; são fármacos que dá pra monitorar
bem.
O ASS é uma alternativa pra dores pequenas, é um bom antipirético e é um
antiinflamatório, único problema é que tem que ser em doses altas, a partir de 4g / dia; O
comprimido para adultos é de 500mg, podendo ser tomado de 4 a 6 vezes/dia, por exemplo
pra controlar um dor de dente ou mesmo febre é tomado de 2 a 3g e um pouco mais que
isso ele começa a ter efeito antiinflamatório, e é lógico que tem risco que complicação
gastrointestinal; Usando um efeito colateral do ASS, ele é utilizado na cardiologia como
um anti agregante plaquetário, famoso por afinar no sangue, pq o ASS a partir de doses
pequenas ele já tem efeito de anti agregante plaquetário, pois ele consegue inibir a
tromboxano sintetase e diminuir a produção de tromboxanos e assim diminuir a chance de
coagulação do sangue, que é um efeito colateral, usados em pacientes com distúrbios de
hipercoagulabilidade sanguínea, sendo benéfico em pacientes revascularizados, nos que já
tiveram infarto, em pacientes que tem muito fator de risco, com história familiar importante
para doenças cardiovasculares, tromboembolicos. Então muitas vezes ele é usado
preventivamente em doses pequenas que vão de 65mg até 250mg, tendo esse efeito anti
agregante importante.
Química e Farmacocinética
Derivados do ASS
- é rapidamente absorvido no estomago (entende-se estomago como a área de
transição entre estomago e intestino, que já vimos que no estomago a parte dos ácidos,
como o ASS não é bem absorvido devido as características da mucosa gástrica que é
espessa, tem alta resistência elétrica e tem alta produção de muco;) e qndo vai chegando
próximo a região pilórica e a porção proximal do intestino delgado, o duodeno a absorção é
bem melhor.
- atinge uma concentração máxima, um pico, tem 2 horas. E o tempo de inicio da
ação depende muito da forma, por exemplo um comprimido de ASS, a aspirina vai demorar
de 30 a 40 min, para iniciar a experimentação dos efeitos; caso seja em gotas vai ser mais
rápido o inicio dos efeitos.
- Normalmente o efeito é experimentado em torno de 6 horas, o que explica a
posologia ser de 6 em 6h e em alguns casos ser de 4 em 4h.
- qnd um tampão eleva o ph do estomago para 3,5 a irritação gástrica é minimizada,
e baseando-se nessa informação é que fizeram o buferin que é uma aspirina tamponada, que
atinge 3,5 ou 4 o ph do estomago que normalmente é 1,5 ou 2 e com isso diminui a irritação
gástrica.
- é hidrolisada no fígado em acido acético e salicilato, os salicilatos são metabólitos
ativos, tem ação analgésica, antipirética e antiinflamatória
- a alcalinização aumenta a excreção de salicilato livre; em casos que o paciente
toma altas doses de ASS é indicado fazer a alcalinização da urina, isso é pouco utilizado,
mas é indicado por o ASS, o salicilato, pode formar cristais na urina e isso pode prejudicar
a função renal. Então a alcalinização com bicarbonato, por exemplo, aumenta a excreção de
salicilato, encontrando um urina básica, alcalina, então ele vai ficar ionizado,e com isso ele
vai ser excretado e não vai ser absorvido.
Derivados dos Fenamatos (acido mefenamico)
- o ac. mefenamico é o ponstan
- tem propriedade analgésica e antipirética
Ele é usado apenas como analgésico, pra cólicas menstruais, que é o uso agudo; O
uso crônico não está indicado pq ele é tóxico, então não deve ser usado por mais de uma
semana e jamais em crianças, uma vez que a indicação é mais para cólicas menstruais.
Derivados das Pirazolonas (dipirona, fenilbutazona)
*Dipirona (é um analgésico muito utilizado e antipirético e não tem efeito
antiinflamatório)
No resto do mundo ela é proibida, por ela é tóxica na parte hematológica, podendo
causar discrasias sanguineas, pode causar agranulocitose, aplasia de medula; e tbm é lesiva
para a mucosa gástrica.
*Fenilbutazona (É bastante tóxica, com efeito hepatotóxico, tóxico na esfera
hematológica, evitado sempre que possível).
Geralmente ela é utilizada em associação, exemplo no mioflex (a fenilbutazona é o
antiinflamatório desse medicamento).
Derivados do Ácido Propionico
*Naproxeno- que já foi muito utilizado com o nome de naprozin;
*Ibuprofeno, que é o bufin e botrin, que ainda é bastante utilizado e tem como
efeitos colaterias, a da maioria dos efeitos dos antiinflamatórios, que é a irritação gástrica,
podendo causar gastrites e ulceras, prurido, exantemas, cefaléias, edema periférico, e pode
causar tbm agranulocitose e anemia plástica, só que os derivados do acido propionico esses
são efeitos colaterais raros; já na fenilbutazona, na dipirona, em determinadas populações,
não é um efeito tão raro assim, sendo relativamente freqüente.
Derivados dos Oxicams (piroxicam, meloxicam, tenoxicam)
*Piroxicam é o mais antigo, com o nome de feldene, vendido na dose de 10 a 12mg;
Antes só existia na forma oral, usado para cólicas, e não era muito satisfatório pq era
necessário esperar entre 30 a 40 min para começar os efeitos, então eles bolaram um nova
via de adm, fazendo o feldene sublingual, na dose de 20mg, sendo ótimo para diversas
dores, inclusive a menstrual, e é relativamente caro. Tem vantagem de sua posologia ser de
apenas um vez ao dia, pois tem meia vida de 45 horas.
Reações adversas: além de causar sangramento, úlceras; pode causar tonturas,
zumbidos, cefaléia e exantema. É muito útil para o tratamento de dor e inflamação, em
particular no tratamento da artrite reumatóide, usado de 10 e 20mg, principalmente a dose
média que é 20mg ao dia.
*Meloxica e Tenoxicam são ainda mais potentes que o Piroxicam, principalmente o
Meloxicam que é usado nas doses de 7,5 e 15mg, e o tenoxicam é menos utilizado,mas tbm
tem um boa potencia.
Hoje em dia o mais utilixado dessa classe é o Meloxicam, que tem um nome
fantasia de Movatec, mas já existem genéricos.
Derivados dos Ácidos Acéticos (endometacina e sulindaco)
*Endometacina é o endocin ou endocit(é o mais famoso)
* Sulindaco é o clinoril
- É um potente inibidor da síntese das prostaglandinas, tem efeito analgésico, mas
não é de uso só como analgésico, e é totalmente contra indicado em crianças pq ele tem
uma série de problemas, incluindo anemias aplastias, aplasia de medula, discrasias
sanguineas. Ele e útil em algumas situações como na artrite gotosa aguda, espondilite
anquilosante (doença da coluna em bambu, coluna um pouco endurecida, se calcifica),
osteoatrite de quadril.
Efeitos no trato gastrointestinal: sangramentos, dor abdominal, diarréia, hemorragia
digestiva.
Efeitos centrais: cefaléia (em 50 a 60% dos pacientes), tonturas, confusão mental,
alguns casos de convulsão, e discrasias sanguineas tbm são comuns.
Derivados do Ácido Fenilacetico(diclofenaco, aceclofenaco).
*Diclofenaco tem nomes comerciais de voltaren e cataflan, onde o voltaren é o
diclofenaco sódico e o cataflan do doclofenaco potássio; e tem diferença, pois muda a
distribuição desses fármacos; por exemplo: para dor e inflamação em músculo esquelético,
coluna, joelho, toma voltaren, pois ele se distribui melhor nesses tecidos; já em tecidos
moles como dor e inflamação de garganta usa-se mais o cataflan. Então para tecidos moles
como a amígdala é usado cataflan, que é o diclofenaco potássio; e tecidos ósseos,
cartilaginosos e musculares o voltaren (diclofenaco de sódio) difunde melhor.
- é um inibidor considerável da cicloxigenase, com propriedades antiinflamatória,
antipirética e analgésica.
- tempo de meia vida é de 1 a 2 horas (quer dizer que nesse tempo a concentração
vai cair pela metade no sangue). E tem uma posologia de 8 em 8 horas.
- é mais potente que o naproxeno e ibuprofeno
- útil em osteoartrite, artrite reumatóide, dores músculo-esqueléticas agudas,
inflamação de amigdalas.
Efeitos colaterais: sangramento gastrointestinal oculto (tem que ser pedido uma
pesquisa de sangue oculto nas fezes, que pode levar a uma anemia, pois perde-se sangue
constantemente), dor gastrointestinal, ulceração gástrica, ulceração duodenal. Os
Diclofenacos são bastante lesivos pra mucosa gastrointestinal, mas são muito utilizados.
Tanto os diclofenacos como os derivados do acido acetil salicilico são usados tanto
puros como em associação; vamos encontrar diclofenaco associado até com opióides, ex:
codatem que é um opióide junto com o diclofenaco. Com o ASS acontece o mesmo, por
exemplo em complexos gripais, em que o ass aparece associado a anti-histaminicos, a
agonista α-1 adrenégico, a cafeína. O ASS e o diclofenaco são encontrados em uma maior
diversidade de formas farmacêuticas.
Derivados do Para-aminofenol (fenacetina e acetomaminofeno)
*Acetoaminofeno é a substancia ativa do paracetamol, e este é um pró-farmaco, que
no organismo é transformado em acetoaminofeno e este que tem propriedades analgésicas e
antipiréticas, e não tem propriedade antiinflamatória assim como a dipirona.
É um medicamento extremamente utilizado e é considerado e doses terapêuticas
extremamente bem tolerável por grávidas, crianças e idosos. Só que em doses altas ele é
tóxico, pois leva a um efeito colateral que é potencialmente fatal que é a hepatite fuminante
aguda, que é uma insuficiência hepática aguda fuminante, que é produzida pelo
paracetamol; e essa dose tóxica é acima de 15g, e esse efeito é gravíssimo e horroroso de
tratar, e as vezes o tratamento é somente fazendo um transplante hepático de urgência no
paciente, oq não é facil. E geralmente o que é tomado é 750mg por mês de 4 em 4 ou de 6
em 6h.
O paracetamol e o tilenol tbm são encontrados em diversas associações, exemplo o
tandrilax que é um relaxante muscular, tem paracetamol, tbm há paracetamol junto com
opioides, que dá um efeito sinérgico legal.
Propriedades Farmacológicas
- tem efeito analgésico e antitermico fraco, porém não é igual as da aspirina
- efeito antiinflamatório é negligenciado, igual ao da dipirona.
Efeitos tóxicos:
- intoxicação crônica: pode levar a produção de metaemoglobina
- intoxicação aguda: necrose hepática (insuficiência hepática fuminante, que
normalmente é incompatível com a vida).
Quando vc tem intoxicação por paracetamol com formação de metaemoglobina, um
antídoto legal é a n-acetilcisteina que é o fluemocil (é um mucolitico) mas tem efeito de
ajudar na excreção do acetoaminofeno, que é o paracetamol metabolizado. E existe nacetilcisteina via endovenosa.
Na dengue (causa febre alta, dor de cabeça) pode tomar paracetamol, e os outros
analgésico estão proibidos pq eles são potentes inibidores da síntese de prostaglandinas
(não entendi direito se é isso); e por inibir de forma mais fraca, o paracetamol é
liberado.
O n-acetilcisteina acelera o metabolismo hepático do acetoaminofeno, e dps é
metabolizado de novo em outra substancia que não é ativa e é eliminado. A teoria mais
aceita pra ele é essa. Tem uma outra mas não tem comprovação. O que se sabe é q a pessoa
se beneficia utilizando a n-acetilcisteina.
Classificação dos inibidores da COX2, inibidores seletivos, que são: Celecoxib,
Lumiracoxib, Parecoxib, Etoricoxib, .. Já tivemos o Rofecoxib (nome comercial: Vioxx). O
Meloxicam e o Aceclofenaco (não tenho certeza) já foram considerados, mais por
especulação da indústria, COX2 seletivos. Alguns estudos que eles desenvolveram
mostravam isso, só em seguida novos estudos mostraram que não. O meloxicam e o
aceclofenaco tem uma ação maior sobre a COX2 do que os antigos, mas eles não são
exclusivos da COX2, como o celecoxib ou o lumiracoxib (quando era vendido) eram. Hoje
em dia se usa muito meloxicam e aceclofenaco, mas sabendo que eles não são específicos
da COX2.
Nem todos os coxibs saíram do mecado. Portanto, a toxicidade carga muscular
(acho q é isso) dele não é totalmente comprovada. Tanto é que ainda existe alguns deles,
inclusive o primeiro, o celecoxib (nome comercial: Celebrex), que ta no mercado ate hoje.
A longo prazo, de acordo com algumas pesquisas, esses medicamentos podem aumentar a
pressão.
Falando de alguns efeitos que AINES possuem. O piroxicam tem bom risco de
hemorragia, um dos que mais tem risco de hemorragia; efeitos cutâneos (erupções cutâneas,
manchas na pele); efeitos renais (nefropatias analgésicas), que podem refletir como nefrite
crônica e necrose papila renal (ou papilar renal). E outros como fenilbutazona,
indometacina, dipirona, podem causar problemas na medula óssea; assim como problemas
hepáticos, como a fenilbutazona; produzir asma, melhor precipitar asma. Pacientes que já
são portadores de asma tem uma certa contra-indicação o uso de AINES (antiinflamatório
não esteroidal) pq eles vão bloquear a ciclooxigenase; bloqueando a cilcooxigenase vai
deixar o ácido aracdônico livre para a 5-lipoxigenase, que é a via que vai produzir os
leucotrienos. Os leucotrienos estão muito envolvidos na asma, eles são fatores
quimiostáticos, são broncoconstritores. Então para o paciente asmático é normal ser contraindicado antiinflamatório não esteroidal. É uma contra-indicação relativa, não é uma
contra-indicação absoluta; se for necessário, o medico deve monitorar o paciente pq o
AINES pode precipitar asma.
Tem vários estudos.. falando do potencial dos AINES, do uso crônico de AINES,
em produzir aumento de pressão arterial em pacientes que não tinham hipertensão e o risco
de pacientes hipertensos usarem antiinflamatórios não esteroidais, independente de ser
COX2 seletiva ou não.
Por que usar bloqueador da sintese de prostaglandinas pode causar hipertensão? A
gente tem prostaglandinas de todo jeito, só que a maioria das prostaglandinas são
vasodilatadoras. Então, eu tirando constantemente, esse sistema que é vasodilatador da
minha circulação, do meu organismo, eu to favorecendo os sistemas vasoconstritores; então
a tendência a vasoconstrição aumenta a resistência vascular periférica é grande. É com isso
que a gente explica a possibilidade de hipertensão arterial em pacientes que fazem o uso
crônico de AINES, não é todo mundo, mas existe um percentual de pacientes que vão ter
sua pressão aumentada, eles sendo hipertensos ou não.
Podem levar a lesão renal tb, principalmente os não seletivos. O motivo da lesão
renal é o seguinte: as prostaglandinas, a maioria melhora a função renal, elas aumentam a
excreção de sódio, de água, aumenta o ritmo de filtração glomerular. Se a gente tira essas
prostaglandinas fisiológicas de ação, a gente ta diminuindo a função renal. Isso a longo
prazo pode ser prejudicial.