ivelise maria moreira avaliação do processo diagnóstico das
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IVELISE MARIA MOREIRA AVALIAÇÃO DO PROCESSO DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS DO APARELHO DIGESTÓRIO ALTO EM PACIENTES HIV-1 POSITIVOS, ATENDIDOS NO INSTITUTO DE INFECTOLOGIA “EMÍLIO RIBAS”: PROPOSTA DE NORMALIZAÇÃO DOS PROTOCOLOS DE INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Infecções e Saúde Pública da Coordenação dos Institutos de Pesquisa para obtenção do Título de Mestre em Ciências. Área de Concentração: Infectologia em Saúde Pública. Orientadora: Kuschnaroff São Paulo 2003 Profa. Dra. Tuba Milstein FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pelo Centro Técnico de Documentação/GTIS/CPS/SES reprodução autorizada pelo autor Moreira, Ivelise Maria Avaliação do processo diagnóstico das doenças do aparelho digestório alto em pacientes HIV-1 positivos atendidos no Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” : proposta de normalização dos protocolos de investigação diagnóstica / Ivelise Maria Moreira -- São Paulo, 2003. Dissertação (mestrado) - - Programa de Pós-Graduação da Coordenação dos Institutos de Pesquisa da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo Área de concentração: Infectologia em Saúde Pública Orientador: Tuba Milstein Kuschnaroff 1.HIV-1/patogenicidade 2. Síndrome de imunodeficiência adquirida/fisiopatologia 3. Sistema digestório/patologia 4. Técnicas de diagnóstico do sistema digestório SES/CIP/CTD-021/03 Dedicatória __________________________________________________________________________________________ Aos meus pais (in memorian), responsáveis pela minha formação e tudo o que consegui realizar até hoje. Aos meus queridos sobrinhos e sobrinhas que sempre foram o estímulo para que eu continuasse a lutar pelos meus ideais, e as minhas afilhadas, Vanessa e Amanda. Agradecimentos __________________________________________________________________________________________ Meus sinceros agradecimentos à Professora Doutora Tuba Milstein Kuschnaroff, minha orientadora, sempre presente e sempre me incentivando, tendo sido de suma importância para a conclusão deste trabalho. Agradeço, em especial, ao meu querido amigo Professor Doutor Silas Pereira Barbosa Jr., que acreditou e me incentivou nas horas mais difíceis durante a realização deste trabalho, sendo incansável em todos os momentos, e, também, à Solange Savério pelo apoio e compreensão. Ao Dr. Renato Curti Jr., diretor do Serviço de Patologia do I.I.E.R., que concedeu o material para a realização deste estudo.. Ao Dr. Richard Calanca, chefe do serviço de Endoscopia do I.I.E.R., que permitiu livre acesso aos laudos dos exames, fornecendo o material ilustrativo deste trabalho. Às Dras Cândida Maria Paradela e Fabiana César Gabas Kallas do Serviço de Endoscopia. Aos amigos da enfermaria do 4º andar, Dr. Alexandre, Dra. Elisa, Dra. Heloisa, Dr. Ícaro, Dra. Mara, Dra. Maria do Socorro, Dra. Miriam, Dra. Sandra e Dr. Marcelo, que sempre me apoiaram e incentivaram em todos os momentos. Aos amigos do ambulatório Dra Ana Carla, Dr Ângelo, Dr Édson, Dra Margareth e Dra. Rúbia Jalva, que me apoiaram durante minha ausência. Ao Dr Alcides, meu afilhado e residente do terceiro ano do 4ª andar, que esteve sempre pronto a me ajudar durante o desenvolvimento deste estudo. Agradecimentos __________________________________________________________________________________________ Aos funcionários do serviço de Endoscopia Patologia e Laboratório Clínico, especialmente à Sra Fátima Takako Yamada. Ao Sr. Francisco Pedro do Nascimento da Easy Systems pelo apoio nos serviços de computação. Ao Marcelo Barbosa e Elizabeth Prioste Henriques do Serviço de Documentação Científica pelo apoio nas pesquisas bibliográficas. Às funcionárias do setor de Pós-Graduação, Mônica Ferreira Dias, Margarete Leme Costa Carle, pela paciência que tiveram comigo. À Sueli Hessel da Associação dos Médicos que esteve sempre pronta a me ajudar. Aos funcionários do 4° andar, em especial à enfermeira Stella, pela ajuda constante. À Myuki e Gustavo, pela paciência durante o final do trabalho. Agradeço, em especial, à minha cunhada Margaret (in memorian), pelo seu incentivo e colaboração no início deste trabalho, e ao meu querido irmão Nelson pelo apoio incondicional. A minha querida prima Cecília que tanto me ajudou durante a elaboração desta dissertação. A minha amiga Vera Helena pelo apoio e incentivo durante a realização do trabalho. A minha querida Minda, que sempre me incentivou na conclusão desta dissertação. Ao Marco Antônio e Yádia, meus queridos primos, pelo apoio durante o período de realização deste trabalho. Agradecimentos __________________________________________________________________________________________ Aos meus tios queridos e padrinhos pelo apoio incondicional em momentos tão difíceis da minha vida. À querida “Nitinha” pelos dias em que ficou ao meu lado, sempre confiante e solícita. Aos queridos Sr Flávio e Bê pela ajuda durante a minha ausência durante todo ano. Aos pacientes deste hospital que contribuíram imensamente para a realização desta dissertação. Lista de Siglas __________________________________________________________________________________________ LISTA DE SIGLAS AAS Ácido Acetilsalicílico ADA Aparelho Digestório Alto AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) AINH Antiinflamatórios Não-Hormonais BAAR Bacilo Álcool - Ácido Resistente CCR3 Chemoatractant Citokine Type 3 CCR5 Chemoatractant Citokine Type 5 CD4 Cluster of Differenciation 4 CDC Center for Diseases Control CLT Cytotoxic T Lymphocytes (Linfócitos T Citotóxicos) CMV Citomegalovírus Cry Cryptosporidium CXCR4 Couple Chemokine Receptor DNA Ácido Desoxirribonucleico DUO Duodeno EBV Epstein-Baar Virus EDA Endoscopia Digestiva Alta EDM Edematosa ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ENM Enantemática ERS Erosiva ESF Esôfago EST Estômago GCA Gastrite Crônica Ativa Lista de Siglas __________________________________________________________________________________________ GDU Gastroduodenal Ulcers (Úlceras Gastroduodenais) GERD Gatroesophageal Reflux Disease (Doença do Refluxo Gastroesofágico) GI Gastrointestinal gp120 Glicoproteína 120 HAART Highly Active Antiretroviral Therapy (Terapêutica Antiretroviral de Elevada Eficácia) HIV/SIV Human Immunodeficiency Virus / Simian Immunodeficiency Virus HIV-1 Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 HPV Human Papiloma Virus (Papiloma Vírus Humano) HSV-1 Vírus Herpes Simples Tipo 1 HSV-2 Vírus Herpes Simples Tipo 2 I.I.E.R. Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” I.A.L. Instituto Adolfo Lutz IL1 Interleucina 1 IL6 Interleucina 6 IL8 Interleucina 8 MAC Mycobacterium Avium Complex (Micobactérias do Complexo Avium) NK Natural Killer PAS Ácido Periódico de Schiff PCR Polymerase Chain Reaction (Reação de Polimerização em Cadeia) RNA Ácido Ribonucleico SIV Simian Immunodeficiency Virus (Vírus da Imunodeficiência do Símio) SK Sarcoma de Kaposi T CD4+ Linfócito T Classe ll do Complexo de Histocompatibilidade Principal T CD8+ Linfócito T Classe l do Complexo de Histocompatibilidade Principal TC Tomografia Computadorizada TEG Transição Esofagogástrica Lista de Siglas __________________________________________________________________________________________ TNF-α Fator de Necrose Tumoral Alfa UEI Úlcera Esofágica Idiopática UG Úlcera Gástrica UGD Úlcera Gastroduodenal ULC Ulcerada WB Western Blot RESUMO Resumo ___________________________________________________________________________________________ RESUMO Foram analisados os resultados de 348 exames de Endoscopia Digestiva Alta (EDA), realizados na Seção de Endoscopia e processados pela Seção de Anatomia Patológica do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.) no período de janeiro a setembro de 2002. As informações foram extraídas das solicitações de EDA, assim como dos laudos da Seção de Endoscopia e da Seção de Anatomia Patológica. Foram estudados a incidência, localização, topografia segmentar, multiplicidade e tipo de lesões e os diagnósticos etiológicos das afecções do esôfago, estômago e duodeno. Muito embora o objetivo inicial deste estudo tenha sido o de pesquisar a incidência de afecções no Aparelho Digestório Alto (ADA) de pacientes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana do Tipo 1 (HIV-1), várias falhas técnicas no processo diagnóstico não permitiram a sua conclusão. Porém, os resultados obtidos possibilitaram uma análise do processo diagnóstico das afecções do ADA, utilizado no I.I.E.R., dando origem a Proposta de Protocolo Diagnóstico para o Corpo Clínico e Seções de Endoscopia e de Anatomia Patológica (APÊNDICE 4). ABSTRACT Abstract __________________________________________________________________________________________ ABSTRACT The results of 348 Upper Endoscopy Procedures (UEP) carried out at the Endoscopy Service and processed by the Pathology Service of Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.), São Paulo - Brazil, between January and September 2002, were reviewed. Data were obtained from the endoscopy request forms and endoscopy and pathology reports. The incidence, localization, segmentar topography, multiplicity, type of lesion and aetiology of the abnormalities of the oesophagus, stomach and duodenum were studied. Although the initial aim of this study were focused on the research of affections incidence in the Upper Digestive Tract (UDT) of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) patient, the conclusion of this step was not possible due to several technical failures in the diagnosis process. However, an analysis of the diagnostic process of the afections of UDT, used in I.I.E.R., were provided by the obtained results, raising the Proposal of Diagnostic Protocol for the Clinical Staff and Sections of Endoscopy and of Pathological Anatomy (APPENDIX 4). Sumário __________________________________________________________________________________________ SUMÁRIO DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS RESUMO ABSTRACT LISTA DE TABELAS, FIGURAS E APÊNDICES LISTA DE SIGLAS 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................. 1.1 MECANISMOS DE ENTRADA DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA 21 HUMANA TIPO 1 (HIV-1) NA MUCOSA DO TRATO DIGESTÓRIO ............................. 23 1.1.1 Ação direta do vírus ............................................................. 23 1.1.2 Função da mucosa gastrintestinal na infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (HIV-1) ....................... 24 Sumário __________________________________________________________________________________________ 1.2 DOENÇAS DO APARELHO DIGESTÓRIO ALTO (ADA) DA NA INFECÇÃO ............... 27 1.2.1 Doenças infecciosas ............................................................ 28 PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TIPO 1 (HIV-1) 1.2.1.1 Infecções por fungos.............................................. 28 1.2.1.2 Infecções por vírus ................................................ 31 1.2.1.3 Úlceras Esofágicas Idiopáticas (UEIs) .................. 35 1.2.1.4 Infecções por bactérias ......................................... 36 1.2.1.5 Infecções por protozoários .................................... 43 1.2.2 Doenças não infecciosas do Aparelho Digestório Alto (ADA) ................................................................................... 46 1.2.2.1 Neoplasias ............................................................ 47 1.2.2.2 Doenças induzidas por medicamentos ................. 48 1.3 DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS DO APARELHO DIGESTÓRIO ALTO (ADA) EM PACIENTES POSITIVOS PARA O VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TIPO 1 (HIV-1) .................................................................... 50 1.3.1 Diagnóstico clínico ............................................................... 50 1.3.2 Estudo radiológico das doenças do Aparelho Digestório Alto (ADA) em pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Adquirida Tipo 1 (HIV-1) .......................... 1.3.3 Diagnóstico endoscópico das doenças do 54 Aparelho Digestório Alto (ADA) em pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Adquirida Tipo 1 (HIV-1) ...................... 56 Sumário __________________________________________________________________________________________ 1.3.4 Diagnóstico etiológico das lesões do aparelho digestório alto, identificadas no exame de endoscopia ........................ 65 1.4 ACHADOS ENDOSCÓPICOS E DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO ............................... 73 OBJETIVOS ............................................................................................... 78 2.1 ESPECÍFICOS .................................................................................... 78 2.2 GERAL ............................................................................................. 78 METODOLOGIA .......................................................................................... 80 3.1 DADOS DEMOGRÁFICOS ..................................................................... 80 3.2 AVALIAÇÃO DAS SOLICITAÇÕES DE ENDOSCOPIA .................................. 81 3.3 AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA ................................................................. 81 2 3 3.3.1 Descrição do protocolo do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.) .................................................................... 81 3.3.2 Alterações estudadas nos laudos de endoscopia ................ 82 3.4 DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO ................................................. 83 3.4.1 Descrição do protocolo ........................................................ 83 3.4.2 Alterações estudadas .......................................................... 83 Sumário __________________________________________________________________________________________ 4 RESULTADOS ............................................................................................ 85 4.1 DADOS DEMOGRÁFICOS ..................................................................... 85 4.2 AVALIAÇÃO DAS SOLICITAÇÕES .......................................................... 85 4.3 AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA ................................................................. 86 4.3.1 Avaliação das lesões ........................................................... 88 4.3.2 Suspeita diagnóstica etiológica à endoscopia ...................... 97 4.4 DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO ................................................. 99 4.4.1 Diagnóstico histopatológico e imunohistoquímico do material de biopsia ............................................................... 4.5 COMPARAÇÃO 102 ENTRE A SUSPEITA DIAGNÓSTICA E OS ACHADOS .................................................................... 104 5 DISCUSSÃO ............................................................................................... 107 6 CONCLUSÕES ............................................................................................ 122 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 124 ANATOMOPATOLOGICOS APÊNDICES Lista de Apêndices __________________________________________________________________________________________ LISTA DE APÊNDICES 1 - Protocolo de Aprovação do Projeto de Pesquisa nº 46/00, da Coordenação do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.). 2 - Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Endoscopia do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. 3 - Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Patologia do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. 4 - Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS. Lista de Figuras __________________________________________________________________________________________ LISTA DE FIGURAS 01. Prevalência das afecções esofágicas em pacientes com AIDS .............. 75 02. Candidíase esofágica .............................................................................. 86 03. Úlcera gástrica por CMV .......................................................................... 86 04. Micobacteriose duodenal ......................................................................... 87 05. SK em antro ............................................................................................. 87 06. Distribuição dos pacientes submetidos à Endoscopia Digestiva Alta (EDA) de acordo com a topografia das alterações .................................. 88 07. Tipos de esofagites (N=92) ...................................................................... 90 08. Intensidade das esofagites (N=155) ........................................................ 91 09. Tipos de gastrites (N=126) ...................................................................... 91 10. Intensidade das gastrites (N=263) ........................................................... 92 11. Tipos de duodenites (N=51) .................................................................... 93 12. Intensidade das duodenites (N=68).......................................................... 93 Lista de Figuras __________________________________________________________________________________________ 13. Distribuição dos pacientes com úlceras esofágicas segundo a topografia segmentar (N=22) ................................................................... 95 14. Distribuição dos pacientes com úlceras gástricas segundo a topografia segmentar (N=5) ...................................................................................... 95 15. Distribuição dos pacientes com erosões esofágicas segundo a topografia segmentar (N=31).................................................................... 96 16. Distribuição dos pacientes com erosões gástricas segundo a topografia segmentar (N=42)..................................................................................... 97 17. Inclusão citomegálica em glândula gástrica ............................................ 99 18. Múltiplas inclusões herpéticas .................................................................. 100 19. Hifas de Candida sp ................................................................................. 100 20. Micobacteriose do esôfago ....................................................................... 100 21. Estrongilóides na mucosa duodenal ........................................................ 101 22. Imunohistoquímica para CMV .................................................................. 101 23. Imunohistoquímica para Herpes vírus ..................................................... 101 Lista de Tabelas __________________________________________________________________________________________ LISTA DE TABELAS 1. Prevalência e etiologia das úlceras gastroduodenais em pacientes com AIDS............................................................................................................. 75 2. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o topografia segmentar das lesões no esôfago (N=102) ......... 89 3. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com a topografia segmentar das lesões no esôfago (N=73) ........... 89 4. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o achado de úlcera e multiplicidade ......................................... 94 5. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com a suspeita diagnóstica etiológica ............................................. 98 6. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ............................ 103 7. Distribuição dos pacientes com lesões ulcerativas de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ................................................... 104 8. Distribuição dos pacientes com lesões erosivas de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ................................................... 105 1 INTRODUÇÃO 22 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1 INTRODUÇÃO Incialmente, este estudo pretendeu pesquisar a incidência de afecções no Aparelho Digestório Alto (ADA) de pacientes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana do Tipo 1 (HIV-1). No decorrer da coleta de dados, várias falhas técnicas no processo diagnóstico não permitiram a sua conclusão, mas os resultados obtidos possibilitaram uma análise bastante favorável do processo diagnóstico das afecções do ADA, utilizado no Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.), dando origem a uma Proposta de Protocolo Diagnóstico para o Corpo Clínico e Seções de Endoscopia (APÊNDICE 2) e de Anatomia Patológica (APÊNDICE 3). Toda a trajetória de investigação deve ser baseada em protocolos bem estabelecidos, para que os vários setores responsáveis obtenham melhores resultados quanto às patologias mais freqüentemente observadas nos pacientes portadores do HIV-1 ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) e com doenças do ADA. Independentemente da forma de transmissão do HIV-1, as infecções Gastrointestinais (GI) são as maiores causas de morbidade e, ocasionalmente, mortalidade de pacientes portadores do HIV-1. Aproximadamente 90% desenvolvem sintomas gastrointestinais no curso da doença(1, 2). A imunodeficiência causada pelo HIV-1 desencadeia diferentes infecções oportunísticas do trato gastrointestinal, usualmente acometendo o esôfago e os intestinos(3). Porém, as infecções oportunísticas são menos freqüentes no estômago e mais difíceis de se caracterizar(4). 23 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A natureza das manifestações gastrointestinais depende do estado imunológico do paciente, da exposição a agentes tanto infecciosos como não infecciosos(5). O trato gastrointestinal torna-se um sítio comum de infecções oportunísticas, assim como neoplasias relacionadas à AIDS(6). Os procedimentos diagnósticos adequados são necessários para que o rendimento final no processo de investigação seja favorável ao paciente evitando-se, com isto, métodos invasivos desnecessários, com ônus para o doente e para a instituição. O exame endoscópico, complementado por biopsia, é considerado padrão ouro (gold standard) para a avaliação e diagnóstico das doenças gastrointestinais(7, 8) . Sempre que uma lesão for identificada, múltiplas biopsias devem ser realizadas(9, 7). 1.1 MECANISMOS DE ENTRADA DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TIPO 1 (HIV-1) NA MUCOSA DO TRATO DIGESTÓRIO 1.1.1 Ação direta do vírus Os linfócitos T e macrófagos em tecidos linfóides e não linfóides são as maiores populações de células que expressam co-receptores para os HIV/SIV (Human Immunodeficiency Virus / Simian Immunodeficiency Virus), reafirmando o fato de que são os maiores alvos para a infecção pelo HIV/SIV in vivo. Aproximadamente, de 1% a 10% dos linfócitos T e macrófagos são co-receptores positivos em tecidos linfóides como linfonodos e timo, onde um grande número de linfócitos, inclusive imaturos, expressam CXCR4 (Couple Chemokine Receptor) proteínas de fusão susceptíveis à infecção sincicial, induzida por variantes virais, facilitando a entrada do vírus. 24 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Observam-se, ainda, vários níveis de expressão de co-receptores entre os diferentes tecidos e entre as diferentes células no mesmo tecido. Células co-receptoras positivas são mais freqüentemente identificadas no cólon do que no reto e mais freqüentes na cérvix do que na vagina, sugerindo que o nível de expressão dos co-receptores depende do sítio anatômico. Além disso, altos níveis de expressão dos co-receptores CXCR4 e CCR3 (Chemoatractant Citokine Type 3) são encontrados em neurônios, tanto do sistema nervoso central como do periférico. Estes achados podem sugerir certos aspectos da patogênese e transmissão do HIV/SIV(10). Algumas pessoas, expostas múltiplas vezes à infecção pelo HIV-1, permanecem resistentes à contaminação. Vários estudos realizados com populações de risco demonstraram a presença de deleção do nucleotídeo na posição 32 (delta 32), durante a codificação do co-receptor CCR5 (Chemoatractant Citokine Type 5). A resistência conferida à infecção primária pelo HIV-1 prevalece em pessoas homozigotas para o gene alelo delta 32. Este alelo é freqüente entre a população caucasiana, porém, não é encontrada entre os africanos e asiáticos. Embora pessoas heterozigotas não apresentem proteção contra a infecção pelo HIV1, observou-se alguma limitação na progressão da doença(11, 12, 13). 1.1.2 Função da mucosa gastrointestinal na infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (HIV-1) Na ausência de lesões da mucosa gastrointestinal, causadas por traumas ou infecções, acredita-se que possa ocorrer a participação das células M (células epiteliais especializadas), células dendríticas e células epiteliais(14), para a entrada do HIV-1 no sistema digestório, atingindo as células mononucleares da lâmina própria. 25 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Neutra(15) em estudo feito com células M de ratos e coelhos observou que estas células são capazes de transportar o HIV-1 para os folículos linfóides das mucosas, onde as células-alvo são numerosas (in vitro). As células M envolvem as placas de Payer do intestino delgado transportando macromoléculas e microrganismos para células adjacentes do sistema linfóide, assim como fazem os folículos linfóides do reto. Estes dados sugerem que as células M, numerosas na mucosa retal do homem, exerçam eficientemente a função de transportadoras do HIV-1 para as células alvo dos tecidos linfóides, contribuindo para a transmissão sexual da AIDS(16). As células dendríticas são conhecidas pela sua alta eficiência como apresentadoras de antígenos, expressando o receptor CD4, sendo identificadas nas placas de Payer(17) dos intestinos delgado e grosso de ratos(18), células cérvicovaginais de macacos (19) e amígdalas, adenóide e cólon de humanos. Smith(14), em recente estudo, demonstrou que as células dendríticas ligam-se à glicoproteína gp120 do HIV-1 através de uma lecitina tipo C para apresentá-lo às células T e, posteriormente, aos órgãos linfóides, causando a disseminação do vírus. Apesar das células dendríticas estarem envolvidas na patogênese da infecção pelo HIV-1, seu exato mecanismo de ação no intestino delgado ou cólon ainda não está esclarecido. Por constituir o mais numeroso tipo celular que recobre a mucosa intestinal do cólon, as células epiteliais são potencialmente importantes para a entrada do HIV-1 no sistema digestório. Podem expressar co-receptores para o HIV1, como a galactosylceramida (um receptor alternativo primário) além do co-receptor CCR5 existente nos macrófagos. Porém, as células epiteliais não expressam CXCR4, co-receptor para o HIV-1 expressado pelos linfócitos T assim como CD4, co-receptor primário das células mononucleares, indicando que um mecanismo seletivo ocorre na infecção primária pelo HIV-1, através do trato gastrointestinal, onde predomina a passagem dos vírus que apresentem tropismo pelas células macrofágicas (HIV-1 macrophage-tropic)(20). 26 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Após atravessar a superfície epitelial o HIV-1, que tem tropismo pelo macrófago, alcança a lâmina própria, reservatório importante de macrófagos e linfócitos do corpo. Considerando-se que os macrófagos da lâmina própria não expressam CCR5, não são permissivos à entrada do HIV-1(21), podendo explicar a baixa prevalência de macrófagos infectados no trato digestório alto (in vivo)(22), como também a não participação seletiva dos macrófagos intestinais na infecção primária do vírus. Por outro lado, os linfócitos expressam ambos os co-receptores (CCR5 e CXR4), permitindo a replicação viral, tanto pelo HIV-1 com tropismo pelo macrófago como pelo HIV-1 com tropismo pelo linfócito(21). Através de estudos em macacos, alguns autores observaram que durante a infecção primária, na lâmina própria intestinal, a célula alvo para o HIV-1 é o linfócito T e não o macrófago e que, coincidentemente, nesse período, a carga viral no sangue e na mucosa intestinal encontrava-se em níveis altos, aumentando a replicação do vírus dentro dos linfócitos T, mantendo um número expressivo de linfócitos T ativados e contribuindo para a infecção de outros linfócitos, atingindo, muitas vezes, números maiores do que no sangue periférico. Após 7 a 14 dias, ocorre importante depleção das células TCD4+, provavelmente por apoptose e lise celular(23). O intestino parece ser o maior alvo para a replicação do SIV e o sítio de maior depleção das células TCD4+ na infecção primária dos macacos(23). Foi observada, igualmente, uma depleção imunológica na infecção pelo HIV-1, havendo, em paralelo, um aumento da ativação de células TCD8+ nesse compartimento. Por conseguinte, o trato gastrointestinal é um dos maiores órgãos-alvo para as infecções secundárias e malígnas nos pacientes portadores de HIV-1(24). 27 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.2 DOENÇAS DO APARELHO DIGESTÓRIO ALTO (ADA) NA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TIPO 1 (HIV-1) As esofagites e gastrites podem ser classificadas em infecciosas e não infecciosas(25, 5). Fungos, vírus, bactérias e protozoários têm sido relatados como causas de infecções oportunísticas do ADA em pacientes portadores do HIV-1(25, 5). O desenvolvimento de doença relativo a cada grupo depende do estado imunológico do paciente(25, 5) e, conseqüentemente, determinados patógenos tornam-se mais freqüentes(5). Embora as infecções esofágicas não sejam freqüentes na população geral imunocompetente são significativamente importantes como causa de morbidade em pacientes portadores da imunodeficiência pelo HIV-1(25), constituindo o fator de risco mais importante para o desenvolvimento das doenças do esôfago(25). As afecções deste órgão ocorrem mais comumente em um terço das pessoas portadoras do HIV-1(26) e as infecções oportunísticas podem ocorrer em estágios avançados da doença ou representar a manifestação inicial da infecção pelo HIV-1(27). Em contraste, as patologias gastroduodenais, especialmente as úlceras gastroduodenais (GDUs), são menos freqüentes nesses pacientes, sendo que a sua incidência no estômago e no duodeno ainda se mantém desconhecida(28). Pacientes portadores do HIV-1 podem apresentar alteração da função gástrica, incluindo diminuição da secreção ácida, pepsina e do volume do suco gástrico, interferindo na má absorção de vitamina B12(5), assim como de determinados medicamentos como o cetoconazole(29), além de propiciar o crescimento de bactérias entéricas(30). O impacto da menor secreção gástrica associado à profunda imunossupressão característica da AIDS, pode ser um importante fator para as infecções gastrointestinais observadas nesses pacientes(31). 28 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.2.1 Doenças infecciosas 1.2.1.1 Infecções por fungos Formas potencialmente invasivas de Cândidas: Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliermondii e Candida dublinensis; Histoplasma capsulatum, Penicillium chrysogenum, Exophiala jeanselmei, Aspergillus sp(25, 7), Pneumocistis carinii(25, predominantemente encontrados no esôfago; Cryptococcus 14) , neoformans gastroduodenal(32). CANDIDÍASE OROFARÍNGEA E ESOFÁGICA A candidíase orofaríngea e esofágica tem como agente infeccioso principal a Candida albicans, fungo comensal não patogênico, presente na flora oral e gastrointestinal normal de pessoas imunocompetentes. Entre as formas potencialmente invasivas de Candida, a Candida albicans é a espécie predominante e responsável pelas infecções e inflamações orofaríngeas e esofágicas dos pacientes infectados pelo HIV-1, com contagem de células TCD4 menor que 300 cel/ml. A candidíase é a causa mais comum de esofagite em pacientes HIV-1 positivos e, em pacientes que não estejam recebendo terapia antifúngica, exames endoscópicos têm revelado uma incidência em torno de 50% a 79% nos pacientes com AIDS(33, 27) . Em pacientes com risco para desenvolver candidíase esofágica, a colonização pelo fungo é o primeiro estágio, seguido por infecção epitelial com as formas avançadas de pseudo-hifas e hifas, e, então, invasão profunda dos tecidos(25). 29 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Na cavidade oral, a infecção pode se apresentar de quatro formas(34): 1 Candidíase pseudomembranosa (“sapinho”), placas exudativas em qualquer tecido 2 Candidíase eritematosa, lesões avermelhadas e atróficas no palato e língua 3 Candidíase hipertrófica, com lesões hiperplásicas aderentes 4 Queilite angular, fissuras eritematosas nos cantos da boca A patogênese do processo inflamatório da candidíase esofágica é multifatorial. Sugere-se que, devido ao mecanismo de contração do esôfago, pode haver rompimento da mucosa que envolve os microabcessos, levando à formação de ulcerações(35). Os sintomas mais freqüentes referidos pelos pacientes com candidíase esofágica são odinofagia e disfagia, podendo apresentar candidíase orofaríngea no momento do exame(27, 33). Candidíase esofagiana nem sempre está acompanhada por candidíase orofaríngea e 40% dos pacientes com sintomas esofágicos não apresentam candíase orofaríngea(33), assim como esofagite por Candida sp pode ser assintomática. Candidíase orofaríngea pode pressupor o diagnóstico de úlcera esofágica, porém, ocasiona, muitas vezes, confusão diagnóstica, sendo indicativo de provável esofagite por Candida sp(36). Nos últimos anos têm se observado o aumento progressivo na freqüência de infecções fúngicas oportunísticas em pacientes imunodeprimidos. Ao mesmo tempo, tem-se constatado um aumento progressivo do uso de fluconazol nos tratamentos de leveduras diferentes da Candida albicans, muitas das quais são resistentes a esses fármacos. 30 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Em uma elevada proporção dos doentes portadores do HIV-1 identificam-se leveduras diferentes da Candida albicans, sendo que a maioria tem uma sensibilidade diminuída ao fluconazol, como acontece com a Candida glabrata. O único fator significativamente associado à infecção por esses fungos nos pacientes portadores do HIV-1 está relacionado à imunodepressão avançada(37). ASPERGILLUS SP As esofagites por Aspergillus sp devem ser consideradas em casos de falência ao tratamento antifúngico para candidíase em pacientes com AIDS(25). HISTOPLASMA CAPSULATUM Pode ocasionar alterações esofágicas, geralmente de forma indireta. O esôfago não é comumente colonizado ou primariamente infectado por esse fungo, podendo ser acometido por doença nos pulmões, mediastino ou disseminação hematogênica. As formas mais comuns de apresentação da patologia esofágica pelo Histoplasma capsulatum são disfagia por compressão extrínseca do esôfago, decorrente de linfonodos mediastinais ou fibrose mediastinal progressiva. Apresentações menos freqüentes são os sangramentos e fístulas esôfagobrônquicas(25). 31 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Micose sistêmica mais comum em pacientes com AIDS, relatada em todos os órgãos do corpo. Entretanto, doenças gástricas são muito raras(32). Em uma série de 106 pacientes com AIDS e infecção pelo Cryptococcus neoformans, não foi encontrado nenhum caso de envolvimento gastrointestinal. Apenas cinco casos de criptococose gastroduodenal foram relatados em pessoas HIV-1 positivas. Os sintomas incluíam náusea, vômito, anorexia e dor abdominal acompanhados por febre e dor de cabeça refletindo criptococcemia e doença do sistema nervoso central(32). 1.2.1.2 Infecções por vírus Citomegalovirus(38) (CMV), Herpes simplex vírus(33, 25, 39) (HSV-1, HSV-2). Epstein-Baar vírus(25) (EBV) como causa de esofagite. INFECÇÃO DO TRATO GASTROINTESTINAL PELO CMV Causa comum de morbidade e mortalidade de pacientes portadores da imunodepressão devido à infecção pelo HIV-1, sendo que todos os órgãos do sistema digestório podem ser envolvidos(40). Acomete predominantemente o esôfago e o cólon sendo menos freqüentemente encontrado no estômago e duodeno(38). 32 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ O CMV tem sido identificado em autópsias em mais de 90% dos pacientes com AIDS, dos quais 15% a 43% apresentam envolvimento gastrointestinal(38). A infecção pode se manter subclínica, sendo em torno de 2,2%(41) a prevalência de doença grave gastrointestinal. O esôfago e o cólon são os sítios mais freqüentes da infecção pelo CMV no trato gastrointestinal, entretanto, gastrite, colangite esclerosante, apendicite, hepatite e pancreatite têm sido documentadas(38). No processo inflamatório do esôfago pelo CMV a infecção é caracterizada pela presença das inclusões virais celulares, aumento do número de células inflamatórias e pode ocorrer vasculite. As inclusões virais podem ser morfologicamente atípicas na maioria dos espécimes de biopsia examinados, sendo difícil a identificação do vírus, necessitando de técnicas mais específicas(1, 42). A íntima relação entre as lesões ulceradas do esôfago e a presença de inclusões virais pode justificar a sua patogênese, assim como um número aumentado de inclusões virais das células da mucosa do esôfago e demais regiões do trato gastrointestinal pode estar diretamente relacionado com a intensidade do processo inflamatório(43, 1). O vírus pode infectar células epiteliais(44), endoteliais da mucosa, fibroblastos(44, 45) , células musculares lisas, macrófagos, enterócitos(45) e leucócitos mononucleares(40). Um dos mecanismos de agressão pelo CMV é a infecção das células endoteliais, levando a vasculite dos pequenos vasos sanguíneos e, posteriormente, isquemia focal e necrose(1, 38) . Em casos mais severos, como a presença de grandes ulcerações podem ocorrer isquemia e/ou perfuração, sendo mais observadas tais complicações no intestino delgado e grosso, provavelmente por apresentarem parede mais delgada do que o estômago(5). 33 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Embora sugeria-se que a infecção das células endoteliais associada à vasculite pelo CMV causasse obstrução, isquemia e danos teciduais(46), a freqüente ausência de vasculite nos tecidos infectados pelo CMV infere que os danos causados estejam relacionados a outros mecanismos além da vasculite, como a indução de citocinas pró-inflamatórias incluindo as interleucinas 1, 6 e 8 (IL1, IL6, IL8) e o Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) pelas células mononucleares fagocíticas, in vitro(47, 48, 49) sendo estas citocinas importantes mediadoras do processo de inflamação induzido pelo CMV. O CMV constitui a segunda maior causa de infecção do esôfago, segundo estudo prospectivo realizado em 110 pacientes que apresentavam sintomas de odinofagia e disfagia(33), sendo a odinofagia o sintoma mais freqüente(50). Apesar disso, a concomitância de infecções com outros patógenos pode ocorrer, sendo que a odinofagia não é sintoma preditivo de infecção pelo CMV(33, 7). Entre as manifestações principais do CMV encontradas no esôfago temos a inflamação, ulcerações e, menos freqüentes, os pseudotumores(14). A infecção pelo CMV constitui uma das causas mais importantes de gastrite em pacientes com AIDS(51, 41). A infecção gástrica pelo CMV, com conseqüente ulceração, tem sido considerada infreqüente como manifestação sistêmica do vírus(52). Muitos pacientes apresentam náusea, vômito, diarréia e, ocasionalmente, dor epigástrica severa(51). A maior parte das infecções gastrointestinais pelo CMV refletem doença disseminada e, portanto, podem estar presentes sintomas constitucionais como febre e perda de peso (44, 53). 34 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ LESÕES ESOFÁGICAS PELO HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV–1 / HSV-2) Alterações da imunidade, como as relacionadas à infecção pelo HIV-1, principalmente com contagem de células TCD4 menor do que 200 cel/ml, podem levar ao processo de reativação do estado de latência do HSV(54), assim como a ativação das células natural killer (NK) e dos Linfócitos T Citotóxicos (CLT), além da deterioração da imunidade humoral. Assim sendo, o HSV é reativado difundindo-se ao longo das terminações nervosas ganglionares e nervos sensoriais periféricos(54). Identificado predominantemente no esôfago(33, 25, 39) Trabalhos têm demonstrado que o HSV é o terceiro agente infeccioso mais freqüentemente responsável pelas esofagites, ficando sua incidência entre 4% a 14% dos casos. Wilcox et al.(39) e Bonacini et al.(33) demonstraram que as úlceras pelo CMV (45%) são as primeiras responsáveis, seguidas pelas úlceras idiopáticas ou úlceras pelo HIV-1 (40 %) e o HSV como terceira causa. Como mencionado, a candidíase pode estar presente e associada a uma das infecções podendo haver, também, associação entre os outros agentes. Os sintomas da esofagite pelo HSV são semelhantes aos descritos para Candida albicans e CMV. Odinofagia e disfagia podem ocorrer, porém, a odinofagia é o sintoma predominante. 35 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.2.1.3 Úlceras Esofágicas Idiopáticas (UEIs) A associadas à infecção pelo HIV-1 atualmente são reconhecidas como importante causa de doença esofágica nesta população(55) e podem ser reconhecidas como a segunda causa de úlceras neste órgão(39, 56) . Existem controvérsias quanto à incidência das UEIs. Em estudo realizado sobre as manifestações gastrointestinais em pacientes portadores da infecção pelo HIV-1, Sharpstone(57) atribuiu uma prevalência aproximada das UEIs em torno de 10% em relação às lesões mais freqüentes. Com o uso de esquemas terapêuticos antiretrovirais mais potentes (Highly Active Antiretroviral Therapy - HAART) a incidência das doenças oportunísticas, assim como das doenças esofágicas, vem declinando(7). Muitos fatores podem contribuir para a patogênese das UEIs. Durante os estágios avançados da doença, AIDS propriamente dita, há alteração fisiopatológica significativa decorrente de alterações imunológicas, levando a respostas aberrantes de anticorpos e declínio da barreira mucosa, contribuindo para disfunção e infecção do trato gastrointestinal(58), assim como estímulo para produção de citocinas responsáveis pelo processo inflamatório(59). Estas mudanças predispõem ao aumento da infecção de células mononucleares pelo HIV-1 na mucosa esofágica quando comparado aos linfonodos periféricos(60). Wilcox et al.(61) demonstraram a presença do HIV-1 em tecidos de úlceras esofágicas através das técnicas de Polymerase Chain Reaction (PCR) e imunohistoquímica com prevalência semelhante para o grupo com esofagite por CMV e UEI. Sendo assim, manteve-se inconclusiva a participação dos vírus como causa primária das UEIs. 36 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A presença do HIV-1 na mucosa esofágica nem sempre está relacionada com algum sintoma esofágico específico, inflamação da mucosa ou ulcerações. Doenças esofágicas em pacientes com AIDS aparecem associadas a processos patológicos específicos, mesmo antes da presença do HIV-1 na mucosa esofágica(22). A UEI pode ser a primeira manifestação durante a síndrome aguda da infecção pelo HIV-1. Em 1986 Rabeneck et al.(62, 63), relataram a presença de úlceras esofagianas, sem etiologia confirmada para outros patógenos, apresentando os pacientes sintomas compatíveis com a síndrome aguda da infecção pelo HIV-1. Quatro anos mais tarde, em outro estudo, Rabeneck et al.(64), sugeriram que as células do esôfago eram alvo de infecção para o HIV-1. A presença destas úlceras pode ser observada também em duas situações: durante a progressão rápida da fase aguda da infecção pelo HIV-1 para o estágio da doença propriamente dita (AIDS) ou, o que é mais comum, no percurso entre o estágio de latência da infecção pelo HIV-1 com progressão rápida para a AIDS. Odinofagia constitui o sintoma predominante referido pelos pacientes(7). 1.2.1.4 Infecções por bactérias Bactérias da flora normal orofaríngea (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans podem colonizar o esôfago, estômago e o duodeno(25, 65) . Streptococcus não hemolíticos, Corynebacterium sp foram identificados no estômago e duodeno(30, 65). Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) pode ser causa de infecções do esôfago(26, 25, 27, 7), estômago(66) e duodeno(67, 68, 66, 69, 70). 37 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Mycobacterium tuberculosis incomum no esôfago, porém há relatos de casos de tuberculose esofágica em países endêmicos(27, 25, 7). Helicobacter pylori, predominantemente, em estômago e duodeno(71, 72, 73, 74, 75, 28). Treponema pallidum isolado no esôfago e estômago de pacientes (76, 25) . Bartonella henselae, Bartonella quintana foram descritas como causas de gastrite(5, 77). Actinomyces como agente causador de esofagite(78, 79) . (7) Nocardia foi identificada em esôfago como citado por Wilcox . Bactérias estreptocócicas hemolíticas como causa rara de gastrite flegmonosa(80, 81). INFECÇÕES BACTERIANAS DA FLORA NORMAL As esofagites bacterianas decorrem quase sempre de infecções da flora normal da boca e do trato respiratório superior (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans e Bacillus sp). Muitos casos se devem à infecção secundária de lesões do epitélio por refluxo gastroesofágico e outros microrganismos. A incidência das esofagites bacterianas nos pacientes com AIDS é menor em relação aos pacientes oncológicos(25). 38 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A importância da secreção gástrica como barreira para infecções entéricas tem sido bem estabelecida(31). Estudos têm demonstrado que pacientes com doença avançada pela infecção do HIV-1 estão propensos a hipoacidez gástrica, embora a causa para esta alteração do pH não esteja ainda muito clara(31, 65, 82). Com pH acima de três, pacientes com AIDS têm demonstrado um risco maior para infecções por patógenos oportunísticos e da flora orofaríngea, como: Streptococcus viridans, Streptococcus não hemolíticos, Corynebacterium sp, Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus(31, 65, 30) . Além da hipoacidez somam-se outros fatores como: o atraso no esvaziamento gástrico e o prejuízo da imunidade local que contribuem para o aumento da colonização bacteriana do trato digestório alto em pacientes com AIDS(31, 65). Embora o significado clínico dessas colonizações bacterianas não seja claro, é possível que a sua participação ocorra em alguns casos de diarréia crônica e perda de peso comumente observados nos pacientes portadores do HIV(65). INFECÇÕES POR MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (MAC) Bactérias do grupo MAC são responsáveis pela maioria das infecções bacterianas sistêmicas e associadas com comprometimento gastrointestinal em uma porcentagem significante dos pacientes portadores da imunodepressão grave secundária ao HIV-1, usualmente observada com contagem das células TCD4 menor do que 50 células/mm³(66). A infecção localizada do trato gastrointestinal pode ocorrer no esôfago, duodeno e intestino delgado e grosso, porém, o envolvimento do estômago é sempre decorrente da manifestação sistêmica da infecção por MAC(66). Embora a infecção por MAC seja quase sempre disseminada e isolada do duodeno e intestino delgado, o comprometimento esofágico é incomum(26). A porta de entrada através do trato gastrointestinal parece ser mais freqüente do que a observada em relação ao trato respiratório(66). 39 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Por se apresentar, na maioria das vezes, como doença disseminada, os sintomas da infecção pelas bactérias do grupo MAC podem ser inespecíficos e incluem febre, suores noturnos, anemia, perda de peso, dor abdominal(68, 66) e dor à deglutição nos casos de esofagites(25). Desde que o envolvimento do duodeno está quase sempre presente, diarréia profusa e má absorção são comuns(68, 66. 5) . Os sintomas podem piorar com o início da terapia antiretroviral coadjuvante, possivelmente como resultado da proliferação das células TCD4 (reconstituição imunológica) específicas da infecção pelas bactérias do grupo MAC(83). INFECÇÕES PELO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS A reativação de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis pode ser responsável pelo aumento da incidência das infecções esofágicas nos pacientes com AIDS(25). Sintomas de disfagia, dor retroesternal, tosse, perda de peso e febre podem estar presentes nas esofagites por tuberculose. A disfagia pode resultar da compressão esofágica extrínseca pela linfadenopatia mediastinal. Nódulos mediastinais ou hilares podem levar a processos erosivos para dentro do esôfago, complicando-se por hemorragias, perfurações esofágicas com mediastinites ou formações de fístulas entre a árvore traqueobrônquica e o esôfago, resultando em pneumonite bacteriana. Relatos de infecção primária por tuberculose limitada ao esôfago são raros(25). 40 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Helicobacter pylori A infecção pelo Helicobacter pylori tem sido demonstrada como a causa principal de gastrite crônica tipo B (não autoimune), assim como um importante co-fator patogênico para as úlceras duodenais(71, 75) e, quando presente, quase que invariavelmente, há evidências de alterações histológicas compatíveis com gastrite(71). Grandes estudos têm demonstrado que o Helicobacter pylori está presente nos pacientes imunocompetentes em 90% dos portadores de gastrite crônica ativa e 70% a 100% com úlceras duodenais(75) e continua sendo extremamente comum nos portadores do vírus HIV-1 com contagem de TCD4 acima de 300 células por mm³(73, 75, 28). Entretanto, muitos estudos têm demonstrado uma incidência menor do Helicobacter pylori em pacientes portadores do HIV-1 do que na população não infectada pelo vírus(75). Em pacientes com AIDS e contagem de TCD4 abaixo de 200 células por mm³, entretanto, as inflamações gástricas e ulcerações são mais comumente associadas às infecções pelo CMV ou Cryptosporidium parvum(5, 51). A freqüência dos sintomas gastrointestinais em pacientes com AIDS, junto ao fato de apresentarem deficiência imunológica mediada por células, levou alguns autores a pensar na hipótese de que esses pacientes deveriam manifestar um aumento na incidência da infecção pelo Helicobacter pylori(71). Os resultados de vários estudos, entretanto, têm mostrado que a proporção da infecção pelo Helicobacter pylori e úlceras é, de fato, menor em pacientes com AIDS do que na população imunocompetente com sintomas semelhantes do trato gastrointestinal superior(73, 75, 28). A menor prevalência do Helicobacter pylori tem sido observada em pacientes com doença avançada pela infecção do HIV-1 com contagem de células TCD4 < 200, onde foi identificada em apenas 13% dos pacientes(74). Outro estudo demonstrou uma incidência da infecção de apenas 33% dos pacientes com úlceras(73). Varsky(28) em um estudo com 497 pacientes HIV-1 positivos e sintomas gastrointestinais do trato digestório superior, identificou que apenas 23 (5%) tinham úlceras gastroduodenais, sendo o CMV o responsável pela maior parte das úlceras. 41 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A menor colonização e a conseqüente infecção pelo Helicobacter pylori, em pacientes imunodeprimidos, têm sido atribuídas a vários fatores, incluindo a presença de outros patógenos oportunísticos competindo com o Helicobacter pylori inibindo o seu crescimento(28); o uso freqüente de antibióticos(28,75); hipocloridria, presente na maioria dos pacientes portadores do HIV-1, exercendo um fator de proteção contra a colonização pelo Helicobacter pylori(31) e que a imunodepressão mediada por células não aumenta o risco para a associação dessa bactéria com as gastrites e úlceras nesses pacientes(72, 74). INFECÇÃO PELO TREPONEMA PALLIDUM A infecção pelo Treponema pallidum, agente responsável pela sífilis, foi descrita em trabalhos anteriores como responsável por formação de gomas, ulcerações e estenose do esôfago em pacientes com sífilis terciária(25). Gastrite luética é rara, sendo identificada em menos de 1% dos pacientes com sífilis. Um aumento da incidência da sífilis tem sido observado nos pacientes portadores da infecção pelo HIV-1, quase sempre com manifestações atípicas nas fases secundária e terciária(76). Em 1992 Kasmin et al.(76) descreveram o primeiro caso de gastrite sifilítica em paciente com AIDS. Os sintomas descritos incluíam perda de peso, fadiga e um mês de dor abdominal. Pacientes portadores da imunodeficiência pelo HIV-1 apresentam maior dificuldade na erradicação do Treponema pallidum, resultando em falhas do tratamento para sífilis tendo como conseqüência a progressão da doença para as fases secundária e terciária da sífilis(76). 42 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ INFECÇÕES POR BARTONELLA HENSELAE E BARTONELLA QUINTANA Essas duas espécies de bactérias têm sido documentadas como agentes responsáveis por infecções oportunísticas sistêmicas que podem envolver o estômago. A prevalência desses organismos não foi estabelecida ainda. Pacientes com doença gástrica podem apresentar dor abdominal, náusea, vômito e febre em associação com manifestações em outros órgãos como ossos, fígado e pele. As manifestações hepáticas e da pele são mais comuns do que as gástricas(5, 77). INFECÇÕES POR BACTÉRIAS ESTREPTOCÓCICAS HEMOLÍTICAS Embora rara e quase sempre fatal pode ser causa de gastrite em pacientes portadores da infecção pelo HIV-1, sendo que em 50% dos casos o diagnóstico se faz por autópsia estando usualmente relacionada à infecção pelo grupo das bactérias estreptocócicas hemolíticas. Desde 1945 apenas 38 casos foram descritos, sendo extremamente rara e ocorrendo geralmente associada a doenças preexistentes tais como carcinomas gástricos, doenças do fígado por alcoolismo e diabetes(80, 81). Pacientes portadores da gastrite flegmonosa geralmente apresentam vários dias de dor epigástrica, febre, náusea e vômito. O diagnóstico radiológico é inespecífico. A mortalidade aproximada é de 60% dos casos, principalmente devido as dificuldades em se estabelecer precocemente e instituir o tratamento adequado em tempo hábil(80). o diagnóstico 43 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.2.1.5 Infecções por protozoários Cryptosporidium parvum, menos freqüentemente encontrado no esôfago e estômago em relação aos demais segmentos do trato digestório(25, 84, 85). Leishmania donovani tem sido descrita principalmente em países endêmicos como documentado por Laguna e Alvar, podendo acometer o esôfago e estômago(25, 2, 86). Toxoplasma gondii descrito como causa de gastrite e identificado por Kofman(87). CRYPTOSPORIDIUM PARVUM Parasita intracelular que infecta células epiteliais dos tratos digestório e respiratório de vertebrados foi descrito, pela primeira vez em 1976, em humanos (88, 89) . Geralmente as infecções se devem à ingestão de água contaminada por fezes de animais. Até o advento da epidemia de AIDS, a doença era autolimitada, principalmente em viajantes e crianças(51). Com o avanço da epidemia, entretanto, o Cryptosporidium parvum tem sido causa comum de sérias infecções do trato gastrointestinal. Em vários estudos de pacientes com diarréia crônica nos Estados Unidos da América do Norte, a incidência da infecção tem sido estimada em torno de 16% a 33%(3, 85) . Em paises desenvolvidos a prevalência estimada da infecção em pacientes com AIDS é de 55%(51). 44 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A infecção pelo Cryptosporidium parvum ocorre primariamente nos enterócitos do intestino delgado e a infecção gástrica ocorre sempre associada ao envolvimento duodenal(84, 85) . O acometimento do trato gastrointestinal superior vem sendo detectado com maior freqüência(90, 84, 91, 92) . O envolvimento esofágico pelo Cryptosporidium parvum é raro e pode ser relatado em dois pacientes com AIDS os quais apresentavam sintomas de disfagia, vômitos e diarréia volumosa(25). Em relação a outros protozoários que infectam o intestino delgado tais como a Giardia lamblia, Isospora belli, Microsporidium sp e Strongyloides stercoralis, apenas o Cryptosporidium parvum infecta o estômago(51). O Cryptosporidium parvum foi identificado na região do antro gástrico e vários casos de estreitamento do mesmo, secundário à infecção por esse agente foram relatados(93). Muitos pacientes apresentam diarréia aquosa profusa com conseqüente desidratação, má absorção, alterações dos eletrólitos e perda de peso(51,90). Desconforto e cólicas abdominais são comuns, geralmente acompanhadas por náusea, vômito, fadiga, inchaço, anorexia e febre baixa(90). A intensidade dos sintomas em pacientes HIV-1 positivos está relacionada com o estado imunológico do paciente, sendo que a piora geralmente ocorre quando a contagem de células TCD4 encontra-se abaixo de 100 células /mm³. A resolução dos sintomas pode ocorrer com a recuperação imunológica após o uso de terapia antiretroviral(94, 95) . A co-infecção com outros patógenos pode levar a manifestações clínicas mais importantes, como acontece com a infecção pelo Cryptosporidium parvum associada ao CMV(85). Uma complicação, particularmente problemática do estreitamento antral com conseqüente obstrução(89). envolvimento gástrico, é o 45 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ INFECÇÃO PELA LEISHMANIA SP Leishmania donovani é um parasita intracelular facultativo que infecta macrófagos do baço, medula óssea, linfonodos, fígado e intestinos de mamíferos hospedeiros imunocompetentes. Nos pacientes HIV-1 positivos, o declínio da contagem de células TCD4 e a redução da produção do interferon gama, podem facilitar a disseminação da Leishmania sp com conseqüente acometimento visceral resultando em localizações incomuns do parasita nesses organismos, assim como resposta inadequada aos tratamentos convencionais e um curso grave da doença(2). Em pacientes HIV-1 positivos com leishmaniose, o trato digestório é um local relativamente comum para a infecção por esse protozoário(86). A Leishmania sp pode invadir qualquer parte do trato digestório podendo ser assintomática ou acompanhada por sintomas esofágicos, epigastralgia, diarréia ou desconforto retal, embora, muitas vezes, estes sintomas sejam produzidos por outros patógenos oportunísticos que infectam o trato digestório dos pacientes com AIDS, ocorrendo a infecção simultânea em muitos casos(2). A concomitância da infecção esofágica pode ser observada em revisão de três casos de Leismania donovani gastroduodenal(25). Deve-se considerar o diagnóstico de leishmaniose em pacientes com AIDS, em pacientes que viajaram para zonas endêmicas e com sintomas gastrointestinais(2). 46 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ INFECÇÃO PELO TOXOPLASMA GONDII A toxoplasmose, cujo agente etiológico responsável é o Toxoplasma gondii um parasita intracelular, tem sido reconhecida como uma das infecções oportunísticas comumente observada em pacientes portadores da imunodeficiência devido à infecção pelo HIV-1 e com contagem de células TCD4 inferior a 100 células/mm³, usualmente responsável por doença do sistema nervoso central(96, 87). Cinco casos de toxoplasmose gástrica foram descritos até 1996 e os pacientes apresentavam dor abdominal severa, náusea e vômito(87), sendo que em um deles foi identificado estreitamento do antro(96). Em um estudo de 80 autópsias de pacientes com AIDS, observou-se uma incidência de envolvimento do aparelho gastrointestinal pela toxoplasmose em torno de 6,1%(87). 1.2.2 Doenças não infecciosas do Aparelho Digestório Alto (ADA) Neoplasias: SK, linfoma não Hodgkin, esôfago, estômago e duodeno(93, 97, 5) e o carcinoma de células escamosas do esôfago(5). Doença do Refluxo Gastroesofágico (GERD)(7). Drogas: Zidovudina e Zalcitabina como causas de esofagites(27, 25) , além dos antiinflamatórios não hormonais, antibióticos (tetraciclina, eritromicina e doxiciclina) e os quimioterápicos, causadores de esofagites e gastrites(27, 25, 5, 98, 99). Pacientes com AIDS podem apresentar doenças do trato digestório alto de origem não infecciosa decorrentes do uso de medicamentos como antiinflamatórios não hormonais, além de neoplasias como o SK e os linfomas. 47 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ As lesões gástricas decorrentes do uso de medicamentos em pacientes com AIDS devem entrar no diagnóstico diferencial das doenças, quando houver associação de sintomas digestivos como dor abdominal, dispepsia ou hemorragias durante o uso destes medicamentos. 1.2.2.1 Neoplasias SARCOMA DE KAPOSI (SK) Neoplasia multifocal do sistema retículo-endotelial(100), é o tumor mais freqüentemente observado em pacientes com AIDS, podendo acometer pele e/ou vísceras. O comprometimento visceral ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes com lesões de pele. Entretanto, como as lesões viscerais normalmente são assintomáticas, a incidência do SK visceral pode ser maior do que o estimado. O SK é comum no estômago e o seu envolvimento junto com a porção proximal do intestino delgado é mais freqüente do que em relação à porção distal deste último e cólon. Embora, muitas vezes, as lesões sejam clinicamente assintomáticas pode haver, em casos de lesões maiores, hemorragias e obstruções gástricas(5). 48 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ LINFOMA NÃO HODGKIN O envolvimento gástrico pelo linfoma não Hodgkin é relativamente comum nos pacientes com AIDS e muito mais freqüente quando comparado com a população geral e o trato gastrointestinal está entre os sítios mais comuns de manifestações do linfoma não Hodgking. Os sintomas gástricos são inespecíficos e o sangramento digestivo pode ocorrer em torno de 10% a 30% dos pacientes. Ao exame físico pode-se palpar massa abdominal em 20% dos pacientes com linfoma gástrico(5). 1.2.2.2 Doenças induzidas por medicamentos ESOFAGITES INDUZIDAS POR MEDICAMENTOS Caracteriza-se pela ingestão de medicamento em comprimido ou cápsula, acompanhado, após quatro a seis horas, de sintomas de dor retroesternal, odinofagia e, mais raramente, disfagia, com piora progressiva, atingindo seu pico em dois a quatro dias, referindo melhora em uma semana. Pode simular dor anginosa na fase aguda. Sinais e sintomas menos freqüentes: hemorragia, náusea, pirose e febre. A maioria dos casos tem evolução espontânea, sem deixar seqüelas(98). Entre os medicamentos mais comumente envolvidos nas lesões da mucosa esofágica destacam-se os antiinflamatórios não hormonais, como o ácido acetilsalisílico. Entre os antibióticos, a tetraciclina, a eritromicina e a doxiciclina. A quinidina induz a esofagite com formação característica de placas de secreção fibrinosa. Outros medicamentos como o cloreto de potássio, ácido ascórbico, sulfato ferroso, comprimidos de Alendronate podem induzir a esofagites. As complicações estenose(98). são raras, sendo descritas hemorragias, perfurações e 49 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ GASTRITES INDUZIDAS POR MEDICAMENTOS Úlcera péptica, gastrectomia, doença auto-imune, anemia e câncer gástrico. Sua prevalência aumenta com a idade e ocorre em qualquer região do globo. Apesar do progresso, especialmente da endoscopia e da redescoberta do Helicobacter pylori, o diagnóstico depende fundamentalmente da anamnese, sendo freqüente, na prática, a falha da detecção do uso de antiinflamatórios. Entre os medicamentos mais freqüentemente relacionados às lesões da mucosa gástrica destacam-se os Antiinflamatórios NãoHormonais (AINH) e o Ácido Acetilsalicílico (AAS), quimioterápicos, corticosteróides, cloreto de potássio e ferro, responsáveis pela gastrite aguda. Além dos medicamentos, vale ressaltar também os agentes físicos como as sondas, endoscópio e os procedimentos endoscópicos (corpos estranhos, radiação e calor), como fatores predisponentes à gastrite aguda(99). 50 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.3 DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS DO APARELHO DIGESTÓRIO ALTO (ADA) EM PACIENTES POSITIVOS PARA O VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TIPO 1 (HIV-1) 1.3.1 Diagnóstico clínico Primeiramente, a suspeita de doença esofagiana é feita na presença de sintomas, especialmente disfagia ou odinofagia. Raramente a manifestação inicial da doença do esôfago pode ser uma complicação como sangramento gastrointestinal(27, 101). As manifestações clínicas mais freqüentes do esôfago de origem infecciosa são causadas pela Candida albicans, CMV, UEI, HSV(27). Esofagite por Candida sp usualmente se apresenta com sintomas de disfagia ou odinofagia, embora não tipicamente severa. Em contraste, esofagites ulceradas apresentam, predominantemente, odinofagia a qual pode ser intensa, dificultando a ingesta oral e, conseqüentemente, levando à desidratação e perda de peso. Dor retroesternal espontânea pode ser também um sintoma proeminente em pacientes com esofagite ulcerada. Neoplasias esofágicas como os linfomas e o SK podem ocasionar disfagia quando o tumor for grande e volumoso(27). Em aproximadamente 20% dos pacientes, dois patógenos estão presentes(26, 33) . Juntas estas infecções causam sintomas esofagianos em aproximadamente 30% dos pacientes infectados pelo HIV-1 e representam a segunda manifestação gastrointestinal mais comum da AIDS(26). Normalmente a esofagite sintomática causa má nutrição e, conseqüentemente, perda de peso podendo o paciente progredir para caquexia, principalmente se associada à diarréia e síndrome de má absorção. 51 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Os sintomas mais comuns são disfagia, odinofagia e, menos freqüentemente, dor retroesternal independentemente da deglutição. Porém, nenhum sintoma ou a combinação de sintomas está associado com algum agente infeccioso específico(102). O exame físico inicial deve ser direcionado para a inspeção da orofaringe devido à possibilidade de concomitância de lesão esofágica. Em estudo endoscópico preliminar de dez pacientes com candidíase orofaríngea detectou-se candidíase esofágica em todos e, portanto, acreditou-se que a presença de infecção pela Candida sp na cavidade oral fosse um bom marcador para a doença esofagiana concomitante(103). Estudos maiores, entretanto, sugeriram que o valor preditivo da candidíase orofaríngea e sintomas esofágicos para esofagite por Candida sp varia em torno de 70% a 100%(33, 104, 26). Em contraste, candidíase orofaríngea pode estar ausente em paciente recebendo terapia antifúngica, como a nistatina, apesar da presença de esofagite por Candida sp. Inversamente, candidíase esofágica pode ser totalmente assintomática(104, 105). Embora a presença de candidíase orofaríngea em pacientes HIV-1 positivos com sintomas esofagianos sugira a possibilidade de haver concomitância da infecção pelo fungo no esôfago, não prova que a infecção pela Candida sp seja a única causa da doença nesse órgão necessariamente. Vesículas na orofaringe, placas vermelho-violáceas ou ulcerações grandes podem sugerir concomitante comprometimento do esôfago pelo HSV, SK ou ulcerações respectivamente. Como na candidíase orofaríngea, onde a presença destas lesões na cavidade oral pode sugerir, mas não comprova o envolvimento esofagiano concomitante(27). Ulcerações na orofaringe são incomuns em pacientes com esofagite ulcerada, com exceção da infecção pelo HSV. Candidíase orofaríngea é comum em pacientes com esofagite ulcerada, resultando em confusão diagnóstica. A candidíase orofaríngea é de moderada utilidade como marcador de candidíase esofágica(36). 52 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Considerando-se que a esofagite por Candida sp é a causa mais comum de doença esofagiana em pacientes com AIDS, muitos clínicos oferecem o tratamento com antifúngicos para os pacientes com sintomas esofagianos e candidíase oral, empírica e rotineiramente, baseando-se na resposta clínica(7). Rabeneck et al.(106) apresentaram um estudo onde propunham uma estratégia, comparando o custo e benefício do tratamento inicial com antifúngico empiricamente versus exame endoscópico inicial. A conclusão final do trabalho demonstrou que em relação aos dois antifúngicos testados (ketoconazol e fluconazol), o fluconazol seria a melhor escolha e este a melhor opção estratégica inicial quando comparado à endoscopia. Em outro estudo realizado por Wilcox et al.(107), em que se avaliou a melhor estratégia entre o tratamento empírico com fluconazol versus endoscopias iniciais, concluiu-se que o uso de fluconazol oral foi de alta eficácia, seguro e de menor custo em pacientes com sintomas esofagianos iniciais, reservando-se a endoscopia para aqueles pacientes que não apresentaram melhora ou pioraram dos sintomas após uma semana, assim como sinais de complicações como sangramento gastrointestinal. O diagnóstico presuntivo das infecções gástricas torna-se, muitas vezes, mais difícil no que se refere às patologias específicas, pois os pacientes podem ser assintomáticos assim como apresentarem sintomas inespecíficos como: diarréia, dispepsia, dor abdominal, náusea, vômitos, anorexia, hematêmese, febre e perda de peso. Portanto, alguns estudos documentaram a dificuldade em se correlacionar a apresentação clínica com o diagnóstico endoscópico das doenças gastroduodenais em pacientes HIV-1 positivos cujos sintomas se apresentavam de forma semelhante a várias infecções, neoplasias e gastrites não específicas(28, 97, 93). 53 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Um dos sintomas comuns em pacientes portadores do HIV-1 é a dor abdominal. Geralmente sua freqüência aumenta com a progressão da doença e, normalmente, está associada a alguma das várias patologias infecciosas ou não infecciosas, como as neoplasias, presentes nesses pacientes durante a evolução da AIDS. Além disso, o diagnóstico e o tratamento da dor abdominal tornam-se complicados pelo uso de vários medicamentos, que podem, muitas vezes, serem os únicos responsáveis pelos sintomas de dor(5). Uma das causas importantes de dor abdominal em pacientes com AIDS é a gastrite. A incidência de inflamação e infecção gástrica não é bem conhecida, pois quase sempre a gastrite é assintomática nesses casos(5). Para o diagnóstico etiológico preciso da gastrite, se faz necessário exame endoscópico seguido de biopsia e exame histológico do material colhido. Entretanto, as anormalidades histológicas podem ser inespecíficas(5). Uma vez que algumas infecções gastrointestinais refletem doença disseminada, sintomas como febre e dor abdominal podem sugerir o diagnóstico presuntivo de doença pelo CMV(51, 44, 53); MAC(68, 66); gastrite flegmonosa(80). Quando esses sintomas vierem acompanhados por lesões de pele características de infecção pela Bartonella henselae e Bartonella quintana, pode-se pensar no diagnóstico provável de comprometimento do estômago por essas bactérias(5, 77) . Hemorragias e obstruções gástricas em associação com lesões de pele sugestivas de SK fazem pressupor o envolvimento do estômago pelo tumor(5). Quadros de diarréia profusa e aquosa, acompanhados por febre, desconforto abdominal e, ocasionalmente, dor epigástrica, podem sugerir o envolvimento do intestino delgado concomitante, como acontece nas infecções pelo Cryptosporidium parvum(51, MAC(68, 66), CMV(51). 90) 54 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.3.2 Estudo radiológico das doenças do Aparelho Digestório Alto (ADA) em pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Adquirida Tipo 1 (HIV-1). Estudos radiológicos são sempre úteis para se localizar as infecções do trato digestório e identificar complicações severas como úlceras, obstruções e perfurações que podem ocorrer em pacientes com AIDS como conseqüência das infecções oportunísticas ou neoplasias. Entretanto, o diagnóstico etiológico específico não pode ser obtido somente por radiografia. Portanto, estudos radiográficos são primariamente recomendados como método inicial de avaliação dos sintomas gastrointestinais antes dos testes diagnósticos invasivos(108). Em casos de dor abdominal aguda, as radiografias simples podem ser os primeiros testes obtidos rapidamente para o diagnóstico de perfurações ou obstruções(51). Através do estudo com bário pode-se identificar e detalhar anormalidades da mucosa e submucosa, entretanto, esses achados são inespecíficos e o diagnóstico definitivo deve ser estabelecido após endoscopia e biopsia(93). O esofagograma contrastado com bário é relativamente pouco sensível e não específico para a avaliação de esofagite em pacientes com AIDS. Entretanto, alguns aspectos radiográficos são únicos para esses processos infecciosos. Os achados radiográficos mais freqüentes para a esofagite por Candida sp são múltiplas placas ou uma irregularidade difusa da mucosa, resultando no aspecto “felpudo” podendo mimetizar lesões tipo ulceradas. As lesões pelo HSV são usualmente associadas a múltiplas e pequenas úlceras(63). O esofagograma contrastado não pode fazer a diferença entre as lesões ulceradas decorrentes da infecção pelo CMV e UEIs, desde que ambas as doenças resultam em lesões únicas ou múltiplas, bem delimitadas com profundidade variável(109, 55, 110). 55 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Fístulas para o mediastino podem resultar da infecção pelo MAC e pelo CMV(111, 112) . Achados inespecíficos de anormalidades da mucosa gastrointestinal ao exame do ADA, como: neoplasias (SK e linfomas); processos infecciosos por vírus (CMV), protozoários (Cryptosporidium parvum e Toxoplasma gondii), só puderam ser diagnosticados através de exame endoscópico como observado por Falcone(93). Embora pacientes com alterações neoplásicas apresentem nódulos ou massas com maior freqüência, aqueles com processos infecciosos podem demonstrar espessamento das pregas gástricas e estenose do antro. O diagnóstico definitivo, entretanto, não pode ser feito sem o exame por endoscopia e biopsia(93). A avaliação por Tomografia Computadorizada (TC) em pacientes com quadro clínico de abdômen agudo é de valor inegável por propiciar a localização anatômica da condição patológica e instituição de terapêutica apropriada. A TC é a modalidade de escolha nesses pacientes, favorecendo a avaliação de todo o abdômen e pélvis, incluindo linfonodos, vísceras sólidas, peritônio, retroperitônio e intestinos(51, 44). Em infecções gástricas oportunísticas a TC quase sempre revela achados não específicos como espessamento de parede e estreitamento do antro secundário a processos inflamatórios(5, 44) e ulcerações as quais, dependendo do tamanho, podem sugerir doença pelo CMV(51). A concomitância de afecções abdominais é comum nesses pacientes e manifestam-se com uma gama de achados ao exame. A TC pode demonstrar pneumoperitônio ou abscessos, estabelecendo o diagnóstico de perfurações e propiciando intervenção cirúrgica precoce nesses pacientes(51). 56 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.3.3 Diagnóstico endoscópico das doenças do Aparelho Digestório Alto (ADA) em pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Adquirida Tipo 1 (HIV-1) O exame endoscópico tem sido considerado de escolha no que se refere ao manuseio dos pacientes com AIDS, pois a documentação de doenças oportunísticas é sempre necessária para se estabelecer o diagnóstico. Com a progressão da imunodeficiência, a endoscopia se torna mais importante devido à predisposição maior dos pacientes para tais infecções do trato gastrointestinal. O rendimento da endoscopia em pacientes portadores do HIV-1 depende, principalmente, da indicação do procedimento, incluindo a apresentação clínica e o estágio da imunodeficiência do portador. As Indicações às quais a endoscopia tem um alto rendimento incluem: pacientes com AIDS e sintomas esofágicos refratários ao tratamento empírico com antifúngicos, biopsia do intestino delgado para pacientes com diarréia crônica severa e sangramento digestivo alto(113). Embora as alterações possam ser identificadas, o diagnóstico se torna menos provável em pacientes que apresentem náusea, vômito ou dor abdominal inespecífica(113, 114) . O diagnóstico poderá ser melhor abordado pela endoscopia, se associado aos sintomas apresentados pelo paciente e à contagem dos linfócitos TCD4(113). O exame endoscópico complementado por escovado e biopsia é considerado padrão ouro para a avaliação e diagnóstico etiológico das complicações esofágicas dos pacientes com AIDS(25, 7). Sempre que uma lesão for identificada, múltiplas biopsias devem ser obtidas(9, 7). O número necessário de biopsias de uma úlcera esofágica para excluir doença viral, especialmente CMV, ainda não está bem estabelecido(39). Entretanto, pelo menos dez espécimes devem ser obtidos(9, bases e bordas das úlceras (50, 110, 6, 7) . 7) principalmente das 57 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ O mesmo número de biopsias, isto é, de oito a dez espécimes deve ser obtido da mucosa gástrica, principalmente quando se deseja excluir o diagnóstico de CMV(28). Embora as infecções oportunísticas comuns nesses pacientes possam se apresentar de forma variável ao exame endoscópico, o estudo histopatológico do material biopsiado freqüentemente leva ao diagnóstico específico e diferenciação em relação aos processos neoplásicos. Em pacientes com doença avançada pelo HIV-1, biopsia de áreas de mucosa aparentemente normal deve ser feita para se estabelecer o diagnóstico(5, 115). Em estudo realizado por Bonacini(116), os autores questionaram a necessidade de realização de biopsias em áreas de mucosa normal do esôfago. Independentemente dessas estratégias, muitos pacientes com AIDS e sintomas gastrointestinais não têm o diagnóstico etiológico concluído. Em dois estudos de pacientes HIV-1 positivos e com sintomas gastroduodenais onde foram realizadas endoscopias complementadas por biopsias, o diagnóstico específico foi feito em apenas 25 (42%) de 59 pacientes e em 12 (46%) de 26 pacientes(97, 117). No esôfago a Candida sp pode acometer toda extensão do órgão sendo mais freqüente nos terços proximal e distal, levando a queratinização e formação de placas brancas contendo exudato e fungos, patognomônicos da esofagite por Candida sp. Ao exame histológico do material de biopsia observa-se invasão da lâmina própria, mas não da camada submucosa. Classicamente, a candidíase esofágica resulta em múltiplas placas branco-amareladas, nacaradas, aderidas sobre a mucosa esofágica, com a aparência de “queijo tipo cotage”(7). A severidade da esofagite fúngica pode ser classificada segundo os critérios de Kodsi: GRAU 1 poucas placas elevadas esbranquiçadas de até 2mm de tamanho sem ulcerações; GRAU 2 múltiplas placas elevadas esbranquiçadas maiores do que 2mm de tamanho sem ulcerações; GRAU 3 placas elevadas esbranquiçadas, confluentes, lineares e nodulares com ulcerações; GRAU 4 grau 3 com estreitamento do lúmen do esôfago(25). 58 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ O diagnóstico definitivo resulta na identificação de formas leveduriformes, através de material obtido por biopsia ou escovado da mucosa do esôfago para a realização de citologia, histologia e cultura(105, 118). A técnica por escovado “cego” do esôfago é considerada econômica, podendo ser realizada por técnico especializado, com perda mínima da sensibilidade e especificidade quando comparada à endoscopia(105). A detecção de candidíase esofágica por esses métodos não exclui outras doenças, desde que a Candida sp tem sido encontrada em associação com outros processos infecciosos do esôfago em mais de 25% dos pacientes sintomáticos(119, 36). O Cryptococcus neoformans pode levar a processos inflamatórios não específicos, pólipos ou erosões no estômago(32). A manifestação mais freqüente encontrada pela infecção por CMV no esôfago, através da endoscopia, é a presença de uma ou mais ulcerações grandes, bem delimitadas, superficiais ou profundas, que podem ser circulares(7). Quanto às manifestações da infecção pelo CMV no estômago, a aparência endoscópica pode ser muito variável, desde mucosa normal, úlceras superficiais ou profundas, eritema de mucosa e massa discreta em antro(38). Esofagite por CMV, é causa importante de úlcera esofágica em pacientes com AIDS(39, 119). Ao exame endoscópico, as ulcerações aparecem como lesões características da esofagite pelo CMV, podendo ser grandes, maiores do que 5cm², podendo ocorrer úlceras gigantes com 10cm², solitárias, muitas vezes hemorrágicas, predominantemente com bordas bem delimitadas e localizadas, mas não exclusivamente, no terço distal do esôfago. Também podem ocorrer úlceras menores e mais comumente localizadas no terço proximal e médio do esôfago. A mucosa entre as úlceras usualmente encontra-se normal(50, 109, 7). 59 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Como observado por Bonacini(33) inflamações erosivas, com ou sem ulcerações, são a segunda forma de apresentação das lesões causadas pela infecção da mucosa esofágica pelo CMV. Rich(38) relata que as lesões erosivas esofagogástricas e colite são as apresentações mais comuns da infecção pelo CMV. A terceira forma de apresentação das lesões pelo CMV é o pseudotumor, constituindo-se de massa tumoral normalmente no terço distal do esôfago(50). Rich(38) descreveu apresentações de lesões do tipo massas tumorais que podiam simular neoplasia, identificando em um dos casos relatados, massa tumoral na região do fundo do estômago mimetizando neoplasia. Apesar das apresentações mais comuns mencionadas, trabalhos posteriores demonstraram que as lesões podem se apresentar de múltiplas formas. Wilcox et al. (109) , em trabalho prospectivo, durante três anos identificaram 141 úlceras por CMV em 33 pacientes através da endoscopia. A esofagite por CMV foi o diagnóstico de infecção pelo HIV-1 em 8 pacientes. Odinofagia o sintoma predominante, embora o sangramento gastrointestinal tenha sido a primeira manifestação em 5 pacientes. Múltiplas úlceras foram identificadas em 58% dos pacientes. Úlceras gigantes foram observadas em 28%, embora 43% das lesões tivessem sido menores do que 1cm na sua maior dimensão. A maioria das lesões localizava-se nos terços médio e distal do esôfago. As úlceras caracterizavam-se por serem rasas ou de profundidade intermediária em 74% dos pacientes; úlceras profundas foram identificadas em 8%; erosões difusas foram encontradas em 6%; em 12% as úlceras tinham aparência de “úlceras empilhadas”. Em contraste com trabalhos anteriores, o aspecto endoscópico da doença esofagiana por CMV pode se apresentar de forma variável. Múltiplas ulcerações bem circunscritas foram as apresentações mais observadas à endoscopia, embora as lesões podiam variar em tamanho, número e aparência. 60 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Desde que a ausência de apresentação uniforme das lesões na esofagite pelo CMV pode levar a dúvidas diagnósticas com outras condições caracterizadas por ulcerações do esôfago, todos os pacientes que apresentarem ulcerações esofágicas deverão ser submetidos à biopsia para que o diagnóstico definitivo possa ser obtido(109). A inflamação ou ulceração gástrica pelo CMV pode se apresentar sozinha ou em associação com ulceração esofágica. Geralmente a infecção é encontrada na região do fundo do estômago em contigüidade com o esôfago e junção gastroesofágica(51, 6). O segmento distal e o antro do estômago são menos acometidos, embora existam alguns poucos relatos de casos de infecção pelo CMV com a presença de massa na região do antro(38). A infecção pelo CMV no estômago pode se apresentar de diversas maneiras, normalmente produzindo úlceras únicas, grandes e superficiais, e, ocasionalmente ulcerações difusas(5) e gastrite erosiva. Alternativamente, a mucosa pode se mostrar espessa com nódulos ou massas tumorais (5, 38). As lesões pelo HSV acometem, principalmente, o terço distal do esôfago, pelo menos no início da doença(120, 25). Em estudo realizado por Gérnéreu et al.(120), em 1996, os autores observaram uma prevalência das lesões de 50% no terço distal, 12% no terço médio, 1% no terço proximal e em 32% as lesões eram difusas. A infecção pelo HSV normalmente se inicia com lesões do tipo vesiculares que evoluem rapidamente para ulcerações discretas, superficiais e múltiplas. Embora a presença de pequenas vesículas seja comumente observada em pacientes imunocompetentes, este achado não é freqüente nos pacientes HIV-1 positivos. Com a progressão da infecção, as úlceras coalescem para formarem grandes áreas de ulcerações e, eventualmente, esofagite pseudomembranosa(121). 61 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Lesões do tipo erosivas semelhantes à esofagite péptica e às ulcerações sobrelevadas em forma de cone com ulceração central (volcano ulcers) podem ser identificadas(121, 110) . As áreas de erosão e úlceras podem apresentar hemorragia(14). Nesse estágio os pacientes tornam-se sintomáticos e são diagnosticados, levando à suspeita diagnóstica ao exame endoscópico. Alternativamente, os pacientes podem apresentar vários estágios de envolvimento esofágico no início da infecção, provavelmente relacionados com a severidade da doença ou com a intensidade da imunodepressão(121). No exame endoscópico as UEIs apresentam-se como úlceras únicas ou, predominantemente, ulcerações múltiplas, com bordas bem delimitadas, variando em profundidade e com diâmetro entre 1 e 5cm, acometendo qualquer parte do esôfago. Como nas úlceras pelo CMV, a mucosa adjacente encontra-se normal(55, 59, 110) . As úlceras solitárias podem se apresentar como úlceras gigantes, maiores do que 5cm² e profundas(122). Em estudo realizado por Wilcox et al.(55), os autores observaram que as úlceras podem se apresentar de várias formas. Estudando 23 pacientes ao longo de 28 meses, os autores identificaram 68 úlceras esofágicas idiopáticas através de exame endoscópico. A maioria dos pacientes tinha doença avançada pelo HIV-1. Múltiplas úlceras foram identificadas em 57% das endoscopias. Úlceras gigantes foram vistas em um terço, sendo 37% menores ou iguais a 1cm de diâmetro na sua maior dimensão. A maioria das úlceras localizava-se nos terços médio e distal do esôfago. Foram observadas úlceras superficiais ou de profundidade intermediária em 53% dos pacientes, sendo que 7% apresentaram úlceras profundas. Também foram observadas úlceras aglomeradas e empilhadas em 40% dos pacientes. Ao exame endoscópico as úlceras podem se apresentar de várias formas, tamanhos e aparência. Considerando-se essa ausência de uniformidade e podendo se assemelhar com outras lesões do esôfago, todos os pacientes com infecção pelo HIV-1 e ulcerações esofágicas devem ser encaminhados para exame de endoscopia digestiva, acompanhada por biopsia para se obter diagnóstico definitivo das lesões. 62 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Pacientes com AIDS e infecções gástricas por bactérias, inclusive Helicobacter pylori, usualmente apresentam as mesmas alterações que os pacientes negativos para o HIV-1 com infecções semelhantes(73, 71). Infecções inespecíficos, variando pelo desde MAC, mucosa resultam em achados aparentemente normal, endoscópicos eritematosa, edematosa e friável. Pequenas erosões e nodulações finas e esbranquiçadas recobrindo a mucosa do intestino delgado têm sido descritas(70). Ulcerações com fístulas esofágicas e adenopatia retroesternal podem ser identificadas(25). O duodeno foi o local mais acometido pelo MAC, segundo estudos realizados por Gray(68), muitas vezes podendo simular a doença de Whipple(69, 123). No exame endoscópico a infecção gástrica luética pode-se apresentar como inflamação difusa multinodular do estômago distal com erosões e ulcerações que se estendem até a porção bulboduodenal. A região do antro não apresentava distensibilidade e a mucosa era muito friável(76). No exame endoscópico a Bartonella henselae e a Bartonella quintana apresentam-se como máculas ou nódulos vermelhos purpúreos e no exame anatomopatológico observa-se proliferação neovascular, podendo envolver a mucosa e a submucosa gástrica. O diagnóstico diferencial se faz com o SK(77, 5). Geralmente, a apresentação endoscópica da gastrite flegmonosa se faz por ulcerações profundas da mucosa gástrica recobertas por exudato fibrinopurulento. Na laparotomia observa-se exudato fibrinopurulento na cavidade peritoneal acompanhado por edema e espessamento da parede gástrica(81). A aparência endoscópica da infecção pelo Cryptosporidium na mucosa gástrica é variável, incluindo hiperemia, edema, atrofia, sangramento, pólipo e até mucosa aparentemente normal. O exame endoscópico com biopsia pode ser limitado à região do antro e, devido à provável infiltração difusa do parasita na mucosa gástrica, múltiplas biopsias devem ser recomendadas(84). 63 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Em 1994, Laguna(2) descreveu cinco pacientes e, em revisão de dez casos previamente publicados sobre leishmaniose do trato gastrointestinal, documentou que a contagem de TCD4 nesses pacientes era menor do que 200 células/mm³. Leishmania sp foi identificada no duodeno em 90% (nove de dez casos) e na mucosa gástrica em 75% (seis de oito casos). Entretanto, o sítio de maior acometimento pela Leishmania sp no trato digestório se mantém incerto(2). Os achados endoscópicos variavam desde mucosa normal em cinco pacientes (45% das biopsias revelaram leishmaniose nesses casos); gastroduodenite erosiva em três (27%); úlcera gástrica em três (27%); múltiplas lesões eritematosas colonizadas em um (9%); SK e Leishmania sp em um (9%); úlcera esofágica e CMV em um (neste caso o protozoário não foi identificado). Estes resultados ilustram que diferentes patógenos ou neoplasias podem levar a exames endoscópicos semelhantes em pacientes com AIDS e que apesar da mucosa aparentemente normal, múltiplas biopsias ao acaso devem ser feitas. Assim como a leishmaniose, a toxoplasmose gástrica tem sido descrita como lesões inespecíficas à endoscopia(2), com diferentes achados endoscópicos, incluindo desde edema de mucosa, inflamação, ulceração até lesões arroxeadas umbilicada(87). O diagnóstico por endoscopia do SK pode identificar pápulas com contorno avermelhado ou purpúreo, pólipos azulados com ou sem umbelicação central, máculas eritematosas que variam entre poucos milímetros até alguns centímetros de tamanho(5) e nódulos violáceos(100). Não há preferência na localização dentro do estômago, podendo as lesões ser únicas ou múltiplas. No exame histológico há confirmação diagnóstica em apenas 25% dos casos biopsiados, pois como as lesões, muitas vezes, localizam-se na submucosa ficando fora do alcance para as pinças normalmente usadas em biopsias(5). 64 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ No diagnóstico das lesões por acometimento gastrointestinal pelo linfoma não-Hodgking, feito através de exame radiológico contrastado, observa-se massa irregular, ulcerada ou com pregueamento rugoso espesso. A endoscopia é o exame de eleição para o diagnóstico, pela possibilidade de realização de biopsia para diagnóstico de certeza. A laparotomia deverá ser realizada como exame complementar, em muitos casos, uma vez que as lesões infiltrativas encontram-se até o nível da submucosa(5), assim como a biopsia de congelação com análise pela imunoperoxidase para avaliar infiltrado de imunoglobulinas monoclonais(5). Os achados endoscópicos das esofagites medicamentosas variam de acordo com o tipo de medicação ingerido e o tempo de contato com a mucosa. Enantema e erosões superficiais são freqüentes. As úlceras são de tamanho e profundidade variáveis, associadas ou não a membrana fibrinosa, comumente localizadas no terço médio do esôfago e podem ser em número de duas diametralmente opostas, chamadas kissing ulcers. Úlceras de forma arredondadas e com bordos planos, bem delimitadas e regulares, são aspectos da fase aguda. A presença de medicamentos e seus fragmentos na luz esofágica auxilia no diagnóstico de certeza. Algumas vezes, as lesões só podem ser diferenciadas dos processos infecciosos ou neoplásicos através da biopsia. Não é rara a associação da esofagite de refluxo, hérnia de hiato e estenose péptica, cáustica ou précirúrgica(98). 65 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.3.4 Diagnóstico etiológico das lesões do Aparelho Digestório Alto (ADA) identificadas à endoscopia O exame por endoscopia favorece a visualização direta da mucosa do trato gastrointestinal possibilitando a obtenção de espécimes através de biopsia e, com isso, permitindo que se estabeleça um diagnóstico definitivo das lesões observadas(27). Desordens, como a candidíase, têm certas características endoscópicas sendo que um diagnóstico imediato pode ser feito. Nessa população as lesões ulceradas do esôfago apresentam uma diversidade de diagnósticos, tornando o exame histológico obrigatório. Além disso, devido ao custo e toxicidade das terapias existentes, o diagnóstico definitivo se impõe antes do início do tratamento(27). A técnica do escovado durante a realização da endoscopia, segundo alguns autores, entre eles Porro(104), demonstra maior sensibilidade em relação à biopsia no diagnóstico da candidíase esofágica. A justificativa para tal se refere à preservação das formas miceliais do fungo, durante a técnica do escovado quando comparada às técnicas de fixação em formol através da biopsia. Na candidíase superficial, na qual os tecidos mais profundos não são acometidos, a fixação em formol pode lavar as amostras durante o processo. Com isso, o escovado pode ser considerado exame padrão no diagnóstico da candidíase esofágica(104). Escovado seguido por exame citológico utilizando-se as colorações de Papanicolau e Giemsa são feitos de rotina na investigação das alterações esofágicas(124). Os espécimes biopsiados podem ser normalmente fixados para exame histológico usando colorações de rotina como a Hematoxilina-Eosina e colorações específicas para fungos e bactérias, incluindo as micobactérias (ZiehlNeelsen), se indicados. 66 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Leveduras em brotamento, hifas e pseudo-hifas são melhor visualizadas através da coloração pela prata, Ácido Periódico de Schiff (PAS) ou Gram sendo diagnósticos de infecção pela Candida sp(124, 25). Os patologistas devem estar atentos para a história e exame endoscópico, pois nem todas as colorações no exame histológico são aplicáveis para todas as espécies. Devem ser feitos esfregaços dos espécimes obtidos,n assim como as colorações para fungos e bactérias, assim como o devido transporte em meio adequado para cultura de vírus. Normalmente não se realiza cultura de espécimes para fungos e bactérias, pois as culturas nem sempre são fidedignas em se diferenciar flora normal, colonizações e infecções. Entretanto, se um patógeno não usual como algumas espécies de Candida sp, Aspergillus sp, M. tuberculosis ou bactérias que possam levar às esofagites são tidas como suspeitas e responsáveis por determinada doença através da clínica e exame endoscópico, as culturas podem ser úteis, particularmente se a sensibilidade para as drogas antimicrobianas for viável a partir dessas culturas(25). A biopsia de mucosa gástrica acometida por Cryptococcus neoformans revelou gastrite com identificação de múltiplas formações arredondadas leveduriformes demonstradas pela coloração com o PAS na lâmina própria(32). O diagnóstico etiológico das lesões decorrentes da infecção pelo CMV se faz pela realização de biopsias, sendo estas mais aplicáveis na porção basal das úlceras, pois o CMV normalmente infecta fibroblastos e células endoteliais. Múltiplos espécimes devem ser obtidos do centro das úlceras(25). Espécimes contendo apenas epitélio escamoso não são viáveis para o diagnóstico de CMV e escovado superficial para exame citológico exerce pouca utilidade no rendimento diagnóstico. Em contraste, as células colunares epiteliais do estômago e intestinos podem apresentar a infecção pelo CMV, sendo que biopsias podem ser obtidas quando doença entérica for provável(25). 67 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A presença das inclusões do CMV em tecidos de biopsia geralmente indica replicação viral ativa e as inclusões associam-se com as lesões patológicas e processo inflamatório(42, 43) . O diagnóstico da infecção do trato gastrointestinal pelo CMV usualmente se confirma pela presença de células com efeito citopático, as quais são específicas para esse patógeno. Classicamente a infecção apresenta três alterações maiores que incluem: citomegalia, inclusões intranucleares tipo Cowdry A e inclusões intracitoplasmáticas. Entretanto, como as inclusões citoplasmáticas não se encontram no início da infecção, este achado não se inclui como critério histológico mínimo para confirmação do diagnóstico(42). Sabe-se que nem todas as células infectadas pelo CMV apresentam esse efeito citopático maior, podendo-se identificar uma variação desses efeitos clássicos e, em alguns estudos, os autores demonstraram haver uma prevalência dessas alterações não clássicas no trato gastrointestinal, principalmente quando comparados aos tecidos pulmonares e glândula adrenal(1). Em trabalho realizado por Schwartz et al.(42), os autores identificaram três formas de apresentação das alterações citopáticas decorrentes da infecção pelo CMV e as classificaram em tipo I, II e III, sendo o diagnóstico confirmatório realizado através da técnica de hibridização in situ. Um achado importante desse trabalho foi a ausência de inclusões citomegálicas detectáveis nas células epiteliais do esôfago, conforme observado também por outros autores(1). A técnica de hibridização in situ para detecção da infecção pelo CMV é rápida, altamente sensível e específica. Diferente da técnica por imunohistoquímica, onde se empregam anticorpos monoclonais para antígenos virais, a hibridização in situ não depende da expressão precoce ou tardia dos antígenos virais e da integridade de suas proteínas. O aumento da sensibilidade da hibridização in situ quando comparado com a técnica por imunohistoquímica para as alterações histopatológicas no diagnóstico da infecção pelo CMV, foi notada por Wu(125). A imunohistoquímica é considerada uma técnica específica e sensível para a detecção do CMV. Entretanto, como observado por Wu, é apenas um pouco mais sensível do que a técnica padrão de microscopia eletrônica. 68 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Demonstraram ainda que metade dos casos em que o diagnóstico do CMV foi confirmado por hibridização in situ, não havia sido confirmado pela imunohistoquímica(125). Genta(45) reportou um caso de perfuração intestinal onde a causa não havia sido identificada, sendo provavelmente secundária à infecção pelo CMV e isso só foi possível de se diagnosticar após os exames pelas técnicas de hibridização in situ e imunohistoquímica. É claro, no entanto, que a técnica de hibridização in situ é mais onerosa do que a coloração pela hematoxilina-eosina que, por sua vez, é relativamente mais onerosa do que a imunohistoquímica com anticorpos anti-peroxidase(125). Carbo(126), em trabalho comparando o exame histopatológico com a imunohistoquímica concluiu que a primeira era melhor. Quando a imunodepressão progride e os mecanismos antivirais do hospedeiro declinam inclusive a ativação das células NK e CLT(127) o citomegalovirus pode ser isolado através de cultura de várias células, incluindo as circulantes mononucleares, fluidos do corpo como sêmen e secreções cervicais e outros como as mucosas do trato gastrointestinal. O isolamento do vírus de material obtido através de biopsia ou escovado de uma lesão ulcerada, não pode ser adequadamente estabelecido como diagnóstico de infecção pelo CMV esofágico. Devido a viremia por CMV poder estar presente em 50% dos pacientes com AIDS, é possível que a positividade da cultura resulte de partículas virais carreadas pelo sangue que acompanham o material da biopsia dentro do meio de cultura. Além disso, amostras de biopsias negativas para o CMV em cultura, cujo exame histopatológico demonstra provável doença viral, pode ser devido à exigente conservação dos meios de cultura para que ocorra o crescimento viral adequado(50). Resultados benéficos têm sido observados com o uso do PCR principalmente em estudos onde houve a necessidade de se descartar a possibilidade de infecção viral em úlceras esofágicas(61). 69 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Ulcerações confluentes e acometimento difuso da mucosa podem ser encontrados em esofagites intensas pelo HSV. Esses casos são difíceis para o endoscopista, pois as áreas das ulcerações podem ocupar todo o esôfago deixando as bordas das lesões com epitélio escamoso sem limites. As margens das úlceras e ilhotas de epitélio escamoso devem ser biopsiados e escovados para que o diagnóstico possa ser realizado; biopsias da região central das úlceras são usualmente inadequadas para o diagnóstico do HSV. Todavia, a realização da imunohistoquímica das lesões difusas pode ser utilizada para se identificar células infectadas pelo HSV(25). A infecção pelo HSV no esôfago pode ser diagnosticada através de biopsia da mucosa, cultura e exame citológico do escovado tanto das vesículas como das ulcerações(121). O exame citológico pode ser altamente específico e sensível (ambos em torno de 90,9%) sugerindo infecção de etiologia viral pelo HSV em 100% dos pacientes(128). A cultura viral é um pouco mais sensível do que o exame microscópico para o diagnóstico das infecções pelo HSV, assim como as culturas de biopsias são também um pouco mais sensíveis do que as culturas por escovado(121). Parece então, que o melhor seria encaminhar o material de biopsia para cultura. O HSV cresce rapidamente em fibroblastos e células de rins de coelhos. Os efeitos citopáticos podem ser observados em 24-96 horas após a inoculação. Alternativamente, o vírus pode ser identificado rapidamente por imunohistoquímica de uma cultura centrifugada em suspensão (shell vials) após 24-36 horas(25). O diagnóstico histológico da infecção pelo HSV se faz pela identificação de células multinucleadas gigantes, degeneração em “balão” das células, corpúsculos de inclusão Cowdry tipo A e núcleo em espelho(120). Diferente da infecção pelo CMV, não há corpúsculos de inclusão citoplasmática. Testes imunohistológicos usando anticorpos monoclonais para antígenos do HSV podem demonstrar células infectadas as quais não apresentam alterações morfológicas. 70 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ A combinação do escovado direto e biopsia submetida à cultura e exame histológico, melhora a sensibilidade do diagnóstico endoscópico quando comparada somente à biopsia(25, 120) . A sensibilidade do diagnóstico aumenta quando utilizadas as técnicas de hibridização in situ e imunohistoquímica(121). As UEIs pelo HIV-1 são caracterizadas por necrose das células epiteliais, acúmulo de células polimorfonucleares, mononucleares e deposição de colágeno. O exame histológico e cultura do material de biopsia são negativos para os patógenos conhecidos, embora Candida sp possa estar presente como infecção secundária(62). Pacientes com AIDS e infecção bacteriana gastrointestinal, incluindo-se o Helicobacter pylori, a identificação de gastrite crônica ativa é o achado mais freqüente(72). Como conseqüência da diminuição da imunidade celular, pacientes HIV-1 positivos podem apresentar um número reduzido de linfócitos plasmáticos assim como na lâmina própria. Algumas bactérias especiais podem ser obtidas através da cultura do aspirado gástrico e o Helicobacter pylori pode ser diagnosticado por testes rápidos como o da urease, sorologia, cultura ou pela coloração de Giemsa modificada(5, 65, 72) . Embora muitos autores tenham sugerido que os testes sorológicos para o Helicobacter pylori sejam menos sensíveis na doença avançada em pacientes com AIDS, outros acharam que os testes sorológicos têm uma importância significativa(73, 75). Pacientes com infecção pelo MAC são freqüentemente bacteriêmicos e a sensibilidade das culturas de sangue têm sido documentadas como sendo acima de 85% a 98%. Mesmo assim, biopsias por endoscopia devem ser realizadas e encaminhadas para exames diretos através de colorações especiais como PAS e cultura para micobactérias gastrointestinal pela micobactéria(68, 66). para confirmar o envolvimento 71 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ O exame microscópico caracteriza-se pela presença de organismos dentro de macrófagos da lâmina própria com positividade para PAS, podendo simular a doença de Whipple(67, 123, 69). A confirmação diagnóstica se faz através de cultura do material de biopsia(66). A infecção gástrica pelo Treponema pallidum pode demonstrar na biopsia, gastrite aguda ou crônica do tipo erosiva intensa com comprometimento da muscular-mucosa por infiltrado inflamatório e duodenite aguda e crônica. A coloração Warthin-Starry do material de biopsia pode identificar numerosas espiroquetas no epitélio e lâmina própria dos espécimes. Os testes laboratoriais sorológicos para sífilis são todos positivos(76). O diagnóstico laboratorial da infecção pela Bartonella henselae e Bartonella quintana pode ser feito através de biopsia com análise histopatológica com colorações pela hematoxilina-eosina e Warthin-Starry, cultura em Agar chocolate, PCR e imunohistoquímica. No exame anatomopatológico observa-se proliferação neovascular, podendo envolver a mucosa e a submucosa gástrica. O diagnóstico diferencial se faz com o SK(5, 77). Mittleman(80) descreveu os achados de autópsia de um paciente com gastrite flegmonosa, onde observou no exame anatomopatológico, hemorragia focal da mucosa acompanhada por infiltração branco amarelada. Microscopicamente, a submucosa apresentava-se edematosa e espessada, com trombose vascular e intensa inflamação recoberta por exudato fibrinopurulento. Culturas de sangue, peritônio ou aspirado gástrico podem revelar o agente causador da doença que, na maioria das vezes, 70% dos achados são devido à infecção pelo grupo das bactérias estreptocócicas hemolíticas do grupo A ou B(80, 81). O diagnóstico da infecção por Cryptosporidium sp gástrico depende da identificação do parasita dentro da camada superficial e epitelial do estômago(85). 72 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ O exame histológico demonstra reação inflamatória aguda com infiltrado neutrofílico das células epiteliais, embora inflamação crônica com infiltrado linfocítico, histiócitos e eosinófilos possa ocorrer também(85). Exames sorológicos para Leishmania sp demonstram uma baixa sensibilidade sendo a técnica de Western Blot (WB) mais sensível. A visualização direta das formas amastigotas em leucócitos do sangue periférico é um método simples e pouco agressivo. O melhor método diagnóstico para pacientes HIV-1 positivos com leishmaniose visceral, entretanto, é a aspiração da medula óssea com exame microscópico direto das amostras coradas cujo diagnóstico pode ser feito em 95% dos casos, podendo ser acompanhada por cultura do material, aumentando a eficácia do exame(2). Uma alternativa para detecção do parasita seria o PCR, embora o seu uso epidemiológico, prevenção e tratamento da doença ainda está para ser determinado(86). Embora a melhor técnica para o diagnóstico da leishmaniose visceral seja o aspirado de medula e coloração para tal, a demonstração do parasita em exame histológico de material de biopsia à endoscopia é necessário para a confirmação diagnóstica do envolvimento gástrico(2). O diagnóstico da toxoplasmose gástrica é feito por biopsia e na infecção aguda pode-se demonstrar trofozoítas intracelulares no epitélio e estroma(96). Os achados histológicos do material de biopsia das esofagites medicamentosas são geralmente inespecíficos, caracterizando-se por necrose e processo inflamatório agudo inespecífico(98). 73 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ 1.4 ACHADOS ENDOSCÓPICOS E DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO Segundo Wilcox et al.(7), os sintomas e diagnósticos das infecções esofágicas em pacientes HIV-1 positivos podem ser como resumido abaixo. SINTOMAS • Disfagia: mais comum em candidíase, incomum em CMV • Odinofagia: incomum em candidíase, mais comum em CMV, HSV e UEI • Dor cervical: doenças da hipofaringe • Dor retroesternal: CMV, HSV, UEI • Azia e regurgitação: GERD, atenção para a contagem de TCD4 • Hematêmese: úlceras esofágicas, CMV, HSV, UEI EXAME FÍSICO • Disfagia: mais comum em candidíase, incomum em CMV • Odinofagia: incomum em candidíase, mais comum em CMV, HSV e UEI • Dor cervical: doenças da hipofaringe • Dor retroesternal: CMV, HSV, UEI • Candidíase: 1/3 dos pacientes com esofagite têm “sapinho” • Úlceras perorais e úlceras nasais (bolhas): HSV 74 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ ESOFAGOGRAMA COM BÁRIO • Irregularidades difusas da mucosa: (“aparência felpuda”): candidíase • Uma ou mais lesões ulceradas grandes e bem circunscritas: CMV, UEI. ENDOSCOPIA • Placas amareladas múltiplas (aparência de “queijo tipo cotage”): candidíase • Uma ou mais úlceras bem circunscritas: CMV,HSV,UEI. • Ulcerações difusas e rasas: CMV,HSV. • Úlceras rasas, bem circunscritas, comuns no esôfago distal: CMV, HSV. • Esofagite erosiva difusa, úlceras rasas, raras vesículas: HSV • Úlceras localizadas no terço médio do esôfago: induzidas por drogas • Úlceras ou erosões no esôfago distal: CMV, GERD. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO Citologia: candidíase, também útil para HSV, não aplicável para CMV,UEI. • Escovado esofágico: candidíase, não aplicável para CMV Biopsia de mucosa: são necessárias biopsias das bases e margens das úlceras no mínimo seis vezes: CMV (base da úlcera), HSV (borda da úlcera) e UEI. 75 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Segundo Wilcox et al.(7), a prevalência das afecções esofágicas nos pacientes com AIDS pode ser resumida como demonstrado na FIGURA 1. 2% 5% 45% 5% 19% 24% Candida sp CMV UEI HSV GERD Outros CMV = Citomegalovírus; HSV = Vírus Herpes Simples; UEI = Úlceras Esofágicas Idiopáticas; GERD = Doença do Refluxo Gastroesofágico Fonte: Adaptado de Wilcox, 1998. FIGURA 1. Prevalência das afecções esofágicas em pacientes com AIDS Segundo Varsky(28), em 497 pacientes HIV-1 positivos, a prevalência e etiologia das úlceras gastroduodenais comparadas com pacientes HIV1 negativos está resumida na tabela 1. TABELA 1. Prevalência e etiologia das úlceras gastroduodenais em pacientes com AIDS. H pylori + n/% CMV n/% Cry n /% GCA n/% Grupo I (HIV-1 + com UGD). 5/16 (31,2%) 8/16 (50%) * 2/16 (12,5%) 13/16 (81,20%) Grupo II (HIV-1+ sem UGD). 12/20 (60%) 1/20 (5%)* 1/20 (5%) 12/20 (60%) Grupo III (HIV-1com UGD). 11/16 (68,7%) 0/16 (0%) 0/16 (0%) 15/16 (93,6%) H pylori = Helicobacter pylori; CMV= citomegalovirus; Cry = Cryptosporidium; GCA = gastrite crônica ativa; UGD = úlcera gastroduodenal. * p < 0.005. Fonte: Adaptado de Varsky, 1998. 76 1 Introdução ___________________________________________________________________________________________ Alguns autores sugerem que a baixa prevalência da infecção pelo Helicobacter pylori pode explicar a menor incidência de úlceras gástricas nos pacientes com AIDS. De acordo com esse estudo, os agentes etiológicos do grupo I com UGD foram o CMV, Cryptosporidium sp e Helicobacter pylori. O único agente que está associado claramente com as UGD no grupo I é o CMV (50%). Paradoxalmente os autores observaram uma menor prevalência do H. pylori nos pacientes com UGD do grupo I em relação aos pacientes HIV-1 positivos do grupo II, sem UGD (31,2% vs 60%). Como proposto por alguns autores(73), a prevalência do Helicobacter pylori diminui com a progressão da imunodepressão, sendo que a menor incidência no grupo I pode explicar esse achado. O grupo I inclui pacientes com imunidade provavelmente menor, tanto que a incidência da infecção pelo CMV foi maior. 2 OBJETIVOS 78 2 Objetivos __________________________________________________________________________________________ 2 OBJETIVOS 2.1 ESPECÍFICO Propor um protocolo de investigação diagnóstica para pacientes HIV-1 positivos ou com AIDS com afecções do ADA, dirigido aos clínicos e às Seções De Endoscopia, Laboratório Clínico e Anatomia Patológica do I.I.E.R. 2.2 GERAL 1 Analisar o processo diagnóstico das afecções do ADA no I.I.E.R. em pacientes HIV-1 positivos ou AIDS, avaliando as solicitações médicas dos pedidos de endoscopia, procedimentos endoscópicos, exames laboratoriais e anatomopatológicos. 2 Comparação entre os diagnósticos do ADA obtidos no I.I.E.R., em relação à literatura estudada. 3 METODOLOGIA 80 3 Metodologia __________________________________________________________________________________________ 3 METODOLOGIA Foi realizado um estudo retroprospectivo transversal sobre as afecções do ADA em pacientes HIV-1 positivos e com AIDS. As informações foram obtidas dos bancos de dados das Seções de Endoscopia, de Anatomia Patológica e do Serviço do Laboratório Clínico do I.I.E.R. Neste período foram avaliados 348 pacientes HIV-1 positivos, sendo que 234 foram submetidos à endoscopia digestiva alta somente uma vez e 114 a duas ou mais endoscopias. Os pacientes com mais de uma endoscopia foram incluídos apenas uma vez, considerando-se apenas a primeira endoscopia realizada. Os pacientes estudados eram sabidamente HIV-1+ e/ou com AIDS, matriculados no I.I.E.R. e com idade superior a 13 anos, submetidos a endoscopia digestiva alta no período de janeiro a setembro de 2002. 3.1 DADOS DEMOGRÁFICOS Foram avaliados a idade e sexo dos pacientes. 81 3 Metodologia __________________________________________________________________________________________ 3.2 AVALIAÇÃO DAS SOLICITAÇÕES DE ENDOSCOPIA Foram avaliados os seguintes parâmetros: INDICAÇÃO: dor, sangramentos, disfagia, candidíase oral, lesões ulceradas orofaríngeas, controle de tratamento de doença do ADA. DOENÇAS ASSOCIADAS ATUAIS E PREGRESSAS: doença do ADA pregressa, doenças sistêmicas, doenças oportunistas atuais. Drogas em utilização pelo paciente com possível ação sobre o ADA. Hemograma com contagem de plaquetas e coagulograma. 3.3 AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA 3.3.1 Descrição do protocolo do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” I.I.E.R. Devido à inexistência de uma rotina diagnóstica, formalizada por escrito, foi solicitado ao Serviço de Endoscopia que descrevesse o protocolo utilizado, constante do APÊNDICE 2. 82 3 Metodologia __________________________________________________________________________________________ 3.3.2 Alterações estudadas nos laudos de endoscopia Foram estudados os seguintes parâmetros endoscópicos descritos nos laudos: Topografia das lesões com a descrição dos achados nos diferentes segmentos do esôfago (terço proximal, médio, distal e transição esofagogástrica, este último incluído no segmento distal para análise); estômago (fundo, corpo e antro) e duodeno. Caracterização dos achados endoscópicos como edema, enantema, úlceras, erosões e tumorações nos diferentes segmentos do esôfago, estômago e duodeno. Diagnóstico endoscópico e intensidade das lesões. Suspeita diagnóstica etiológica. 83 3 Metodologia __________________________________________________________________________________________ 3.4 DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO 3.4.1 Descrição do protocolo Devido à inexistência de uma rotina diagnóstica formalizada por escrito, foi solicitado ao Serviço de Patologia que descrevesse o protocolo utilizado, constante do APÊNDICE 3. 3.4.2 Alterações estudadas Topografia da lesão no material de biópsia com a descrição das alterações no esôfago, estômago e duodeno. Foram estudados os diagnósticos obtidos pela rotina do Serviço de Patologia, através dos laudos de acordo diagnóstico histológico, etiológico e imunohistoquímico. 4 RESULTADOS 85 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4. RESULTADOS Os dados demográficos dos pacientes, os resultados obtidos pela avaliação dos laudos e os resultados de patologia clínica e anatomopatologia são descritos a seguir. 4.1 DADOS DEMOGRÁFICOS Foram estudados 348 pacientes, 209 homens (60,05%) e 139 mulheres (39,94%) com idade entre 15 e 69 anos (média 37 anos, EP-0,48), submetidos a EDA. 4.2 AVALIAÇÃO DAS SOLICITAÇÕES A avaliação das informações nas solicitações para realização de endoscopia dos 348 pacientes estudados mostrou que a queixa do paciente foi referida em 309 (88,8%), o estado imunológico em 14 (4%), as patologias associadas atuais e pregressas em 165 (47,4%), o perfil da hemostasia em 13 (3,7%) e as drogas em utilização em nenhum dos pedidos. 86 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4.3 AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA Algumas das alterações típicas encontram-se exemplificadas nas Figuras 2 a 5. FIGURA 2. Candidíase esofágica Fonte: Seção de Endoscopia do I.I.E.R. FIGURA 3. Úlcera Gástrica por CMV Fonte: Seção de Endoscopia do I.I.E.R. 87 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ FIGURA 4. Micobacteriose duodenal Fonte: Seção de Endoscopia do I.I.E.R. FIGURA 5. SK em antro Fonte: Seção de Endoscopia do I.I.E.R. 88 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4.3.1 Avaliação das lesões Os valores apresentados representam os pacientes com alterações descritas em cada segmento do esôfago, estômago e do duodeno ou com diagnóstico topográfico genérico de um desses órgãos. Foram identificadas 645 lesões em 348 pacientes, sendo que, destes, 228 (35,4%) localizavam-se no esôfago, 305 (47,3%) no estômago e 112 (17,3%) no duodeno. Quanto à distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta segundo a topografia das lesões, 41 (11,8%) apresentavam lesões no esôfago, 75 (21,5%) no estômago, 120 (34,5%) lesões no esôfago e no estômago, 2 (0,6%) lesões no esôfago e no duodeno, 45 (12,9%) lesões no estômago e no duodeno e 65 (18,7%) lesões no esôfago, estômago e duodeno (FIGURA 6). 140 ESF+EST (34,5%) Número de Pacientes 120 120 100 EST 80 60 ESF+EST+DUO (18,7%) (21,6%) (21,5%) ESF (11,8%) EST+DUO (12,9%) 75 40 20 0 41 ESF+DUO (0,6%) 65 45 2 Topografia FIGURA 6. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta, de acordo com a topografia das alterações. ESF – esôfago; EST – estômago; DUO – duodeno 89 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Em 102 pacientes com alterações no esôfago foi possível identificar a topografia segmentar das lesões, sendo que 3 (2,9%) se localizavam no terço proximal, 4 (3,9%) no terço médio, 82 (80,4%) no terço distal, 3 (2,9%) nos terços proximal e médio, 1 (1%) nos terços proximal e distal, 1 (1%) nos terços médio e distal e 8 (7,9%) nos terços proximal, médio e distal (TABELA 2). TABELA 2. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com a topografia segmentar das lesões no esôfago (N=102). P M D P+M P+D M+D P+M+D N 3 4 82 3 1 1 8 % 2,9 3,9 80,4 2,9 1 1 7,9 P = Proximal; M = Médio; D = Distal Em 73 pacientes com alterações no estômago foi possível identificar a topografia segmentar das lesões, sendo que em 50 (68,5%) se localizavam no antro, 2 (2,7%) no corpo, 5 (6,9%) no fundo, 6 (8,2%) no antro e corpo, 2 (2,7%) no antro e fundo, 4 (5,5%) no corpo e fundo e 4 (5,5%) no antro, corpo e fundo gástricos (TABELA 3). TABELA 3. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com a topografia segmentar das lesões no estômago (N=73). A C F A+C A+F C+F A+C+F N 50 2 5 6 2 4 4 % 68,5 2,7 6,9 8,2 2,7 5,5 5,5 A = Antro; C = Corpo; F = Fundo Em relação à distribuição dos pacientes de acordo com a multiplicidade de topografias das alterações descritas nos diferentes segmentos do esôfago e estômago, dos 102 pacientes com alterações no esôfago, 88 (86,3%) apresentavam alterações em uma topografia, 5 (4,9%) em duas topografias e 9 (8,8%) em três topografias e em relação aos 73 pacientes com alterações no estômago, 57 (78,1%) tinham acometimento em uma topografia, 12 (16,4%) em duas topografias e 4 (5,5%) em três topografias. 90 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Esôfago Entre os 228 pacientes que apresentaram alterações esofágicas, 216 (94,7%) apresentaram esofagites. Em 92 pacientes foi possível identificar o tipo de esofagite: 39 (42,4%) esofagites ulceradas, 38 (41,3%) esofagites do tipo erosiva, 11 (11,9%) esofagites do tipo edematosa, 2 (2,2%) esofagites dos tipos ulcerada e erosiva, 2 (2,2%) esofagites dos tipos erosiva e edematosa (FIGURA 7). 45 Número de Pcientes 40 42,4% 35 30 39 41,3% 38 25 20 15 11,9% 12% 10 11 2,2% 2,2% 2 2 ULC+ERS ERS+EDM 5 0 ULC ERS EDM ULC = ulcerada; ERS = erosiva; EDM = edematosa FIGURA 7. Tipos de esofagite (N=92) Em 155 pacientes foi descrita a intensidade da esofagite: leve 68 (43,9%), moderada 64 (41,3%) e intensa 23 (14,8%) (FIGURA 8). Em 1 (0,4%) paciente observou-se SK, em 4 (1,8%) pacientes observou-se lesão cicatricial, e em 10 (4,4%) pacientes varizes de esôfago. 91 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Moderada N=64 (41,3%) Intensa N=23 (14,8%) Leve N=68 (43,9%) FIGURA 8. Intensidade da esofagite (N=155) Estômago Entre os 305 pacientes que apresentaram alterações gástricas, 275 (90,2%) tinham gastrites. Em 126 desses pacientes foi possível identificar-se o tipo de gastrite: 56 (44,4%) pacientes apresentaram gastrite enantemática, 41 (32,5%) gastrite do tipo erosiva, 7 (5,6%) gastrite do tipo ulcerada, 18 (14,3%) dos tipos enantemática e erosiva, 3 (2,4%) dos tipos enantemática e ulcerativa e 1 (0,8%) dos tipos enantemática, erosiva e ulcerativa (FIGURA 9). Número de pacientes 60 50 44,4% 56 32,5% 40 41 30 5,6% 20 14,3% 7 10 2,4% 0-,8% 3 1 18 0 M EN S ER C UL R +E M EN S L +U M EN C E M+ EN LC +U S R ENM = enantemática; ERS = erosiva; ULC = ulcerada FIGURA 9. Tipos de gastrite (N=126) 92 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Em 263 pacientes foi descrita a intensidade da gastrite: leve 172 (65,4%), moderada 87 (33,1%) e intensa 4 (1,5%) (FIGURA 10). Em 1 (0,3%) paciente observou-se lesão cicatricial, em 3 (1%) pacientes varizes de estômago, em 2 (1%) pacientes neoplasias e em 11 (3,8%) pacientes SK. Leve N=172 (65,4%) Intensa N=4 (1,5%) Moderada N=87 (33,1%) FIGURA 10. Intensidade das gastrites (N=263) Duodeno Entre os 112 pacientes que apresentaram alterações duodenais, 102 (91,9%) tinham duodenite. Em 51 desses pacientes foi possível identificar-se o tipo de duodenite: 18 (35,3%) duodenites do tipo enantemática, 19 (37,3%) duodenite do tipo erosiva, 10 (19,6%) pacientes apresentaram duodenite ulcerada, 2 (3,9%) duodenite dos tipos enantemática e erosiva e 2 (3,9%) dos tipos erosiva e ulcerada (FIGURA 11). 93 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 20 36,5% 37,3% 35,3% 34,6% 18 16 19 18 14 12 19,2% 19,6% 10 10 8 6 4 3,8% 3,9% 3,8% 3,9% 2 2 ENM+ERS ERS+ULC 2 0 ENM ERS ULC ENM = enantemática; ERS = erosiva; ULC = ulcerada FIGURA 11. Tipos de duodenites (N=51) Em 68 pacientes foi descrita a intensidade da duodenite: leve 45 (66,2%), moderada 18 (26,5%) e intensa 5 (7,4%) (FIGURA 12). Em 8 (7,2%) pacientes observou-se SK, em 6 (5,4%) pacientes observou-se lesão cicatricial, e em 1 (0,9%) paciente neoplasia. Leve N=45 (66,2%) Moderada N=18 (26,5%) Intensa N=5 (7,4%) FIGURA 12. Intensidade das duodenites (N=68) 94 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Úlceras Quanto à distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o achado de úlcera e multiplicidade identificou-se 41 pacientes com lesões ulceradas no esôfago, sendo 26 (63,4%) úlceras múltiplas e 15 (36,6%) úlceras únicas; foram identificados 11 pacientes com lesões ulceradas no estômago, sendo que 8 (72,7%) apresentavam úlceras únicas e 3 (27,3%) úlceras múltiplas; 12 (3,4%) pacientes apresentavam lesões ulceradas no duodeno, sendo 11 (91,7%) pacientes com lesões únicas e 1 (8,3%) paciente com lesões múltiplas (TABELA 4). TABELA 4. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o achado de úlcera e multiplicidade. ESÓFAGO (N=41) ESTOMAGO (N=11) DUODENO (N=12) U M U M U M N 15 26 8 3 11 1 % 36,6 63,4 72,7 27,3 91,7 8,3 Quanto à distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o achado de úlcera e topografia segmentar foi possível identificar-se a topografia das úlceras no esôfago em 22 pacientes, sendo 1 (5%) paciente com úlcera no terço médio, 15 (67%) no terço distal, 1 (5%) nos terços proximal e médio, 1 (5%) nos terços proximal e distal, 1 (5%) nos terços médio e distal e 3 (13%) nos terços proximal, médio e distal (FIGURA 13). 95 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Proxim al+Médio N=1 (5%) Distal N=15 (67%) Proxim al+Distal N=1 (5%) Médio+Distal N=1 (5%) Proxim al+Médio +Distal N=3 (13%) Médio N=1 (5%) FIGURA 13. Distribuição dos pacientes com úlceras esofágicas segundo a topografia segmentar (N=22) Em 11 pacientes com úlceras gástricas, foi possível identificar-se a topografia segmentar das úlceras em 5, sendo que 2 (40,0%) na região do antro, 1 (20%) na região fúndica, e 2 (40%) pacientes com úlceras nas regiões do corpo e fundo gástrico (FIGURA 14). Fundo N=1 (20%) Corpo+Fundo N=2 (40%) Antro N=2 (40%) FIGURA 14. Distribuição dos pacientes com úlceras gástricas segundo a topografia segmentar (N=5) 96 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Erosão Do total de 348 pacientes submetidos à EDA, 125 (35,9%) apresentaram lesões erosivas: 42 (33,6%) de esôfago, 60 (48,0%) de estômago e 23 (18,4%) de duodeno. A topografia das erosões no esôfago pode ser determinada em 31 pacientes, dos quais 2 (6%) no terço médio, 28 (91%) no terço distal, 1 (3%) nos terços proximal e distal (FIGURA 15). Prox.+Distal N=1 (3%) Distal N=28 (91%) Médio N=2 (6%) FIGURA 15. Distribuição dos pacientes com erosões esofágicas segundo a topografia segmentar (N=31) Em 42 pacientes com lesões do tipo erosiva no estômago foi possível identificar-se a topografia segmentar das lesões, sendo que 36 (86%) pacientes apresentaram erosões na região do antro, 1 (2%) na região do fundo, 2 (5%) nas regiões do antro e corpo, 2 (5%) nas regiões do antro e fundo e 1 (2%) nas regiões do corpo e fundo (FIGURA 16). 97 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Antro N=36 (86%) Fundo N=1 (2%) Antro+Corpo N=2 (5%) Antro+Fundo N=2 (5%) Corpo+Fundo N=1 (2%) FIGURA 16. Distribuição dos pacientes com erosões gástricas segundo a topografia segmentar (N=42) 4.3.2 Suspeita diagnóstica etiológica à endoscopia Quanto à distribuição dos pacientes submetidos à EDA de acordo com a suspeita diagnóstica etiológica, em 228 pacientes com alterações no esôfago, 112 (49,2%) infecção por fungos, 7 (3,1%) infecção pelo CMV, 5 (2,2%) infecção pelo HSV, 1 (0,4%) pelo SK, 3 (1,3%) infecção por CMV e fungos, 1 (0,4%) infecção pelo HSV e fungos, 1 (0,4%) infecção por CMV, HSV e fungos, e, 98 (43,0%) sem suspeita diagnóstica. No estômago, em 305 pacientes 1 (0,3%) infecção por CMV, 11 (3,6%) com lesões sugestivas de SK, 2 (0,7%) lesões sugestivas de neoplasia, sendo 291 (95,4%) sem suspeita diagnóstica. No duodeno, dos 112 pacientes 1 (0,9%) apresentavam infecção por CMV, 1 (0,9%) infecção por BAAR, 1 (0,9%) por parasitas, 8 (7,1%) lesões sugestivas de SK, 2 (1,8%) lesões sugestivas de neoplasia, sendo 99 (88,4%) sem suspeita diagnóstica (TABELA 5). 98 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ TABELA 5. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com a suspeita diagnóstica etiológica. ESÔFAGO (N=228) ESTÔMAGO (N=305) DUODENO (N=112) N ¨% N ¨% N ¨% CMV 7 3,1 1 0,3 1 0,9 HSV 5 2,2 0 0,0 0 0,0 Fungos 112 49,2 0 0,0 0 0,0 BAAR 0 0,0 0 0,0 1 0,9 Parasitas 0 0,0 0 0,0 1 0,9 SK 1 0,4 11 3,6 8 7,1 Neoplasia 0 0,0 2 0,7 2 1,8 CMV+Fungos 3 1,3 0 0 0 0 HSV+Fungos 1 0,4 0 0 0 0 CMV + HSV + Fungos 1 0,4 0 0 0 0 Sem suspeita diagnóstica 98 43 291 95,4 99 88,4 99 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4.4 DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Algumas das alterações típicas encontram-se exemplificadas nas FIGURAS 17 a 23. FIGURA 17. Inclusão citomegálica em glândula gástrica. Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. 100 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ FIGURA 18. Múltiplas inclusões herpéticas Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. FIGURA 19. Hifas de Candida sp Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. FIGURA 20. Micobacteriose do esôfago Fonte: Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. 101 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ FIGURA 21. Estrongilóides na mucosa duodenal Fonte: Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. FIGURA 22. Imunohistoquímica para CMV Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. Figura 23. Imunohistoquímica para Herpes vírus Fonte: Fonte: Seção de Patologia do I.I.E.R. 102 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4.4.1 Diagnóstico histopatológico e imunohistoquímico do material de biopsia Dos 348 pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta, 252 (72,41%) foram submetidos à biopsia do estômago e/ou esôfago e/ou duodeno, sendo que 91 (36,1%) pacientes foram submetidos à biópsia de estômago, 95 (37,6%) de esôfago, 4 (1,6%) de duodeno, 11 (4,4%) de esôfago, estômago e duodeno, 39 (15,5%) estômago e esôfago, 3 (1,2%) esôfago e duodeno e 9 (3,6%) de estômago e duodeno. O diagnóstico histológico entre os 148 pacientes com biópsia do esôfago, 5 (3,4%) foram normais, 97 (65,5%) tinham esofagite e 46 (31,1%) esofagite ulcerada. Entre os 150 pacientes com biópsia do estômago, 7 (4,7%) foram normais, 127 (84,6%) tinham gastrite, 7 (4,7%) gastrite ulcerada, 7 (4,7%) SK e 2 (1,3%) neoplasias. Entre os 27 pacientes com biópsia do duodeno, 1 (3,7%) foi normal, 16 (59,3%) tinham duodenite, 6 (22,2%) duodenite ulcerada, 3 (11,1%) SK e 1 (3,7%) neoplasia. A TABELA 6 corresponde aos pacientes submetidos à EDA de acordo com diagnóstico etiológico anatomopatológico, em 148 pacientes com biopsia de esôfago tiveram como diagnóstico, 13 (8,8%) infecção por CMV, 8 (5,4%) infecção por HSV, 73 (49,3%) infecção por fungos, 2 (1,3%) infecção por CMV e fungos, 1 (0,7%) infecção por BAAR, 51 (34,5%) sem diagnóstico etiológico anatomopatológico. Em 150 pacientes com biópsia do estômago tiveram como diagnóstico 3 (2%) infecção por CMV, 1 (0,7%) por fungos, 1 (0,7%) por parasita, 63 (42%) por Helicobacter pylori, 7 (4,6,%) lesão por SK, 2 (1,3%) lesão por neoplasia, 1 (0,7%) infecção por CMV e Helicobacter pylori, 72 (48%) sem diagnóstico etiológico ao exame anatomopatológico. 103 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Em 27 pacientes com biópsia de duodeno tiveram como diagnóstico 1 (3,7%) infecção por HSV, 1 (3,7%) infecção por BAAR, 1 (3,7%) infecção por parasita, 3 (11,1%) lesões por SK, 1 (3,7%) lesão por neoplasia, 20 (74,1%) sem diagnóstico etiológico anatomopatológico (TABELA 6). TABELA 6. Distribuição dos pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ESOFAGO (N=148) ESTOMAGO (N=150) DUODENO (N=27) N ¨% N ¨% N ¨% CMV 13 a 8,8 3b 2 0 0 HSV 8c 5,4 0 0 1d 3,7 Fungos 73 49,3 1 0,7 0 BAAR 0 0 0 0 1 3,7 Parasita 0 0 1 0,7 1 3,7 HPY 0 0 63 42 0 SK 0 0 7 4,6 3 11,1 Neoplasia 0 0 2 1,3 1 3,7 CMV+Fungos 2a 1,3 0 0 0 0 Fungos+BAAR 1 0,7 0 0 0 0 CMV_HPY 0 0 1b 0,7 0 0 Sem diagnóstico etiológico 51 34,5 72 48 20 74,1 a Diagnóstico de CMV por exame direto em 9 pacientes, imunohistoquímica em 6 pacientes e exame direto e imunohistoquímica em 2 pacientes. b Diagnóstico de CMV por exame direto em 3 pacientes e imunohistoquímica em 1 paciente. c Diagnóstico de HSV por exame direto em 6 pacientes, imunohistoquímica em 1 paciente e exame direto e imunohistoquímica em 1 paciente. d Diagnóstico por exame direto e imunohistoquímica em 1 paciente. 104 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ 4.5 COMPARAÇÃO ENTRE A SUSPEITA DIAGNÓSTICA E OS ACHADOS ANATOMOPATOLOGICOS Comparando-se a suspeita diagnóstica e os achados anatomopatológicos em pacientes com lesões ulceradas, demonstrou que dos 41 pacientes com úlceras em esôfago, 7 (17,1%) apresentaram infecção por CMV, 11 (26,8%) infecção por fungos, 1 (2,4%) infecção por BAAR, 22 (53,7%) sem diagnóstico etiológico anatomopatológico. Em 11 pacientes com lesões ulceradas no estômago, 2 (18,2%) infecção por CMV, 1 (9,1%) infecção por Helicobacter pylori e 1 (9,1%) neoplasia, sendo 7 (63,6%) sem diagnóstico etiológico (TABELA 7). TABELA 7. Distribuição dos pacientes com lesões ulcerativas de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ESOFAGO (N=41) ESTOMAGO (N=11) N ¨% N ¨% CMV 7 17,1 2 18,2 HSV 0 0 0 0 Fungos 11 26,8 0 0 BAAR 1 2,4 0 0 Parasita 0 0 0 0 HPY 0 0 1 9,1 SK 0 0 0 0 Neoplasia 0 0 1 9,1 Sem diagnóstico etiológico 22 53,7 7 63,6 105 4 Resultados __________________________________________________________________________________________ Comparando-se a suspeita diagnóstica e os achados anatomopatológicos dos pacientes com lesões do tipo erosivas, em 42 dos pacientes com lesões no esôfago, 7 (16,7%) apresentavam infecção por CMV, 7 (16,7%%) infecção pelo HSV e 6 (14,3%) por fungos, sendo que 22 (52,3%) pacientes sem diagnóstico etiológico anatomopatológico. No estômago, dos 60 pacientes com lesões do tipo erosivas, 1 (1,7%) apresentavam infecção pelo CMV, 21 (35%) infecção por Helicobacter pylori, 38 (63,3%) sem diagnóstico etiológico anatomopatológico (TABELA 8). TABELA 8. Distribuição dos pacientes com lesões erosivas de acordo com o diagnóstico etiológico anatomopatológico ESÔFAGO (N=42) ESTÔMAGO (N=60) N ¨% N ¨% CMV 7 16,7 1 1,7 HSV 7 16,7 0 0 Fungos 6 14,3 0 0 BAAR 0 0 0 0 Parasita 0 0 0 0 HPY 0 0 21 35 SK 0 0 0 0 Neoplasia 0 0 0 0 Sem diagnóstico etiológico 22 52,3 38 63,3 5 DISCUSSÃO 107 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ 5 DISCUSSÃO O diagnóstico etiológico preciso das afecções gastrointestinais, quando possível, torna-se ainda mais importante em estágios avançados da infecção pelo HIV-1. Normalmente, as manifestações do aparelho digestório surgem marcando a progressão para a doença propriamente dita (AIDS), e como relatado por Francis et al.(1) e Laguna et al.(2), independentemente da forma de transmissão, constituem as maiores causas de morbidade e, ocasionalmente, mortalidade nesses pacientes, sendo que aproximadamente 90% dos doentes desenvolvem sintomas digestivos no curso da doença. A natureza das manifestações depende do estado imunológico dos pacientes e da exposição a agentes desencadeantes, tanto infecciosos como não infecciosos. Dos 348 pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta, 645 lesões foram identificadas, sendo prevalentes no estômago 305 (47,3%) em relação ao esôfago 228 (35,4%) e duodeno 112 (17,3%). Houve nesse estudo uma aparente discordância em relação à incidência de doenças em relação aos diferentes órgãos do ADA, provavelmente por estarem agrupadas doenças do estômago de cunho não relevante como as gastrites de leve intensidade. Como referido por Baehr et al. (25) , as esofagites infecciosas são incomuns na população imunocompetente, porém, significativamente importantes como causa de morbidade nos pacientes com imunodepressão avançada ou podem ser a manifestação inicial da infecção pelo HIV-1(27), ocorrendo aproximadamente em um terço dos pacientes(26). Em contrate, doenças gastroduodenais, especialmente as úlceras, são menos freqüentes nessa população, sendo que a incidência das mesmas no estômago e duodeno ainda se mantém desconhecida(28), pois quase sempre a gastrite é assintomática nesses pacientes(5). 108 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Como observado na FIGURA 6, a multiplicidade de topografias das alterações é comum nesses pacientes, sendo que dos 348 pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta, 41 (11,8%) apresentavam lesões apenas no esôfago, 75 (21,5%) apenas no estômago, 120 (34,5%) no esôfago e estômago, 2 (0,6%) no esôfago e duodeno, 45 (12,9%) no estômago e duodeno e 65 (18,7%) no esôfago, estômago e duodeno. A associação das afecções pode ser comum, sendo que num mesmo paciente podem ocorrer doenças diferentes no mesmo órgão e associadas a alterações de etiologias semelhantes ou não em outros segmentos do ADA. De acordo com a topografia segmentar das lesões descritas na TABELA 2, houve predomínio no terço distal do esôfago 82 (80,4%) em relação aos terços médio 4 (3,9%%) e proximal 3 (2,9%), havendo associação de lesões em diferentes topografias, sendo 8 (7,9%) nos terços proximal, médio e distal, 1(1%) nos terços médio e distal e 1 (1%) nos terços proximal e distal. Confrontando com dados da literatura, houve concordância no que se refere a lesões decorrentes das infecções esofágicas por vírus (CMV(50, 109, 7) e HSV(120)), e as UEIs(55), onde podem ser observadas predominantemente, mas não exclusivamente, no terço distal do esôfago. Wilcox et al.(109) em estudo realizado observou que os segmentos de maior acometimento das úlceras pelo CMV correspondia aos terços médio e distal do esôfago. As UEIs, como observado em outros trabalhos, localizavam-se principalmente nos terços médio e distal, sendo que qualquer parte do esôfago pode ser acometida(55, 59, 110). As úlceras devido à infecção pelo HSV podem acometer o terço distal, pelo menos no início da doença(120, 25). Généreau et al.(120) identificou em seu estudo que 50% das lesões pelo vírus HSV localizam-se no terço distal do esôfago, 12% no terço médio, 1% no terço proximal e que em 32% as lesões eram difusas. A candidíase esofágica pode acometer toda a extensão do órgão e estar associada a qualquer outra afecção do esôfago, como observado por Connolly et al.(26, 124) e Bonacini et al.(33) onde os autores identificaram tal associação em aproximadamente 28,5% e 26%, respectivamente. 109 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Com isso, a prevalência dos achados endoscópicos da TABELA 2, onde a candidíase poderia fazer parte de qualquer seguimento e estar associada ou não a outras afecções encontradas, justifica o acometimento de toda a extensão do órgão, e, segundo Wilcox et al. (109) , a multiplicidade das lesões em vários segmentos do esôfago pode ocorrer com freqüência, principalmente quando múltiplas úlceras acometem este órgão como referido. Entre as patologias não infecciosas destaca-se (7) a GERD com prevalência no terço distal do esôfago . A TABELA 3 se refere à distribuição dos pacientes segundo a topografia segmentar das lesões do estômago e, como observado, houve predomínio das mesmas na região do antro gástrico 50 (68,5%) em relação ao corpo 2 (2,7%) e fundo 5 (6,9%). Associações de topografias também foram observadas, sendo que 6 (8,2%) localizavam-se no antro e corpo, 2 (2,7%) no antro e fundo, 4 (5,5%) no corpo e fundo e 4 (5,5%) no antro, corpo e fundo. Pode-se inferir que a prevalência das afecções na região do antro se deve ao fato dos achados endoscópicos de gastrites e pangastrites deste estudo. Comparando com a literatura, a infecção pelo Helicobacter pylori tem sido demonstrada como a principal causa de gastrite crônica do tipo B (não autoimune), assim como co-fator patogênico para as úlceras duodenais(71, 75) , com acometimento principalmente da região do antro e do corpo gástrico(129). As esofagites foram classificadas neste estudo como sendo dos tipos ulceradas 39 (42,4%), erosivas 38 (41,3%%) e edematosas 11 (11,9%) (FIGURA 7), ocorrendo associação entre as mesmas. Em trabalho realizado por Bonacini et al.(33), houve um predomínio das lesões do tipo ulceradas e erosivas (22,09%) em relação as eritematosas (11,62%) com etiologia viral prevalente no primeiro grupo. O CMV constitui causa importante de úlceras esofágicas nos pacientes com AIDS(39, 119) , assim como as UEIs, tendo sido relatadas como a segunda manifestação mais importante de acometimento do esôfago nesses pacientes(39, 114, 56). 110 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ As lesões do tipo erosivas com ou sem ulcerações decorrentes da infecção pelo CMV são a segunda forma de apresentação da infecção causada por esse vírus(33) e podem ser também uma das formas de apresentação da infecção pelo HSV, sendo esta identificada como o terceiro estágio de evolução das lesões esofágicas devido a esse vírus (121, 128, 120) . Entre os 305 pacientes que apresentavam alterações gástricas, 275 (90,2%) tinham gastrites. Em 126 desses pacientes foi possível se identificar o tipo de gastrite, sendo que 56 (44,4%) pacientes apresentavam gastrite enantemática, 41 (32,5%) do tipo erosiva, 7 (5,6%) do tipo ulcerada, 18 (14,3%) dos tipos enantemática e erosiva, 3 (2,4%) dos tipos enantemática e ulcerativa e 1 (0,8%) dos tipos enamtemática, erosiva e ulcerada (FIGURA 9). As gastrites dos tipos erosivas e enantemáticas foram as mais freqüentes. Os resultados de vários estudos têm demonstrado que a proporção da infecção pelo Helicobacter pylori e úlceras é, de fato, menor em pacientes com AIDS do que na população imunocompetente com sintomas semelhantes do ADA(73, 75, 28) . Uma menor prevalência do Helicobacter pylori tem sido observada em pacientes com doença avançada pela infecção do HIV-1, onde a bactéria foi identificada em 31% das úlceras versus 69% dos pacientes imunocompetentes(73, 28). O menor crescimento e colonização pelo Helicobacter pylori pode ser devido a uma progressiva atrofia e involução da mucosa gástrica com hipocloridria secundária(31) e aumento da freqüência do uso de antimicrobianos para tratamentos de infecções bacterianas, principalmente em estágios avançados de imunossupressão. O uso de sulfametoxazol-trimetroprim como profilaxia para as infecções oportunísticas não impede o crescimento do Helicobacter pylori, porém, pode interferir no exame histopatológico do material de biopsia(75). Outra explicação para a menor incidência do Helicobacter pylori seria por competição com o CMV, cujo mecanismo ainda se mantém desconhecido(28), sendo o CMV uma importante causa de gastrite em estágios avançados da AIDS(41, 51). 111 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Varsky et al.(28) identificou em estudo realizado com pacientes que apresentavam sintomas gastrointestinais que o CMV era o responsável pela maior parte das úlceras (50%). Em estudo realizado por Cacciarelli et al. (74) com 72 pacientes (48 HIV-1 positivos e 24 HIV-1 negativos), com sintomas gastrointestinais observou-se uma prevalência da infecção pelo Helicobacter pylori de 69% nos pacientes HIV-1 positivos com contagem de células TCD4 > 200, 13% nos pacientes com contagem de células TCD4 < 200 e 63% nos pacientes HIV-1 negativos. A presença de úlcera péptica também foi menor nos pacientes portadores de infecção avançada pelo HIV1 em relação aos pacientes com TCD4 > 200 e no grupo controle HIV-1 negativo. Portanto, pode-se inferir que na população geral o Helicobacter pylori é o principal agente responsável pelas gastrites crônicas e ulceradas, sendo que essa incidência diminui nos portadores do HIV-1 com doença avançada, e, conseqüentemente, as úlceras gastroduodenais também, aumentando o risco para as infecções oportunísticas com o progredir da doença, que incluem as infecções pelo CMV(51), MAC(66, 70) , Cryptosporidium parvum(84, 85) , Toxoplasma gondii(87) e Leismania donovani(2, 86). As alterações do duodeno observadas na FIGURA 11 demonstraram uma prevalência das lesões do tipo enantemáticas 18 (35,3%%), erosivas 19 (37,3%%) e ulceradas 10 (19,6%%). Pode-se inferir que dependendo do estado imunológico do paciente, a incidência das infecções oportunísticas aumenta, sendo que o Cryptosporidium parvum pode ser o responsável por algumas alterações gastroduodenais, variando desde mucosa com hiperemia, edema, atrofia, assim como aparentemente normal(84, 85). A TABELA 4 identificou a prevalência de multiplicidade das úlceras no esôfago 26 (63,4%) em relação ao encontrado no estômago 3 (27,3%) e duodeno 1(8,3%). 112 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Como observado na literatura, as úlceras esofágicas, principalmente as idiopáticas e as decorrentes da infecção pelo CMV, podem se apresentar como úlceras múltiplas ou únicas, acometendo principalmente os terços médio e distal do esôfago. As úlceras decorrentes da infecção pelo CMV apresentam-se caracteristicamente como úlceras grandes, maiores do que 5cm², podendo ocorrer úlceras gigantes, com até 10cm², solitárias, com bordos bem delimitados, sendo que úlceras múltiplas e menores podem ocorrer e se apresentarem como úlceras “empilhadas”(50, 109, 7). As UEIs podem ocorrer de forma semelhante às decorrentes da infecção pelo CMV(59, 55, 110) . A apresentação das lesões do tipo ulcerada da infecção pelo HSV é mais específica, principalmente se o aspecto de cone com ulceração central, denominadas de úlceras em forma de vulcão (“volcano ulcers”) for identificado, como relatado por McBane et al. (121) e Dieterich et al.(110). A candidíase esofágica pode levar à formação de ulcerações formadas, provavelmente, pelo mecanismo de contração do esôfago(35). A infecção pelo CMV no estômago pode se apresentar de diversas maneiras, sendo que normalmente produz Ocasionalmente, ulcerações difusas (5) úlceras únicas, grandes e superficiais. e gastrite erosiva. A distribuição topográfica segmentar das lesões ulceradas como mostra a figura 13, identificou uma prevalência maior das úlceras no terço distal do esôfago 15 (67%), sendo observada também, como segunda localização mais freqüente, a associação dos segmentos proximal e médio 3 (13%). As úlceras como as causadas pelo CMV (109) , UEI(55, 61) e, na fase inicial da infecção pelo HSV(120), podem predominar nos terços distal e médio do esôfago(7). As ulcerações gástricas, representadas na FIGURA 14, foram identificadas em 1 (20%) na região do fundo, corpo e fundo 2 (40%%) e antro 2 (40%). Os dados da literatura referem um maior acometimento do CMV na região do fundo gástrico por contigüidade com o esôfago(51, 6). 113 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ O menor acometimento das regiões do corpo e antro, principalmente este último, pode estar relacionada à menor incidência da infecção pelo Helicobacter pylori. O achado de erosões e topografia segmentar (FIGURA 15) mostrou que no esôfago houve um predomínio no terço distal 28 (91%) o que pode estar relacionado a múltiplos fatores, entre eles a infecção pelo CMV, onde o processo inflamatório erosivo é a segunda forma de apresentação desse vírus(33, 7), Erosões difusas são mais comumente observadas na infecção pelo HSV(7). Além das patologias infecciosas, deve-se ressaltar a GERD, mais comumente observado no terço distal do esôfago, levando a processo inflamatório do tipo erosivo(7) e as esofagites medicamentosas(98) mais comuns no terço médio(7). As lesões erosivas do estômago com predomínio na região do antro 36 (86%) (FIGURA 16) e duodeno, podem ter múltiplos fatores, entre eles o próprio Helicobacter pylori(73), infecção por MAC(70), (51) Cryptosporidium parvum , assim como por medicamentos (99) . Quanto aos prováveis diagnósticos feitos no momento da endoscopia (TABELA 5), houve uma incidência alta das lesões sugestivas de candidíase esofágica 112 (49,2%) em relação aos demais agentes etiológicos, como as causadas pelo CMV 7 (3,1%) e HSV 5 (2,2%), além das associações entre CMV e candidíase 3 (1,3%), HSV e candidíase 1 (0,4%), CMV, HSV e candidíase 1 (0,4%), sendo que 98 (43%) dos pacientes ficaram sem diagnóstico. Esse achado pode não estar de acordo com os dados levantados na literatura, pois, nos estudos realizados, os pacientes foram tratados inicialmente para candidíase com suposta esofagite associada e posteriormente, submetidos ao exame de endoscopia, favorecendo uma melhor abordagem de possíveis lesões associadas(114, 119, 39). Quanto aos agentes etiológicos identificados ao exame anatomopatológico (TABELA 6), 13 (8,8%) tiveram como diagnóstico o CMV, enquanto 8 (5,4%) apresentaram positividade para o HSV, sendo os demais pacientes, 73 (49,3%) candidíase. 114 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ A associação com fungos e CMV 2 (1,3%), candidíase e BAAR 1 (0,7%), sendo que 51 (34,5%) dos pacientes não tiveram confirmação diagnóstica. Esses dados podem ser comparados ao trabalho realizado por Connolly et al.(26) Bonacini et al. (33) e onde as lesões diagnosticadas sem tratamento anterior da candidíase levaram a proporções semelhantes na etiologia de tais afecções. Já os trabalhos posteriores enfatizavam o tratamento prévio da candidíase para melhor visualização das lesões associadas, realizando com isso, procedimentos de biopsia mais adequados(39, 114, 119). O diagnóstico das lesões do estômago, principalmente em relação à identificação de úlceras por Helicobacter pylori foi de 63 (42%) e pode estar de acordo com os dados da literatura, onde Varsky et al.(28), Cacciarelli et al.(74) e Vaira et al.(73) documentaram a menor prevalência desta bactéria em doença avançada, AIDS propriamente dita, aumentando no entanto, a incidência de infecções oportunísticas, como o CMV, e Cryptosporidium parvum. Quanto ao duodeno, observou-se no estudo a presença de patógenos oportunísticos como a infecção por BAAR em 1 (3,7%) paciente e em 3 (11,1%) pacientes lesões por SK, ressaltando a importância do acometimento por agentes oportunísticos com o avançar da doença. Segundo dados da literatura, a infecção por MAC localizada do trato gastrointestinal pode ocorrer no esôfago, duodeno e intestino delgado e grosso, porém, o envolvimento do estômago é sempre decorrente da sua manifestação sistêmica66). Embora a infecção por MAC seja quase sempre disseminada e isolada do duodeno e intestino delgado, o comprometimento esofágico é incomum(26). Quanto à distribuição das lesões ulceradas de acordo com o diagnóstico etiológico e anatomopatológico (TABELA 7), no esôfago CMV 7 (17,1%), fungos 11 (26,8%) e BAAR 1 (2,4%), sendo que 22 (53,7%) dos pacientes ficaram sem diagnóstico. 115 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ De acordo com a literatura, as úlceras esofágicas são predominantemente de origem viral, tendo como principais causas o CMV, HSV em ordem de prevalência(119, 7) . Observou-se, portanto, uma diminuição da porcentagem do diagnóstico etiológico das infecções virais. A patogênese das UEIs se mantém incerta e ainda sem uma clara ligação a uma infecção específica, embora o HIV tenha sido identificado por imunohistoquímica e PCR em tecidos de úlceras esofágicas idiopáticas, com prevalência semelhante a da infecção pelo HIV observada em pacientes com úlceras pelo CMV(59, 22, 7). Porém, observou-se nesta pesquisa uma baixa casuística diagnóstica, pois Wilcox et al. (7) em trabalho conclusivo sobre a prevalência das afecções no esôfago documentou que as alterações virais se encontram em torno de 24% por CMV. No estômago 2 (18,2%) tiveram diagnóstico de CMV, Helicobacter pylori 1 (9,1%) paciente, neoplasia em 1 (9,1%) tendo ficado sem diagnóstico etiológico 7 pacientes (63,6%). Como mencionado acima, a prevalência das lesões ulceradas no estômago é menor e depende do estado de imunidade do paciente(28). Quanto a distribuição dos pacientes com achado de lesões do tipo erosivas (TABELA 8) no esôfago CMV 7(16,7%), HSV 7 (16,7%) e fungos 6 (14,2%). No estômago, 21 (35%) das erosões tiveram como diagnóstico o Helicobacter pylori, sendo em 1 (1,7%) caso diagnosticado CMV. De acordo coma literatura, as lesões mais comuns nas infecções esofágicas por vírus são as úlceras e erosões(7, sendo que representa o segundo tipo de acometimento pelo CMV 33) , (33) , e freqüente em infecções pelo HSV(7). Em relação ao estômago, as lesões pelo Helicobacter pylori levando à gastrite crônica ativa é o achado mais comum e podem ser semelhantes ao observado na população geral(72). As lesões por CMV no estômago apresentam-se, na maioria das vezes, como ulceradas, únicas e ocasionalmente difusas, podendo ocorrer gastrite erosiva(5, 38). 116 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ O diagnóstico adequado de uma doença baseia-se em vários fatores, entre eles a história atual e pregressa dos pacientes, exame físico adequado e direcionado para a queixa principal, exames complementares e, nas afecções do trato gastrointestinal, a endoscopia seguida por biopsia é considerada exame padrão ouro (25, 7) . Os achados clínicos podem ter um valor preditivo favorecendo o manuseio do diagnóstico e possibilitando o tratamento adequado. Como referido no trabalho de Bonacini et al.(33), o valor preditivo da candidíase oral para o diagnóstico de uma provável esofagite por Candida albicans é em torno de 70%, versus 38% para os pacientes sem candidíase oral e com sintomas esofágicos. O autor também identificou que esses pacientes com sintomas esofágicos e candidíase oral tiveram diagnóstico de esofagite por CMV em 10% dos pacientes. Naqueles pacientes com sintomas esofagianos sem candidíase oral, a identificação de infecção pelo CMV foi de 15% e UEI 18%. Os sintomas devem ser avaliados, principalmente quando apresentarem algumas particularidades em relação a alguns possíveis diagnósticos a eles relacionados(33). Wilcox et al.(7) resumiu certos parâmetros os quais podem direcionar, de alguma forma, para um diagnóstico presuntivo justificado pelos sintomas esofágicos apresentados pelos pacientes. Disfagia é o sintoma mais comum em pacientes com candidíase esofágica e incomum nas úlceras pelo CMV, já a queixa de odinofagia, dor retroesternal e hematêmese ocorrem com maior freqüência nas infecções pelo CMV, HSV e pelas UEIs. A associação dos sintomas pode ocorrer e um não exclui a possibilidade da existência de patologias coexistentes. Doenças esofagianas associadas podem estar presentes em mais da metade dos pacientes com sintomas esofágicos(27). Os sintomas gastroduodenais são mais inespecíficos e a dor abdominal aumenta com a progressão da doença, além disso, o diagnóstico da dor abdominal se torna complicado pelo uso de vários medicamentos por esses pacientes e, muitas vezes, são os únicos responsáveis pelos sintomas apresentados(5). 117 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ As indicações para que a endoscopia tenha um alto rendimento incluem pacientes com AIDS e sintomas esofágicos refratários ao tratamento empírico com antifúngicos, biopsia do intestino delgado para pacientes com diarréia crônica severa e sangramento digestivo alto(113). Embora as alterações sejam identificadas, um diagnóstico torna-se menos provável em pacientes que apresentarem náuseas, vômitos ou dor abdominal inespecífica (113, 114) . O diagnóstico poderá ser melhor abordado pela endoscopia se associado aos sintomas apresentados pelo paciente e a contagem de TCD4 estiver à disposição no momento do exame(113). O trabalho identificou que das 348 solicitações de pedidos de endoscopia apresentavam 309 (88,8%) a queixa principal referida pelo paciente, 14 (4%) o valor da contagem de células TCD4, 165 (47,4%), referências de patologias associadas, hemostasia em 13 (3,7%) pacientes e em nenhum pedido a utilização de drogas com potencial para ocasionar lesões do ADA. Visto que o perfil imunológico dos pacientes é importante para se levantar uma hipótese, podendo também contribuir para o melhor rendimento diagnóstico, a sua ausência, provavelmente, dificultou muito o diagnóstico endoscópico no momento da realização do exame. O perfil de hemostasia pode ser um fator limitante, pois a realização de biopsias e escovados para se fazer o diagnóstico das patologias virais e fúngicas depende de tal resultado, visto que esses pacientes apresentam distúrbios freqüentes de coagulação sanguínea. O número necessário de biopsias de úlceras esofágicas e gástricas para excluir doença viral, especialmente o CMV, deve ser de seis a dez espécimes pelo menos(9, 7, 28) e devem ser obtidos das margens e centros das lesões ulceradas(50, 110, 7). Há controvérsias quanto à realização de biopsias em mucosa aparentemente normal. 118 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Goodgame et al.(115) em seu estudo sugeriu que tal procedimento deveria ser feito em doença avançada para que se possa estabelecer um diagnóstico. Entretanto, Bonacini et al. (116) questionou tal conduta. O escovado pode ser utilizado no diagnóstico das infecções pelo HSV, tanto das vesículas quanto das ulcerações(121). As margens das úlceras e ilhotas do epitélio escamoso devem ser escovados e biopsiados para que o diagnóstico possa ser realizado. A biopsia da região central das úlceras é usualmente inadequada para o diagnóstico da infecção pelo HSV(25). Com isso, pode-se pressupor que o material não foi suficiente para que houvesse um maior rendimento diagnóstico neste trabalho, principalmente quanto as lesões ulceradas do esôfago e estômago. Conseqüentemente, o diagnóstico etiológico tornou-se prejudicado, visto que as biopsias não propiciaram material suficiente para a análise histopatológica. As inclusões virais patognomônicas do CMV (1) e HSV (42) nem sempre estão presentes no material de biopsia e com isso, uma abordagem ampla durante a retirada do material deve ser feita, pois, se garante desta forma, a possibilidade maior de detecção do vírus. A técnica do escovado durante a endoscopia para o diagnóstico das infecções por Candida sp não invasiva, é considerada por alguns autores, um método mais sensível do que a biopsia, pois preserva as formas miceliais do fungo, o que não acontece com o material biopsiado (104) . O diagnóstico das lesões esofagogástricas é feito por exame endoscópico, acompanhado por biopsia e confirmado pela presença de inclusões virais intranucleares ou citoplasmáticas(44, 125) . As inclusões virais são mais facilmente observadas nas bordas das úlceras onde predomina tecido inflamatório e de granulação. 119 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ A presença de inclusões virais representa o exame padrão ouro para o diagnóstico, porém, pode ser complementado imunohistoquímica ou hibridização in situ por cultura de vírus, (1, 125) . A positividade da cultura, na ausência de lesões patognomônicas no material de biopsia, não é suficiente para estabelecer o diagnóstico da infecção pelo CMV (50) . A identificação de alterações citopáticas do HSV e CMV nem sempre estão presentes ao exame histopatológico como mencionado acima. Com isso, técnicas mais sensíveis e específicas deverão ser utilizadas como a imunohistoquímica usando anticorpos monoclonais para antígenos do HSV e CMV e a hibridização in situ, rápida, altamente sensível e específica. Diferente da técnica por imunohistoquímica, a hibridização in situ não depende da expressão precoce ou tardia dos antígenos virais e da integridade de suas proteínas, sendo mais sensível do que a primeira(125). A imunohistoquímica é pouco mais sensível do que a microscopia eletrônica (125, 45) . O fator limitante das técnicas mais sofisticadas, no entanto, é o custo. A hibridização in situ é mais cara do que a coloração pela hematoxilina-eosina, moderadamente mais cara do que a imunohistoquímica com anticorpos antiperoxidase(125). Carbo et al.(126), comparando o exame histopatológico com a imunohistoquímica concluiu que o primeiro era melhor. Resultados benéficos têm sido observados com o uso do PCR, principalmente em estudos onde houve a (61) necessidade de se descartar a possibilidade de infecção viral . O isolamento do vírus através de cultura do material de biopsia ou escovado de uma lesão, não pode ser considerado adequadamente estabelecido como diagnóstico da infecção pelo CMV, pois, devido a viremia que pode estar presente em até 50% dos pacientes com AIDS, é possível que a positividade da cultura resulte de partículas virais carreadas pelo sangue que acompanha o material da biopsia dentro do meio de cultura(50). 120 5 Discussão __________________________________________________________________________________________ Os comentários acima têm o intuito de se fazer um questionamento mais dirigido sobre as condições que se dispõem no serviço do I.I.E.R. para se realizar diagnósticos mais precisos e, sobretudo, minimizar o custo de tais procedimentos. O diagnóstico não pode basear-se apenas em exames sofisticados se as biopsias não forem realizadas de forma adequada, o que depende do clínico também no que se refere às indicações precisas de endoscopia e solicitações mais completas do exame, favorecendo com isso, uma melhor abordagem das lesões, principalmente úlceras e erosões, durante o exame endoscópico. Mediante essas avaliações, foi proposto um protocolo de investigação diagnóstica das doenças do ADA para o I.I.E.R. (APÊNDICE 4). O diagnóstico não pode se basear apenas em exames sofisticados, caso as biopsias não sejam realizadas de forma adequada. As indicações precisas de endoscopia e solicitações mais completas do exame dependem, também, do clínico. Uma melhor abordagem das lesões durante o exame endoscópico, principalmente das úlceras e das erosões, favorecerá um direcionamento diagnóstico mais preciso. O patologista, por sua vez, poderá fazer uma análise mais minuciosa da amostra colhida, indicando os exames complementares que realmente forem necessários. Mediante essas avaliações, foi proposto um protocolo de investigação diagnóstica das doenças do ADA para o I.I.E.R. (APÊNDICE 4). 6 CONCLUSÕES 122 6 Conclusões __________________________________________________________________________________________ 6 CONCLUSÕES A prevalência das doenças do Aparelho Digestório Alto (ADA), causadas por vírus em pacientes HIV-1 positivos, foi menor do que a descrita na literatura pesquisada, embora a proporção entre as etiologias tenha sido mantida, indicando, provavelmente, deficiência do processo diagnóstico dessas patologias. O processo diagnóstico endoscópico das afecções do Aparelho Digestório Alto (ADA) em pacientes com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), atendidos no Instituto de Infectologia “Emílio Ribas” (I.I.E.R.), possui falhas na solicitação dos exames. O protocolo do procedimento endoscópico não é padronizado em relação a realização de biópsias quanto ao seu número e localização. A dificuldade da realização das biópsias deve-se, provavelmente, a falta de tratamento empírico prévio para candida. O modelo de protocolo proposto neste estudo poderá otimizar a qualidade diagnóstica do processo de investigação dos pacientes com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) e afecções do Aparelho Digestório Alto (ADA). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 124 Referências Bibliográficas ___________________________________________________________________________________________ REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Francis ND, Boylston AW, Roberts AH, Parkin JM, Pinching AJ. Cytomegalovirus infection in gastrointestinal tracts of patients infected with HIV-1 or AIDS. J Clin Pathol 1989 Oct;42(10):1055-64. 2. Laguna F, García-Samaniego J, Soriano V, Valencia E, Redondo C, Alonso MJ, González-Lahoz JM. 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Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Endoscopia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ O protocolo para realização de exames endoscópicos, descrito a seguir, foi fornecido pela Seção de Endoscopia do I.I.E.R. INDICAÇÕES DIAGNÓSTICAS Dispepsia Dor Epigástrica Azia ou Pirose Náuseas ou Vômitos Disfagia Odinofagia Hemorragia Digestiva Alta Emagrecimento Ingestão de Cáusticos Seguimento e ou Estadiamento de Doenças Pré-Neoplásicas Controle de Tratamento Clínico INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Hemostasia Esclerose de Varizes + Ligadura Elástica Polipectomia Colocação de Sonda Nasoenteral Biopsias CONTRA-INDICAÇÕES ABSOLUTAS Recusa do Paciente Perfuração Gastroduodenal Instabilidade Cardiopulmonar Lesões Graves de Hipofaringe APÊNDICE 2. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Endoscopia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ CONDUTA ENDOSCÓPICA NAS PATOLOGIAS ÚLCERAS E EROSÕES ESOFÁGICAS (CMV, Herpes, Candidíase) EDA BIOPSIA POSITIVA NEGATIVA EDA PARA CONTROLE NOVAS BIOPSIAS APÓS TRATAMENTO CLÍNICO TRATAMENTO EMPÍRICO OUTRAS PROVAS DIAGNÓSTICAS APÊNDICE 2. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Endoscopia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ ÚLCERAS PÉPTICAS GASTRO-DUODENAIS EDA + BIOPSIA (HISTOLOGIA + PESQUISA DE H. PYLORI) BIOPSIA POSITIVA (H. PYLORI) NEGATIVA (H. PYLORI) TRATAMENTO CLÍNICO CONTROLE APÓS TRATAMENTO CLÍNICO (CONTROLE DE CICATRIZAÇÃO) REPETIR EDA + BIOPSIA 60 - 90 DIAS PÓS-TRATAMENTO DO H.PYLORI APÊNDICE 2. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Endoscopia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ CANDIDÍASE / KAPOSI EDA + BIOPSIA APÓS TRATAMENTO CLÍNICO EDA DE CONTROLE APÊNDICE 3. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Patologia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ O protocolo para realização de exames anatomopatológicos, descrito a seguir, foi fornecido pela Seção de Patologia do I.I.E.R. ENTRADA DO MATERIAL O material é recebido na Seção e é feita a conferência dos dados de identificação do frasco e da requisição. Faz-se um registro intenso, que obedece numeração seqüencial anual, que passa a ser o referencial do caso. Encaminha-se o material e a requisição do exame para a macroscopia. No caso de endoscopia, recebe-se o material em solução fixadora de formol a 10%. MACROSCOPIA O exame inicial, que é feito pelo médico patologista, consiste na descrição do aspecto morfológicos do material e preparo para o seguimento técnico. A partir de então, coloca-se em cápsula fechado contendo o número de identificação. Nas biopsias endoscópicas é freqüente envolver o material em papel de filtro encaminhando-o com o material recebido. Como se trata de material minúsculo, não se faz corte do tecido com a finalidade de orientar o plano do material para confecção da lâmina. APÊNDICE 3. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Patologia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ Ao final do exame, de acordo com as hipóteses formuladas constantes na solicitação ou com o tecido recebido, já são solicitadas colorações específicas apropriadas com o intuito de se observar o diagnóstico. Todos são encaminhados para a técnica de coloração pela hematoxilina-eosina e demais técnicas histoquímicas específicas, tais como: suspeita de fungos-Grocott e PAS; suspeita de BAAR, Ziehl-Nielsen; pesquisa de Helicobacter- Giemsa. TÉCNICA O material é preparado para inclusão em parafina líquida, submetido a ação do álcool (desidratante) e xilol (clarificante e solvente, o qual permite que o material fique embebido pela parafina). Confeccionado o bloco, procede-se o corte histológico fino de 2 a 5 micra e a manufatura da lâmina, que, ao ser desparafinada, volta a ser submetida a um preparo químico para a coloração pela hematoxilinaeosina. Cortes histológicos adicionais são submetidos a técnicas histoquímicas específica. MICROSCOPIA O patologista novamente analisa o material procedendo a microscopia. Reunindo todos os elementos necessários para o diagnóstico, o resultado é liberado para o médico assistente por meio de um laudo de exame anatomopatológico. Os blocos, lâminas, cópias e requisição original são arquivados. Caso as lâminas e colorações ainda não sejam suficientes para o diagnóstico, podem ser necessárias técnicas complementares que serão conduzidas sob orientação estrita do médico patologista: técnica imunohistoquímica, na qual o material será submetido a uma bateria de anticorpos antígeno específicos, objetivando os diagnósticos diferenciais (pesquisa de fungos, vírus, bactérias ou imunofenotipagem de tumores). Ocasionalmente, pode-se proceder a hibridização in situ apropriada, principalmente, para o diagnóstico de HPV ou EBV) técnicas feitas na Seção de Patologia ou no IAL. APÊNDICE 3. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Patologia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ FATORES LIMITANTES Identificação: o recebimento de material com identificação incompleta impede, muitas vezes, a análise conjunta de biópsias ou citológicos referentes a outros órgãos não é incomum, por exemplo, em caso de biopsia esofágica para pesquisa de CMV, haver resultado anterior de biopsia cutânea com diagnóstico de SK ou biopsia de mucosa com resultado positivo para HSV. HIPÓTESES DIAGNÓSTICAS E ORIGEM DO MATERIAL Em alguns casos, a ausência de informação pode dificultar uma pesquisa dirigida com relação a diagnóstico hipotético. Exemplo: Há hipótese clínica de citomegalovirose não referida. O achado de uma exulceração da mucosa associada à candidíase intensa. Neste caso, a menos que haja suspeita de CMV ou herpes no exame microscópico do material, a pesquisa não será aprofundada por métodos complementares como exame imunohistoquímico por exemplo para CMV e HSV. Quanto a referência do órgão, a ausência do informe preciso da localização da lesão dificulta o diagnóstico completo. Exemplo: úlceras e tumores que, por si só, alteram localmente a arquitetura histológica impedindo a identificação tecidual. APÊNDICE 3. Protocolo utilizado para realização de exames na Seção de Patologia do I.I.E.R. __________________________________________________________________________________________ Dados completos podem ser relevantes do ponto de vista epidemiológico, especialmente quando identifica-se manifestação morfológica não habitual de determinadas doenças, mesmo as novas ou re-emergentes. MATERIAL Especialmente neste Instituto a maioria dos pacientes submete-se ao procedimento em condições instáveis, principalmente do ponto de vista hemodinâmico, fato que leva o endoscopista à coleta de material em quantidade mínima. Ao exame histopatológico, porém, a representação parcial quantitativa e qualitativa do material impede o diagnóstico completo do caso. Por outro lado, a escassez de material inviabiliza o emprego de técnicas complementares, pois freqüentemente exigem a obtenção de novos cortes em parafina, o que acarreta no esgotamento do material. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ PROPOSTA DE PROTOCOLO DE INVESTIGAÇÃO ENDOSCÓPICA DE PACIENTES COM AIDS Após a avaliação do processo diagnóstico dos exames endoscópicos, realizados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas, foi desenvolvida uma proposta de rotina para se estabelecer condutas diagnósticas nas afecções do ADA em pacientes com AIDS. Justifica-se o protocolo proposto para otimizar a qualidade diagnóstica, utilizar tratamentos empíricos, se necessários, evitando-se os efeitos adversos das drogas e a indicação desnecessária de exames de alto custo. Com base em experiências descritas na literatura, as seguintes propostas são feitas às equipes médicas do serviço de Endoscopia, Patologia e Clínica. INFORMAÇÃO DOS PEDIDOS: Os pedidos de endoscopia deverão ser padronizados, contendo dados de interesse do médico que realizará o exame, tais como: a identificação completa do paciente (idade e sexo); motivo pelo qual está sendo solicitado o exame (queixa principal do paciente e duração dos sintomas); doenças e tratamentos prévios realizados de interesse que possam ajudar durante o exame; drogas em uso pelo paciente, principalmente aquelas com potencial para ocasionarem lesões do ADA, hemograma completo com contagem de plaquetas, coagulograma e TCD4, ambos os mais próximos possíveis da realização da EDA. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ INDICAÇÕES DE ENDOSCOPIA: As indicações para exames de endoscopia são descritas abaixo: • Queixas esofágicas resistentes ao tratamento empírico com antifúngicos. • Disfagia ou odinofagia intensas que resultem em diminuição da ingesta oral e desidratação. • Doença do refluxo gastroesofágico que não melhore com os tratamentos convencionais. • História pregressa de doença do ADA com suspeita de recidiva atual • Co-morbidade que possa inferir em diagnóstico provável de doença gastroduodenal associada. • Diarréia crônica intensa para biopsia do intestino delgado. • Hemorragia digestiva. • Estadiamento de tumor. • Persistência de dor abdominal que não melhore com tratamentos convencionais. • Investigação de varizes esofagogástricas. • Controle de tratamento clínico. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ O diagrama seguinte foi proposto para o manuseio de pacientes HIV-1 positivos ou AIDS com sintomas esofágicos baseado nas seguintes justificativas: 1) candidíase esofágica é a causa mais comum de doença esofagiana nesses pacientes e, freqüentemente, está associada com candidíase oral; 2) disfagia ou odinofagia intensa que resulte em diminuição da ingesta oral e desidratação, não são freqüentes em pacientes com candidíase esofágica somente; 3) mais de uma doença esofagiana pode estar presente em mais da metade dos pacientes com sintomas esofágicos e 4) a terapia para cada uma dessas afecções que ocorrem nesses pacientes é diferente e então, o tratamento empírico para cada uma delas se torna impraticável. Para os pacientes apresentando sintomas esofagianos moderados, sem limitação para a ingesta oral, a terapia com cetoconazol ou fluconazol poderá ser indicada na presença ou ausência de candidíase orofaríngea. Se o paciente apresentar melhora dos sintomas após 7 a 10 dias de tratamento, então o diagnóstico presuntivo de candidíase esofágica poderá ser feito e um curso completo do tratamento deverá ser instituído. A manutenção do tratamento será avaliada para cada caso individualmente. Se o paciente não melhorar ou piorar durante os 7 a 10 dias de tratamento, o exame endoscópico deverá ser indicado para um diagnóstico definitivo. Se um paciente apresentar sintomas esofagianos intensos resultando em desidratação e hospitalização, candidíase esofágica não seria o diagnóstico mais provável nesse caso. Para esse paciente, a endoscopia deverá ser indicada para que o diagnóstico definitivo seja feito rapidamente e o tratamento adequado instituído. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ História + Exame Físico + TCD4 Leve a Moderada Sem melhora Suspeita de esofagite por drogas Sintomas característicos de refluxo gastro-esofágico Bloqueador H 2 específico Odinofagia/Disfagia + Intensidade Sem melhora EDA EDA Leve a Moderada Itensa Tratamento empírico com Cetoconazol ou Fluconazol (7 a 10 dias) EDA Sem melhora EDA FIGURA 24. Proposta de Esquema para Indicação de Endoscopia Digestiva em Pacientes com AIDS e Sintomatologia Esofágica. Adaptado de Wilcox(27) pelo Pesquisador APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ Exame endoscópico: O exame endoscópico que identifique alterações esofágicas, gástricas e duodenais, principalmente lesões do tipo ulceradas, erosivas, edematosas, nodulares, tumorações e, eventualmente, enantemáticas, deverão ser complementadas por biopsia. Das lesões do tipo ulceradas e erosivas, seis a dez espécimes deverão ser colhidos. O material das úlceras deverá ser obtido das margens e região central das mesmas para se descartar doença viral. Ulcerações confluentes e o acometimento difuso da mucosa, como acontece nas lesões do tipo erosivas, são de difícil abordagem pela endoscopia e podem ocupar toda a extensão do esôfago deixando as margens das mesmas com epitélio escamoso sem limites. As margens das úlceras e as ilhotas do epitélio escamoso devem ser biopsiados e escovados para que o diagnóstico seja realizado. Biopsias da região central das úlceras sugestivas de HSV, geralmente são inadequadas. As lesões com aparência de infecção pela Candida sp deverão ser escovadas e encaminhadas para cultura em caso de recidivas freqüentes da doença, para que descarte outras espécies de Candida diferentes da Candida albicans. A biopsia deverá ser feita quando houver suspeita de candidíase esofágica invasiva e úlceras. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ Exame anatomopatológico: O material de biopsia deverá ser normalmente fixado para exame histológico usando as colorações de rotina como a hematoxilina-eosina e colorações especiais específicas para fungos (coloração pela prata, ácido periódico de Schiff (PAS) ou Gram), bactérias (Gram) e micobactérias Ziehl-(Neelsen) e Helicobacter pylori (Giemsa) para a análise histológica. A imunohistoquímica será realizada quando as alterações ao exame histológico não forem características ou estiverem ausentes, sendo a suspeita clínica e endoscópica relevantes. Nos casos em que a imunohistoquímica não for conclusiva, a hibridização in situ deverá ser considerada pelo patologista para a conclusão do diagnóstico. Quanto ao PCR deverá ser aplicável, individualmente nos casos julgados pelo patologista. As culturas para fungos e bactérias, incluindo as micobactérias, deverão seguir as normas estabelecidas. Como citado acima, cultura para Candida sp deverá ser avaliada individualmente, em casos de recidivas freqüentes de candidíase esofágica e resistência ao tratamento com antifúngicos. As culturas de vírus, principalmente para o CMV, deverão ser correlacionadas com a clínica, endoscopia e exame anatomopatológico pelos fatores acima relacionados, onde a possibilidade de contaminação da amostra pela freqüente viremia comum nos pacientes com AIDS, resultar em exame positivo sem correlação com a doença vigente. APÊNDICE 4. Proposta de Protocolo de Investigação Endoscópica de Pacientes com AIDS ___________________________________________________________________________________________ Nenhuma estratégia diagnóstica etiológica terá um rendimento satisfatório se as solicitações de endoscopia não forem devidamente preenchidas, conforme sugerido, para que o endoscopista e o patologista possam direcionar o diagnóstico. Conseqüentemente, a biopsia poderá ser realizada de forma adequada através da endoscopia e a patologia não necessitará de exames mais caros como: imunohistoquímica e PCR para concluir o diagnóstico. A proposta deste protocolo deverá ser discutida com os Serviços de Endoscopia, Patologia e Laboratório Clínico, para posterior aprovação e implantação, visando estabelecer uma rotina diagnóstica no I.I.E.R.
