Herança não Mendeliana

Herança não Mendeliana
Determinação da Cor dos Olhos
Herança não Mendeliana
-Fenótipos sem padrão de segregação mendeliano
interações alélicas e
-Poligênica
gênicas
-Oligogênica
-Fatores ambientais
-Modificações epigenéticas
-Herança Mendeliana
Um gene por característica
Interações - dominância e recessividade
Herança não Mendeliana
-A combinação de diversos fatores cria uma gama de fenótipos
que se distribui de forma contínua em uma população.
A maioria das doenças comuns, características anatômicas,
comportamentais e fisiológicas.
Herança da Cor dos Olhos
Comumente
mendeliana:
explicada
-Olhos escuros: dominante
-Olhos claros: recessivo
como
característica
de
herança
Herança da Cor dos Olhos
Herança da Cor dos Olhos
Herança da Cor dos Olhos
Variação na tonalidade - muito maior que apenas claro e escuro
-Estas questões e descobertas mais atuais indicam que a cor dos
olhos não é herdada de modo mendeliano
Herança da Cor dos Olhos
Atualmente - pelo menos 16 genes responsáveis pela cor dos
olhos.
Genes envolvidos na formação, tipo, maturação e quantidade de
melanina.
Journal of Human Genetics (2011) 56, 5–7
& 2011 The Japan Society of Human Genetics
Cor do olho – variação na qualidade e na quantidade de
melanina produzida nos melanócitos da íris.
Íris – tecido que controla quantidade de luz que entra no
olho.
-Músculo de ~12mm diâmetro
com um centro aberto: pupila
Dilata: pouca luz - pupila larga
Contrai: luz intensa - pupila
pequena
-Melanócito ocular – melanina no citoplasma (no resto do corpo a
melanina é secretada).
Produção de Melanina
-Duas vias dentro de melanossomas – organela dos melanócitos
Início: Tirosinase (TYR) – catataliza reação entre tirosina e dopa
(dopacromo tautomerase) formando dopaquinona.
-Cisteína = feomelanina (pigmento vermelho-amarelo)
-Proteína relacionada a tirosinase 1 (TYR-related protein 1) =
eumelanina (pigmento escuro-marrom)
Os genes que produzem
transcritos que atuam nas vias
de produção de melanina ou
que interagem com estas vias –
genes envolvidos na
determinação da cor dos olhos.
Genes OCA2 e HERC2
-Genes mais importantes na determinação da cor do olho
-OCA2 (oculocutaneous albinism II) - proteína de membrana
no melanossoma – transporte tirosina - formação melanina.
-Considerado a principal região codificadora para olhos
escuros.
-HERC2 (hect domain and RCC1-like domain-containing
protein 2)
-mutações: formação tecidual anômala, esterilidade,
disfunções do hipotálamo – aparentemente não relacionado
com cor dos olhos.
Cromossomo 15q
...
...
Gene HERC2
Gene OCA2
-Sequência consenso - íntron 86 - HERC2 (sobreposição):
HLTF (helicase-like transcription factor-famila SWI/SNF)
proteína remodeladora da cromotina dependente de ATP.
-SNP: T>C elimina o sítio de reconhecimento para HLTF.
Pigment Cell Melanoma
Res. 22; 544–562. 2009.
-Ausência da proteína OCA2 nos melanócitos resulta em
melanossomas imaturos - sem produção de melanina - sem entrada
de tirosina - resultando em olhos azuis.
HERC2/OCA2 – Interação Epistática
Um gene mascara o efeito do outro em um locus diferente
-Mendeliana –indivíduos olhos azuis produzem filhos olhos
azuis.
-Sob epistasia: mesmo quando gene OCA2 apresenta alelos
para olhos escuros, o SNP no íntron do gene HERC2 impede
sua expressão.
-Gene HERC2
H – alelo T
h –alelo C*
-Gene OCA2
O - escuro
o - inativo
hhOo x Hhoo
hO
ho
Ho
HhOo
Hhoo
ho
hhOo
hhoo
4:12
HERC2/OCA2 – Interação Epistática
-SNP- éxon 9: gene OCA2
-C>T
-Arginina >glutamina
-Hipótese: afeta a conformação da proteína: 419aa
Hhoo – olhos azuis
Interação Epistática
-Enzima Tirosinase (TYR) – gene em 11q14-q21 – inicia a
melanogênese.
-Mutações não funcionais – mascaram qualquer outro gene
responsável pela pigmentação
-Completa falta de pigmento – olhos vermelhos – albinismo
ocular – comum em albinos.
-Pouco pigmento – olhos violeta
Se há total falta de pigmento – olhos vermelhos
-O que ocorre com os olhos azuis?
-Olhos azuis possuem menos melanina em comparação a olhos
verdes – parece haver falta de pigmento.
Journal of Human Genetics (2011) 56, 5–7
-Produção residual de melanina
-A sequencia consenso - pode ser reconhecida, porém menos
frequentemente ou reconhecida por outro fator menos expresso.
-Tirosina entraria por outra proteína não especializada nos
melanossomos.
Efeito Pleiotrópico
-Mutações na fenilalanina hidroxilase (síntese de tirosina a partir
de fenilalanina) – não produz tirosina – usado pela TYR para
formar dopaquinona.
-Fenilcetonuricos: pele clara – olhos azuis
Fator Ambiental
-Via feomelanina – presença de cisteína
-Falta – para produção de feomelanina (pigmento vermelhoamarelo)
-Durante a distribuição da pigmentação na infância – dietas
pobres metionina (cisteina é produzida a partir dela) afetam cor
dos olhos - até suplementação do aa.
-Peixe, carnes vermelhas, feijão, ovos, alho, lentilhas, cebola,
iogurte e sementes.
Variação dos Tons Escuros
-Dominância incompleta entre alelos para a cor escura –
indivíduos heterozigotos com tons intermediários de marrom.
OCA2 – principal região para olhos marrons – 300 SNPs
-Mistura de eumelanina e feomelanina :
Íris marrom com contorno dourado
-Gene MC1R (16q24.3)– (Melanocortin 1 receptor) – proteína
instrui o melanócito para alterar a produção entre eumelanina e
feomelaniana.
Alguns alelos – aumentam a probabilidade de olhos verdes
-Gene dos cabeças-vermelhas - prevalência – ruivos de olhos
verdes
-Alelos para olhos escuros são dominantes para estes efeitos.
-Pais de olhos verdes – filhos de olhos castanhos - efeito
epistático, genes modificadores.
-Olhos verdes - menos frequentes
nas populações - talvez devido a
falta de codificação para isso no
genoma
–
concentração
de
eumelanina e feomelanina.
Heterocromia
-Indivíduo com íris de cores diferentes ou em apenas um dos
olhos.
-Mutações somáticas - células com genótipos diferentes
-Adquirida – tumores, ferimentos
-Herdada – expressão diferenciada
-Indivíduos com Síndrome de Prader-Willi e Angelman –
podem apresentar pele clara e olhos azuis.
-Genes OCA e HERC2 – 15q11.2-12
-Região síndromes – 15q11.2-13