Introdução e resumo da classificação das
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Introdução à classificação da OMS dos tumores do tecido linfóide (2008) José Carlos Morais UFRJ Wilks S. Cases of lardaceous disease and some allied affections with remarks affections, remarks. Guys Hosp Rep 1856;17:103 1856;17:103-32 32 “Esta doença é claramente separável da doença lardácea, do câncer e do t bé l embora tubérculo, b estas t d doenças possam tter relação l ã uma com a outra. t È entretanto uma doença sui generis e merece uma descrição própria.” Carl Sternberg 1898 • 15 casos • 8 com ttuberculose b l concomitante • levou-o levou o a concluir que a Doença de Hodgkin era um processo inflamatório crônico possivelmente causado pelo M. tuberculosis Johns Hopkins Medical School – Classe de 1900 “...possui um quadro histológico típico e peculiar, que consiste na proliferação de células reticulares e endoteliais, formação de células linfóides e características células gigantes, um aumento global do tecido conjuntivo, resultando em fibrose e na maioria dos espécimes, a presença de um grande número de eosinófilos.” Outras notáveis observações ç ((1902)) • • • • • “A A saúde do paciente antes do início da doença é, em geral, excelente.” Pico de incidência entre crianças e adultos jovens Apresenta-se como uma linfadenopatia cervical indolor e sem leucemia O quadro histopatológico é suficiente fi i t para o di diagnóstico ó ti Etiologia indeterminada, mas “sem relação ç direta com a tuberculose” Casos Originais G d Museum, Gordon M Guy´s G ´ Hospital, H it l Londres L d Reavaliação dos pacientes estudados por Thomas Hodgkin (1832) feitas por Fox (1926), Symmers (1978) e Lennert (1987) Gordon Museum, Guy´s Hospital, Londres Paciente ac e e Diagnóstico ag ós co 1 Tuberculose (+ doença de Hodgkin ?) 2 doença de Hodgkin 3 sífilis 4 doença de Hodgkin 5 “linfomatose linfomatose sistêmica (linfocítica)” (linfocítica) 6 imunocitoma linfoplasmocitóide 7 doença de Hodgkin ? Linfoma de g Doença deHodgkin Hodgkin Classificação Jackson Parker 1947 REAL/OMS 2001 Rye –eeNova York 1966 Lukes Butler 1966 FORMA LH NODULAR E DIFUSA PREDOMÍNIO O O LINFOCITÁRIO OC O PARAGRANULOMA NODULAR ESCLEROSE NODULAR GRANULOMA CELULARIDADE MISTA FORMA CLÁSSICA RETICULAR SARCOMA DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA FIBROSE DIFUSA RICA EM LINFÓCITOS Linfoma de Hodgkin g Classificação OMS 2008 PREDOMÍNIO O O LINFOCITÁRIO OC O ESCLEROSE NODULAR CELULARIDADE MISTA FORMA CLÁSSICA DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA RICA EM LINFÓCITOS CD20 Predomínio linfocitário nodular Cél la Célula neoplásica (2%) X Hospedeiro (micro--ambiente) (micro CD20 CD30 CD3 CD15 Distribuição dos tipos histológicos no Brasil PL 5% DL 5% 1025 casos entre 1990 e 2000 Celularidade mista 21% Esclerose nodular 69% Vassalo J et al. São Paulo Medical Journal 2005; 123(maio):134123(maio):134-6 Distribuição dos tipos histopatológicos no Rio de Janeiro Ano EN CM PL DL 1985--1990 1985 54% 36% 8% 2% 1993--1996 1993 65% 18% 8% 2% 2001--2004 2001 78% 18% 1% 3% SPECTOR N, COSTA MA, PULCHERI W, NUCCI M, MORAIS JC, ANDRADE C, SCALETSKY A, BRABO E, JORGE E, OLIVEIRA HP. Cancer, v.71, n.9, p.2823 - 2827, 1993. SPECTOR N, COSTA MA, MORAIS JC, BIASOLI I, PORTUGAL R, PULCHERI W., NUCCI M, GAUI MF, LOUREIRO M. Oncology Reports, v.9, n.2, p.439 - 442, 2002. SPECTOR N, MILITO CB, BIASOLI I LUIZ RR, PULCHERI W, MORAIS JC. Leukemia and Lymphoma 18:1000-1004, 2005. ESTUDO HISTOPATOLÓGICO DO LINFOMA DE HODGKIN NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO. AVALIAÇÃO DOS SUBTIPOS EM SEIS DÉCADAS Albino Fonseca Júnior, Irene Biasoli, Cristiane Milito, Wolmar Pulcheri, Nelson Spector, José Carlos Morais X Tipo Histológico (EN x CM) Período (1947-1980) Esclerose Nodular Celularidade Mista Número de casos 77 39 (51%) 38 (49%) ESTUDO HISTOPATOLÓGICO DO LINFOMA DE HODGKIN NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO. AVALIAÇÃO DOS SUBTIPOS EM SEIS DÉCADAS Albino Fonseca Júnior, Irene Biasoli, Cristiane Milito, Wolmar Pulcheri, Nelson Spector, José Carlos Morais X Tipo Histológico (EN x CM) Período (1947-1980) Esclerose Nodular Celularidade Mista Número de casos 77 39 (51%) 38 (49%) p < 0,0001 Período (1981-2006) Esclerose Nodular Celularidade Mista 183 148 (81%) 35 (19%) Esclerose nodular Grau II Grau I 2001 2008 Classificação do Linfoma de Hodgkin não mudou Como classificar os linfomas? Convencionou-se chamar e agrupar todas as doenças linfoproliferativas clonais que não fossem doença de Hodgkin como linfomas não-Hodgkin Hodgkin g Como classificar os linfomas? Rappaport Lennert Hartsock O’Conor Dorfman Lennert Rappaport Lukes Berard WORKING FORMULATION FOR CLINICAL USAGE Karl Lennert no nascimento da Classificação de Kiel (1974) A Classificação REAL (Revised European-American Lymphoma) 1994 Classificação REAL • Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides • Foco foi na identificação de “REAL diseases” • Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação • Listagem de entidades • Categorias provisórias Classificação REAL • Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides • Foco foi na identificação de “REAL diseases” • Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação • Listagem de entidades • Categorias provisórias Classificação REAL • Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides • Foco foi na identificação de “REAL diseases” • Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação • Listagem de entidades • Categorias provisórias Classificação REAL • Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides • Foco foi na identificação de “REAL diseases” • Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação • Listagem de entidades • Categorias provisórias Classificação REAL • Representou um novo paradigma na classificação das neoplasias linfóides • Foco foi na identificação de “REAL diseases” • Relacionou, sempre que possível, com a célula normal no sistema de diferenciação • Listagem de entidades • Categorias provisórias Linfoma de Burkitt Linfoma T periférico Linfoma MALT Linfoma de grandes células LLC Linfoma do manto Linfoma folicular O que é linfoma? São tumores clonais de células B e T/NK maturas ou imaturas em vários estágios de diferenciação Sistema Imune Inato Sistema Imune Adaptativo Granzima célula T , NK tipo T e células NK -c B Célula CélulaT Receptores tipo Toll Não restrito ao CHM CAP Citocinas Quimocinas Q Complemento Vias apoptótica e de necrose celular Primeira linha de defesa com maior papel na barreira imunitária Receptores Ag específicos em células B e T Apresentação de Ag às células T no contexto do CHM Defesa imunológica caracterizada pela especificidade e memória Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Diagrama da diferenciação da célula B Célula B progenitora Tecido linfóide periférico Células B maduras Célula pré-B Apoptose Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Zona Marginal Centrocito Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Imunoblasto Plasmócito Plasmócito de vida curta Área interfolicular Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA Á Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA DE CÉLULAS É DO MANTO Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea LINFOMA FOLICULAR Célula B progenitora Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS É Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora LINFOMA LINFOCÍTICO LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea LINFOMA MALT Célula B progenitora Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular Tecido linfóide central Células B precursoras Medula óssea Célula B progenitora MIELOMA MÚLTIPLO Célula pré-B Zona do manto Célula B imatura Apoptose Célula B de memória Célula folicular dendrítica Centrocito Zona Marginal Célula B naive Centroblasto Blasto B extrafolicular Plasmócito de vida curta Área interfolicular Imunoblasto Plasmócito Tecido linfóide periférico Células B maduras Área folicular Área perifolicular DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DO FENÓTIPO B NOS VÁRIOS ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO E SUA RELAÇÃO COM A EXPRESSÃO ANTIGÊNICA RCB Pré-RCB M M Pro B Pre B B Imaturo B maturo naive Antígeno g independente p TDT CD79A PAX5 CD20 D Troca de classe Centro germinativo M Célula B memória (marginal) Antígeno g dependente p Ig citoplasmática Plasmócito Tecido linfóide central Tecido linfóide periférico Células T precursoras Células T e NK maduras (periféricas) Baço Mucosa Sangue periférico Célula NK Pró-timócito Progenitor de célula T Pele Célula T gama delta Timócitos corticais (subcapsular) Efetora CFC Célula T apoptótica Naive Blasto Memória Timócito comum CD4+/CD8+ Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Efetora Naive Blasto Memória Célula T folicular Tecido linfóide central Células T precursoras Pró-timócito Progenitor de célula T Timócitos corticais (subcapsular) Célula T apoptótica Timócito comum CD4+/CD8+ Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Leucemia e linfoma linfoblástico T Tecido linfóide central Tecido linfóide periférico Células T precursoras Células T e NK maduras (periféricas) Célula NK Pró-timócito Progenitor de célula T Baço Mucosa Sangue periférico Pele Célula T gama delta Timócitos corticais (subcapsular) São linfomas Sã li f predominantemente d i t t extranodais e observados em crianças e adultos jovens Célula T apoptótica Timócito comum CD4+/CD8+ Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Leucemia L i d de célula él l NK NK, d doença lilinfoproliferativa f lif ti sistêmica EBV+ da criança, linfomas hepatoesplênicos, linfomas gamadelta cutâneos e de mucosas Tecido linfóide central Leucemias e linfomas de células T periféricas Células T precursoras Pró-timócito Progenitor de célula T Timócitos corticais (subcapsular) Célula T apoptótica Efetora Naive Blasto Memória Timócito comum CD4+/CD8+ Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ Efetora Naive Blasto Memória Tecido linfóide central Células T precursoras Pró-timócito Progenitor de célula T Timócitos corticais (subcapsular) Linfoma T angioimunoblástico CFC Célula T apoptótica Timócito comum CD4+/CD8+ Timócito medular CD4+ Timócito medular CD8+ T-helper T helper folicular DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DO FENÓTIPO T NOS VÁRIOS ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO E SUA RELAÇÃO COM A EXPRESSÃO ANTIGÊNICA Pró-timócito Timócito subcapsular Timócito cortical CD7 CD1A CD2/CD5 CD3 citoplasmático CD4 e CD8 TDT CD3 de superfície CD4 CD8 Timócito medular Linfócito T periférico O que mais mudou na classificação? Karl Lennert no nascimento da Classificação de Kiel (1974) Comitê Clínico Consultivo Primeiro Encontro em Airlie, Virginia, Março 1997 Classificação dos linfomas “ Not only we clinicians have trouble in understanding pathologists, but y seem unable to at times they understand one another. ” Alan Aisenberg Two Clinical Advisory Committee Meetings • Myeloid - Chicago, February 2007 • Lymphoid - Airlie House, March 2007 Clinical Advisory Committee Airlie, Virginia March 2007 Papel do Comitê Clínico Consultivo • Classificação deve ser útil para patologistas e clínicos • Classificação deve ser adequada para a prática diária e ensaios clínicos • Comitê levantou questões de relevância clínica e alcançou consenso em muitas delas – – – – Forma de listagem Uso de agrupamentos clínicos Gradação ç do linfoma folicular Importância da genética na classificação da leucemia aguda Questão central • Reconhecimento de entidades que tenham uma constante interrelação entre a patologia, a clínica, a genética molecular e a epidemiologia. • Definição ç da doença ç é um p processo dinâmico e evolutivo • O processo é interativo 29 entidades Células pequenas Morfologia g de células grandes Linfoma difuso de grandes células B (OMS 2008) Variantes e subtipos/entidades Linfoma difuso de grandes células B, sem outras especificações (SOE) ( ) Variantes morfológicas, subgrupos fenotípicos e moleculares. Linfoma difuso de grandes células B Subtipos baseados nos achados clínicos (local anatômico) ou estágios de diferenciação (plasmablástico) Casos limítrofes (“borderline cases”) B kitt and Burkitt d LDGCB Linfoma de Hodgkin e LDGCB Morfologia g plasmoblástica Entidades relacionadas a infecção viral (EBV, HHV8, HIV) Diferenciação células B maduras CD20 Diferenciação plasmoblástica CD138 CD38 Imunodeficiência Moderada Idoso Outros HIV Agentes virais LDGCB, ALK+ Gran Linf Plasmoblástico LDGCB Castleman LDGCB, C tl LDGCB, EBV+ Linfoma Efusão Este grupo de tumores é caracterizado por uma diminuição na diferenciação das células B maduras e aumento na diferenciação plasmoblástica. A maioria acomete pacientes imunocomprometidos e as células tumorais são infectadas pelo EBV, pelo HHV8 ou ambos Pontos ressaltados na Cl Classificação ifi ã da d OMS (2008) Local L l anatômico tô i é importante i t t para a definição d fi i ã da d doença d Linfoma difuso de grandes células B do SNC Linfoma primário p cutâneo “da p perna” - leg g type yp Linfoma difuso de grandes células primário do mediastino Relacionado à localização Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Idade como um importante fator na definição da doença LDGCB do idoso (provisório) Linfoma folicular pediátrico Linfoma de zona marginal pediátrico Relacionado a idade Pontos ressaltados na Classificação da OMS (2008) Linfomas seguem g um processo p patogênico p g progressivo p g Lesões “in situ” com limitado potencial de progressão foram identificados. Linfoma folicular “in in situ” situ , linfoma de células do manto manto. Cong et al. Blood, 2002 • Achado de uma população clonal restrita ao CG. • Isto deve ser distinto de envolvimento parcial pa c a po por linfoma. o a • Neoplasia intrafolicular expansão de células linfóides BCL-2 e CD10 que carregam a translocação t(14;18) t(14;18). • Achado incidental. Em alguns pacientes o achado durante o estagiamento, mas 50% não possuem evidências de LF LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO “IN SITU” HE Ciclina D1 • Envolvimento p precoce de linfonodo q que carregam g a t(11;14) ( ) e expressam p ciclina D1. • São predominantemente encontrados na parte interna da zona do manto. • Restante do folículo é reacional • Achado incidental • Alguns não desenvolvem doença após anos e outros sim • Possuem células t(11;14) circulantes sem desenvolver doença Pontos ressaltados na Cl Classificação ifi ã da d OMS (2008) Categorias C t i de d “zona “ cinzenta” i t ” foram f identificados id tifi d Linfoma B de alto grau intermediário entre Burkitt e Grandes Células Linfoma de células B intermediário entre Hodgkin g e Grandes Células A grande premissa das classificações REAL e OMS tem sido que os linfomas são doenças distintas e entidades não superpostas, cujos parâmetros são baseados nos achados clínicos, morfológicos, imunológicos e biológicos. biológicos Entretanto recentes observações desafiam esta idéia de uma precisa separação entre entidades em determinadas situações A identificação de uma zona cinzenta entre o linfoma de Hodgkin e o linfoma primário de grandes células do mediastino enfatizam como as células tumorais podem cruzar a fronteira e sugerem que algumas entidades podem estar no limite deste espectro p p O aumento no reconhecimento de uma relação clonal entre diferentes componentes de um linfoma composito como linfoma folicular e linfoma MALT, entre LF e LH ressalta a complexa ontogenia destes tumores, que podem compartilhar a célula de origem e os eventos iniciais de transformação transformação, Estudos recentes tem mostrado idêntico rearranjamento clonal entre o linfoma linfoblástico T e a histiocitose de células de Langerhans ou LF e tumores histiocíticos indicando uma origem clonal entre tumores de linhagem dif diferente t Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos “linfomas foliculares” são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma Folicular Gradação do linfoma folicular Grau 3a Grau 3b Grau 2 Grau 1 Este subgrupo é biologicamente distinto e com achados que sugerem uma relação maior com o LDGCB – ausência do CD10 e BCL2, expressão de MUM1 e rearranjo mais de BCL6 do que BCL2 CRITÉRIO PARA CLASSIFICAÇÃO Número de g grandes células por p campo p de grande g aumento (centroblastos) Baixo grau Grau 1: 0 0-5 5 centroblastos Grau 2: 6-15 centroblastos G Grau 3: 3 > 15 centroblastos t bl t 3A – centrócitos presentes 3B – grupamentos sólidos de centroblastos Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos “linfomas foliculares” são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal) Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos “linfomas foliculares” são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal) Linfoma folicular predominante difuso com doença “bulky” bulky localizada (região inguinal) com frequente deleção 1p36 Entidades distintas podem ser morfologicamente semelhantes Nem todos “linfomas foliculares” são parte da mesma entidade Linfoma folicular, graus 1, 2, 3a Linfoma folicular, grau 3b Linfoma cutâneo de células centro-foliculares Linfoma folicular pediátrico (testicular/ nodal) Linfoma folicular predominante difuso com doença “bulky” bulky localizada (região inguinal) com frequente deleção 1p36 Linfoma folicular t(14;18) negativa com morfologia de ativação terminal do CG e diferenciação ç p plasmocitária 2001 2008 18 entidades • Leucêmicos • Extranodais • Cutâneos • Nodais Princípios da Classificação G Grau e Agressividade A i id d • Muitas entidades possui uma variação no grau g e no comportamento p clínico histológico – Linfoma folicular – LLC/LLP – Linfoma/leucemia de célula T do adulto • Entidades com esta variação histológica e clínica são uma única doença • Consequentemente é difícil estratificar os linfomas de acordo com os graus clínicos clínicos. Índice p prognóstico g internacional (IPI) • • • • • Idade > 60 anos Estágio avançado: III ou IV Nú Número d de llocais i extra-nodais t d i >1 1 Performance status > 2 Aumento de LDH no soro Alto risco = escore 4 ou 5 Sobrevida pelo tipo histológico associado ao IPI Sobrevida global – 5 anos IPI 0-1 4-5 Diagnóstico Linfoma do manto Difuso de GC Linfoma T periférico Primário do mediastino 57% 73% 36% 77% 0% 22% 15% 0% Conclusões importantes para o diagnóstico • O diagnóstico de linfoma é morfológico e depende de uma ótima lâmina em HE • O diagnóstico di ó ti d de lilinfoma f não ã pode d ser ffeito it no vácuo, á “Na grandede maioria dos casos não mas no contexto uma completa históriavocê clínica. precisa de imuno para p p dizer que q é linfoma,, mas • Nenhum é específico paraque qualquer neoplasia precisamarcador de imuno para dizer linfoma é.” José Carlos Morais Quem você levaria para uma ilha deserta? Um • Uma combinação de achados morfológicos, um painel clínico ou um antigênicos técnico em imuno-histoquímica? de marcadores associados a correlação clínica são necessários p para um correto diagnóstico g • Técnicas de biologia molecular ocasionalmente são recomendadas para um diagnóstico definitivo “... ...” LDGCB do idoso Embora, muitos não aceitem uma ou outra entidade, a Classificação da OMS de 2008 envolveu 130 experts, patologistas e hematologistas em busca do consenso. É IMPORTANTE RECONHECER QUE NEM SEMPRE TEMOS AS MELHORES CONDIÇÕES PARA UM DIAGNÓSTICO PRECISO Mas não podemos deixar de ter um olhar multidisciplinar para os linfomas e lançar mão de todas as ferramentas disponíveis para identificar com precisão cada entidade MAS, SEM EXAGEROS OBRIGADO ! Pelo p peso, acho q que é um grandes células!
