Diuréticos

DIURÉTICOS
Professora: Fernanda Brito
Brito, FCF
PRINCIPAIS FUNÇÕES RENAIS
•Promover a excreção de produtos de degradação (uréia, ác. úrico, creatinina)
•Regular o balanço hidro-eletrolítico
•Regular a concentração de eletrólitos
•Regular o Equilíbrio ácido-base
•Regular a pressão arterial
•Promover a excreção de metabólitos e substâncias estranhas
Diariamente: 11 x o volume de líquido extracelular
99% é reabsorvido
1,5 L eliminado como urina
RIM: córtex externo
medula interna
pelve oca ¼ ureter
unidade funcional – NÉFRON (1,3 x 106 / rim)
NÉFRON: glomérulo
túbulo contorcido proximal
alça de Henle
túbulo distal
ducto coletor
Brito, FCF
Brito, FCF
Aparelho Justaglomerular arteríola aferente
arteríola eferente
túbulo contorcido distal
próximo ao glomérulo
•Possui céls. especializadas na arteríola e
no túbulo (céls. da mácula densa)
•Respondem a alterações na vel. do fluxo e
na composição do líquido tubular
•Controlam a liberação de renina pelas
céls. granulares especializadas na arteríola
aferente
Brito, FCF
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
capilares
cápsula de bowman
Força hidrodinâmica
Endotélio capilar
Membrana basal
Células epiteliais
•Filtrado com mesmas características do plasma, exceto as ptns plasmáticas.
FUNÇÃO TUBULAR
Túbulo Contorcido Proximal
•Epitélio permeável a íons e água
•Permite fluxo passivo em ambas direções
•Reabsorção de 60-70% de Na+ e água filtrados
•Entrada de Na+ : Bomba Na+/H+
•Simporte: glicose, aminoácidos
•Mecanismo de transporte ativo primário: Na+/ K+ ATPase na memb. Basolateral
•Bicarbonato é reabsorvido por ação da anidrase carbônica
Luz
Ácidos e bases
orgânicas
Na+, Cl-,
glicose, HCO3-,
aminoácidos,
água
Brito, FCF
Túbulo Proximal
Brito, FCF
Alça de Henle
•Reabsorção de 20 – 30% do Na+ é reabsorvido
•Ramo descendente muito permeável a água, que sai passivamente
•(hipertonicidade, contracorrente)
•Ramo ascendente é pouco permeável à água ¼reabsorção de 20 – 30% do Na+ filtrado
•Reabsorção ativa de NaCl (sistema de co-transporte Na+/ K+ / 2Cl-) pela Na+/K+ ATPase
na membrana basolateral
Não é acompanhada de água, reduzindo a osmolaridade do líquido tubular
e deixando o líquido intersticial hipertônico
•O líquido tubular sofre redução de 5% de volume e torna-se hipotônico em relação ao plasma
(diluição do filtrado)
Brito, FCF
RAMO ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE
Gradiente de Na+ proporciona energia p/
a captação de K+ e Cl-
K+ gera potencial positivo,
responsável pela absorção
de Ca++ e Mg++
Brito, FCF
Túbulo Contorcido Distal
•Reabsorve cerca de 10% do NaCl filtrado
•Impermeável a água
Transporte ativo NaCl + impermeabilidade da zonula occludens
diluição do líquido tubular, ¶osmolaridade
•Osmolaridade < osmolaridade plasmática
•Transporte de K+ e H+ pela bomba Na+ / K+ ATPase da membrana basolateral
•Reabsorção de Na+ e Cl- na célula pelo co-transportador eletricamente neutro Na+/Cl-
Brito, FCF
TÚBULO DISTAL
Há reabsorção ativa de Ca++ por um
canal apical e um mecanismo Na+/
Ca++ basolateral (PTH)
Brito, FCF
Túbulo e Ducto Coletor
2 – 5% da reabsorção de NaCl
Células principais: reabsorvem Na+ e secretam K+
Células intercaladas: secretam H+
•Região de controle hormonal
Aldosterona: reabsorção de NaCl (excreção de K+)
•Estimula o trocador Na+ / H+
•Ativa os canais de Na+ na membrana apical
•Aumenta o número de bombas de Na+ basolaterais
ADH (neuro-hipófise): reabsorção passiva de água
¶[NaCl] do filtrado
Céls. da mácula densa do túbulo distal
↑Secreção de renina
Angiotensinogênio
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
Brito, FCF
Síntese e liberação
de aldosterona
Túbulo Coletor
Brito, FCF
Brito, FCF
DIURÉTICOS
•Aumentam a taxa de fluxo da urina
•Aumentam a taxa de excreção de Na+, Cl- e água
Principais Fármacos Diuréticos
•Inibidores da anidrase carbônica: acetazolamida
•Diuréticos osmóticos: manitol, uréia
•Diuréticos de alça: furosemida, bumetanida, ác. etacrínico, torsemida
•Diuréticos tiazídicos: clortalidona, hidroclorotiazida
•Diuréticos poupadores de potássio: amilorida, espironolactona
Brito, FCF
Brito, FCF
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
•Acetazolamida
•Diclorfenamida
•Metazolamida
Localização da anidrase carbônica:
•Olhos
•Mucosa gástrica
•SNC
Farmacocinética dos Inibidores da Anidrase Carbônica:
Fármaco
Absorção oral
t1/2 (h)
Via de eliminação
Acetazolamida
Quase
completa
6–9
Renal
metazolamida
Quase
completa
14
25% renal
75% biotransformado
Brito, FCF
DIURÉTICOS DE ALÇA:
•Furosemida
•Bumetanida
•Piretanida
•Ác. Etacrínico
•Torasemida
•Azosemida
Brito, FCF
•+ Potentes/ diuréticos de alto limiar
•15 – 25% do Na+ do filtrado
•Local de ação: segmento espesso da alça ascendente de Henle
•Inibe o carreador Na+/ K+/ 2 Cl- na membrana luminal
•Inibe o transporte de NaCl para fora do túbulo
•Diminuem o potencial positivo normal na luz tubular derivado da reciclagem do K+ ¼ aumento
da excreção de Mg+2 e Ca+2
•Não há concentração do interstício, não há ↑ do gradiente
reabsorção de água pelos túbulos coletores
pressão osmótica, não há
•Ação venodilatadora ?????
•Furosemida e ácido etacrínico aliviam a congestão pulmonar e reduzem a pressão de
enchimento do VE na ICC
Brito, FCF
Farmacocinética dos Diuréticos de Alça
Fármaco
Absorção oral
t1/2 (h)
Via de eliminação
Furosemida
11 – 90%
0,3 – 3,4
60% renal
40% biotrans.
Torsemida
79 – 91%
0,8 – 6,0
30% renal
70% biotrans.
Bumetanida
59 – 89%
0,3 – 1,5
65% renal
35% biotrans.
Efeitos Colaterais:
•Ototoxicidade (raro)
•Hiperuricemia
•Desidratação intensa
•Reações alérgicas
•Hipomagnesemia
•Alcalose metabólica hipocalêmica (perda de H+)
•Hipocalemia
Brito, FCF
Usos terapêuticos dos diuréticos de alça:
*Pacientes com sobrecarga de sais e água devido à:
•Edema pulmonar agudo
•Insuficiência cardíaca crônica
•Cirrose hepática (complicada por ascite)
•Insuficiência renal aguda
*Hipertensão (ppmente acompanhada por deterioração renal)
*Tratamento agudo da hipercalcemia (após reposição do vol. plasmático)
*Hipercalemia
Interações Medicamentosas:
*Intoxicação por Bromo, flúor, iodo
*Aminoglicosídeos – ototoxicidade
*Aumenta a atividade dos anticoagulantes
*AINEs – Resposta diurética reduzida
*Tiazídicos – Sinergismo
*Sulfoniluréias - Hiperglicemia
Brito, FCF
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
•Clorotiazida
•Hidroclorotiazida
•Clortalidona
•Indapamida
•Metolazona
•Benzotiazida
•Hidroflumetiazida
•Meticlotiazida
•Politiazida
•Bendroflurotiazida
•Ação diurética moderada (+ seguros)
•Diminuem a reabsorção luminal ativa de Na+ e Cl- (co-transportador) das céls. epiteliais do túbulo
contorcido distal
•Há perda significativa de K+
•Compete pelo mecanismo de secreção tubular c/ o ác. úrico
•Efeitos extra-renais: vasodilatação e hiperglicemia
Brito, FCF
Fármaco
Absorção oral
t1/2 (h)
Via de eliminação
Clorotiazida
10 – 21%
1,5
Renal
Hidroclorotiazida
65 – 75%
2,2
Renal
Clortalidona
60 – 70%
4,4
65% renal
10% biotrans.
Efeitos Colaterais dos Diuréticos Tiazídicos:
Hipocalemia
Hiponatremia
Reações alérgicas
Alcalose metabólica hipocalêmica
Hiperuricemia
Fraqueza
Fadiga
Hiperglicemia
Aumento do colesterol plasmático (↑ LDL)
Impotência masculina (reversível)
Brito, FCF
Interações Medicamentosas:
*Reduzem os efeitos:
•Anticoagulantes
•Insulina
*Aumentam os efeitos:
•Glicosídeos digitálicos
•Diuréticos de alça
*AINEs reduzem seu efeito diurético
Usos Terapêuticos:
•Hipertensão
•Insuficiência cardíaca leve
•Edema resistente grave (+ diurético de alça)
•Osteoporose (Na+ / Ca++ na memb. basolateral)
•Diabetes insipidus nefrogênico (paradoxalmente ¶ o vol. de urina)
Brito, FCF
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE MINERALOCORTICÓIDES
•Espironolactona
•Canrenona
•Canrenoato de potássio
•Ação diurética limitada
•Compete pelos receptores intracelulares de aldosterona nas céls. do túbulo distal terminal
•Inibição da retenção de Na+, redução da secreção de K+
•Início de ação lento, vários dias p/ se manifestar
Efeitos Colaterais:
•Hipercalemia
•Acidose Metabólica hiperclorêmica
•Ginecomastia
•Irregularidade menstrual
•Atrofia testicular
•Distúrbios do TGI (frequentes)
•Letargia
Usos Terapêuticos:
•Associação com diuréticos que promovem a perda de potássio
•Hiperaldosteronismo primário
•Hiperaldosteronismo secundário a cirrose hepática com ascite
•Edema
•Hipertensão
Brito, FCF
•ICC
Diuréticos Inibidores de Canais de Sódio
•Amilorida
•Triantereno
•Ação diurética limitada
•Atuam sobre os túbulos e ductos coletores, inibindo a reabsorção de Na+ e diminuindo a
excreção de K+
•Bloqueio dos canais luminais de Na+
•Promovem excreção de ác. úrico
•Início de ação lento, vários dias p/ se manifestar
Efeitos Colaterais dos Diuréticos Poupadores de Potássio
•Hipercalemia
•Acidose metabólica
•Distúrbios: SNC, TGI, músculo esquelético, dermatológicos
Usos Terapêuticos:
•Edema
•Hipertensão
•Associado a diuréticos que promovem a perda de potássio
Brito, FCF
DIURÉTICOS OSMÓTICOS:
•Manitol
•Uréia
•Glicerina
•Isossorbida
•Agentes filtrados livremente no glomérulo
•Sofrem reabsorção limitada pelo túbulo renal
•São relativamente inertes farmacologicamente
•Aumentam a excreção de água sem efeitos sobre o Na+
Fármaco
Farmacocinética
Absorção oral
t1/2 (h)
Via de eliminação
Glicerina
Oralmente ativa
0,5 – 0,75
Biotrans.
Isossorbida
Oralmente ativa
5,0 – 9,5
Renal
Manitol 20%
-
0,25 – 1,7
Renal
Usos Terapêuticos:
•Edema cerebral (elevação aguda da pressão intra-craniana)
•Reduz transitoriamente a pressão intra-ocular (glaucoma)
•Insuficiência renal aguda
Contra-indicações:
•Sangramento craniano
Brito, FCF