moura, marcelle valéria marques. raiva humana relato de caso

UNIVERSIDADE FEDERAL DE RORAIMA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA
MARCELLE VALÉRIA MARQUES MOURA
RAIVA HUMANA: RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Boa Vista, RR
2016
MARCELLE VALÉRIA MARQUES MOURA
RAIVA HUMANA: RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Monografia apresentada ao Curso de
Medicina da Universidade Federal de
Roraima como pré-requisito para a
conclusão do curso.
Orientador: Prof. Dr. Allex Jardim da
Fonseca
Co-orientador: Prof. Roberto Carlos
Carbonell.
Boa Vista, RR
2016
MARCELLE VALÉRIA MARQUES MOURA
RAIVA HUMANA: RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Monografia apresentada ao Curso de
Medicina da Universidade Federal de
Roraima como pré-requisito para a
conclusão do curso.
______________________________________________
Prof. Dr. Allex Jardim, da Fonseca
Orientador / Curso de Medicina – UFRR
______________________________________________
Examinador 1
_________________________________________________
Examinador 2
A Deus, que me deu fôlego de vida e me
presenteou com uma família amorosa. À
memória de meu pai, Raimundo M.
Fontenele, homem de poucas palavras,
porém com os mais ricos ensinamentos.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, que traçou o meu caminho até aqui e me fortaleceu em
todos os momentos difíceis.
A minha mãe, uma grande heroína, seus cuidados e amor foram essenciais para a
concretização do meu trabalho. A meu pai, sua memória e seus ensinamentos nunca foram
esquecidos e têm me guiado até aqui. Aos meus irmãos queridos, fontes de inspiração para mim.
A vocês expresso o meu maior agradecimento.
Ao Dr Roberto Carlos Carbonell e ao Dr Mauro Asato, grandes nomes da infectologia
em Roraima, que me concederam este caso e compartilharam seus conhecimentos comigo,
pessoas essenciais para a elaboração deste trabalho. Ao meu orientador, Dr Allex Jardim,
obrigada por sua paciência e por seus ensinamentos, foram de extremamente importante. Além
disso, esses três médicos são exemplos de cuidado e responsabilidade, meu pai esteve em suas
mãos e foi sempre bem tratado e conduzido, serei eternamente grata.
Ao Dr Rodney E. Willoughby Jr, um dos maiores pesquisadores sobre Raiva Humana
no mundo, que se dispôs a nos orientar sobre muitas condutas relativas ao paciente deste caso.
Não poderia deixar de agradecer a minha amiga e colega de curso, Lígia Miranda,
companheira de estudos que me apoiou muito durante a elaboração deste trabalho. Aos meus
colegas de curso Farley Cantidio e Dkaion Vilela, alunos brilhantes, que me ajudaram nos
momentos de dúvida. Ao meu namorado, que me encorajou bastante durante essa reta final de
formação.
Aos meus colegas de internato (5º e 6º ano), cada um com o seu modo de ser, contribuiu
com este objetivo, obrigada pelo companheirismo durante esse último ano.
Aos funcionários da UTI 1, que foram solícitos e sempre me trataram bem, suas
anotações e cuidados com o paciente foram muito importantes para a elaboração de dados sobre
o caso.
A todos, muito obrigada por tudo, pela paciência, pela amizade e pelos ensinamentos
que levarei para sempre.
RESUMO
A raiva é uma zoonose transmitida ao homem pela inoculação do vírus presente na saliva e
secreções dos mamíferos infectados, principalmente pela mordedura. Apresenta letalidade de
aproximadamente 100% e alto custo na assistência preventiva às pessoas expostas ao risco de
adoecer e morrer. Apesar de ser conhecida desde a antiguidade, continua sendo um problema
de saúde pública, pois não há tratamento comprovadamente eficaz e poucos pacientes
sobrevivem à doença, a maioria com sequelas graves. O objetivo deste trabalho foi relatar um
caso da doença e revisar a literatura. Relatamos o caso de um adolescente de 14 anos, que
procurou o pronto atendimento com uma história clínica e epidemiológica sugestiva de raiva
humana e, não havia recebido profilaxia pós-exposição. Encaminhado a Unidade de Terapia
Intensiva (UTI), foi submetido a exames diagnósticos, antemorten, que demonstraram a
presença de anticorpos neutralizantes no líquor (LCR) e soro e, isolamento do vírus no folículo
piloso. Durante internação em UTI foi mantido em coma induzido, recebeu terapia antiviral e
profilaxia de vasoespasmo cerebral, além da monitorização e suporte intensivo. No entanto, no
décimo primeiro dia de internação, paciente evoluiu com edema cerebral e no décimo segundo
dia, já apresentava sinais de morte encefálica, quando foi a óbito. Em relação à raiva humana,
até o momento, 15 sobreviventes humanos foram registrados. Na maioria dos casos, o paciente
havia recebido a profilaxia completa ou parcial antes do aparecimento dos sintomas clínicos.
Portanto, mais estudos são necessários a fim de reconhecer a real ação do vírus no SNC, para
assim buscar formas para combatê-lo. Enquanto isso, cabe aos profissionais de saúde lançar
mão de uma profilaxia adequada ao paciente vítima de agressão por animais. Apesar de ser uma
doença rapidamente progressiva e com uma das mais altas taxas de letalidade, chegando perto
de 100%, é facilmente evitável se a profilaxia for precoce e adequada. E esta por ter um alto
custo, deve ser corretamente empregada.
Palavras-chave: Infectologia. Antropozoonoses. Raiva. Raiva Humana.
ABSTRACT
Rabies is an zoonosis transmitted to humans by inoculation of virus present in the saliva and
secretions from infected mammals primarily by biting. It presents lethality of approximately
100% and high cost on preventive care for people at risk of illness and death. Despite being
known since antiquity, remains a public health problem because there is no proven treatment
and few patients survive the disease, most with severe sequelae. The objective of this study is
to report a case of the disease and review the literature. We report the case of a 14 year old who
sought emergency treatment with a suggestive clinical and epidemiological history of human
rabies and had not received post-exposure prophylaxis. Forwarded to the Intensive Care Unit,
underwent antemortem diagnostic tests that demonstrated the presence of neutralizing
antibodies in the CSF and serum and virus isolation in the hair follicle. During ICU admission
was kept in an induced coma, he received antiviral therapy and prophylaxis of cerebral
vasospasm, as well as was being monitored and under intensive support. However, on the
eleventh day of hospitalization, patient developed cerebral edema and on the twelfth day,
already showing signs of brain death, when he died. About human rabies, to date, 15 human
survivors were recorded. In most cases, the patient had received a complete or partial
prophylaxis before the onset of clinical symptoms. Therefore, further studies are needed in
order to recognize the actual virus action in the CNS, thus to find ways to fight it. Meanwhile,
it is for health professionals to make use of appropriate prophylaxis to patients victim of
aggression by animals. Despite being a rapidly progressive disease and one of the highest
mortality rates, reaching close to 100%, it is easily avoidable if prophylaxis is early and
appropriate. And this, has a high cost, and should be properly used.
SUMÁRIO
1. APRESENTAÇÃO ............................................................................................................... 8
2. OBJETIVO ......................................................................................................................... 10
3. JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 11
4. REVISÃO DA LITERATURA ......................................................................................... 12
4.1. DEFINIÇÃO .................................................................................................................. 12
4.2. HISTÓRICO .................................................................................................................. 12
4.3. EPIDEMIOLOGIA ........................................................................................................ 14
4.4. ETIOLOGIA .................................................................................................................. 16
4.5. CADEIA EPIDEMIOLÓGICA DE TRANSMISSÃO .................................................. 18
4.5.1. Ciclo urbano ............................................................................................................ 18
4.5.2. Ciclo rural ................................................................................................................ 19
4.5.3. Ciclo silvestre aéreo ................................................................................................ 19
4.5.4. Ciclo silvestre terrestre ............................................................................................ 20
4.6. TRANSMISSÃO ........................................................................................................... 20
4.7. PATOGENIA ................................................................................................................. 22
4.8. QUADRO CLÍNICO DA RAIVA HUMANA .............................................................. 25
4.9. QUADRO CLÍNICO DA RAIVA EM ANIMAIS ........................................................ 26
4.9.1. Raiva canina ............................................................................................................ 26
4.9.2 Raiva Felina.............................................................................................................. 26
4.9.3. Raiva em bovinos .................................................................................................... 27
4.9.4. Raiva em animais silvestres .................................................................................... 27
4.10. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ............................................................................... 27
4.11. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 28
4.12. TRATAMENTO .......................................................................................................... 29
4.13. COMPLICAÇÕES....................................................................................................... 31
4.14. PROFILAXIA .............................................................................................................. 31
4.14.1 Profilaxia pré-exposição ......................................................................................... 32
4.14.2 Profilaxia pós-exposição ........................................................................................ 33
5. RELATO DE CASO........................................................................................................... 37
6. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 43
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................. 50
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 51
APÊNDICE 1 .......................................................................................................................... 65
8
1. APRESENTAÇÃO
A raiva é uma zoonose transmitida ao homem pela inoculação do vírus presente na saliva
e secreções do animal infectado, principalmente pela mordedura. Apresenta letalidade de
aproximadamente 100% e alto custo na assistência preventiva às pessoas expostas ao risco de
adoecer e morrer. Apesar de ser conhecida desde a antiguidade, continua sendo um problema
de saúde pública.
O vírus da raiva pertence ao gênero Lyssavirus, da família Rhabdoviridae. É
neurotrópico, causando uma encefalite aguda, decorrente da replicação viral nos neurônios do
Sistema Nervoso Central. Possui a forma de um projétil e seu genoma é constituído por ácido
ribonucleico (RNA).
Apenas os mamíferos transmitem e adoecem pelo vírus da raiva. No Brasil, o morcego
é o principal responsável pela manutenção da cadeia silvestre, enquanto o cão, em alguns
municípios, continua sendo fonte de infecção importante. Outros reservatórios silvestres são:
macaco, cachorro-do-mato, raposa, gato-do-mato, mão-pelada, guaxinim, entre outros.
A transmissão ocorre quando o vírus contido na saliva e secreções do animal infectado
penetra na pele ou mucosa, principalmente através de mordedura e, mais raramente, pela
arranhadura e lambedura de mucosas e/ou pele lesionada. Em seguida, multiplica-se no ponto
de inoculação, atinge o sistema nervoso periférico e migra para o SNC protegido pela camada
de mielina. A partir do SNC, dissemina-se para vários órgãos e glândulas salivares, onde
também se replica e é eliminado na saliva das pessoas ou animais infectados. Outras vias de
transmissão (respiratória, sexual, vertical) também são relatadas, mas têm probabilidades muito
remotas de ocorrência em seres humanos.
Não há tratamento comprovadamente eficaz para a raiva. Poucos pacientes sobrevivem
à doença, a maioria com sequelas graves. Em 2004, há o relato de uma paciente que foi exposta
a um morcego nos Estados Unidos. A paciente foi submetida a um tratamento à base de
antivirais e indução ao coma, denominado Protocolo de Milwaukee, e sobreviveu sem receber
vacina ou soro. Esse protocolo foi utilizado no Brasil, em 2008, obtendo sucesso no tratamento
no caso de um paciente, o qual originou o Protocolo de tratamento de raiva humana – Protocolo
de Recife. No entanto, as tentativas de repetir este primeiro sucesso têm falhado em casos
subsequentes, sugerindo que o protocolo não é efetivo.
9
Sendo assim, esta pesquisa de caráter exploratório, delineada pelo estudo de caso de
raiva humana e fundamentada pela revisão bibliográfica, visa a relatar um caso de Raiva
Humana diagnosticado em 2016, no Hospital Geral de Roraima (HGR), situado em Boa Vista.
E fazer uma revisão literária sobre a patologia em questão. A fim de levantar questionamentos,
de preferência, fundamentados nas recomendações científicas contemporâneas, sobre como
deve ser a abordagem ao paciente, além de estimular trabalhos futuros que promovam uma
maior discussão sobre o tema.
10
2. OBJETIVO
Este trabalho tem como objetivo relatar um caso de Raiva Humana diagnosticado em
2016, no Hospital Geral de Roraima (HGR), situado em Boa Vista. E fazer uma revisão literária
sobre a patologia em questão.
11
3. JUSTIFICATIVA
Apesar da redução na sua ocorrência observada nos últimos anos, a Raiva Humana
continua sendo um grande desafio à prática médica, com alta taxa de mortalidade, ausência de
drogas que demonstraram real eficácia e escassez de evidências acerca do seu tratamento. Além
disso, mantém-se como um problema de saúde pública pela altíssima gravidade do seu
acometimento, alto custo na assistência, profilaxia e controle da doença. Entretanto a realização
de ações conjuntas de vacinação animal, profilaxia pré e pós exposição em humanos, além de
uma política de controle de população animal e de um processo de educação em saúde podem
ser determinantes para a redução e até eliminação da doença em nosso meio.
As últimas publicações científicas na área têm demonstrado raros casos de sobrevida
através de protocolos de manejo baseados na experiência clínica e em alguns estudos sobre o
tema. Dessa forma, é necessário o maior entendimento do médico acerca da prevenção e
abordagem dessa doença tão fatal, a fim de evitar a ocorrência da mesma ou na tentativa de
aumentar a sobrevida e qualidade de vida dos acometidos por essa patologia.
Nesse sentido, a realização desse estudo faz-se necessária para levantar
questionamentos,
de
preferência,
fundamentados
nas
recomendações
científicas
contemporâneas, sobre o tema, além de estimular trabalhos futuros que promovam uma maior
discussão.
12
4. REVISÃO DA LITERATURA
4.1. DEFINIÇÃO
A raiva humana é uma doença infecciosa aguda, que compromete o Sistema Nervoso
Central (SNC), sendo rapidamente progressiva, com uma das mais altas taxas de letalidade,
perto de 100% (TAKAYAMA, 2008; WILLOUGHBY et al., 2005), porém, facilmente evitável
se a profilaxia pós-exposição for precoce e adequada (BAER, 2007; HATTWICK et al., 1972;
HEMACHUDA, WILDE, 2005; JACKSON, 2007; NEVILLE, 2004; THEODORIDES, 1986).
Causada por lyssavirus, mais notavelmente vírus da raiva. A infecção por este é caracterizada
por ser minimamente citolítica e pobremente inflamatória (FABER et al., 2002).
A sintomatologia, atualmente, é bastante diversa, podendo o paciente apresentar fobias
consideradas clássicas da raiva, a tríade parestesia, paresia e paralisia, a síndrome de GuillainBarré e outros sinais e sintomas (BRASIL, 2011a). Não existem drogas antivirais clinicamente
efetivas para a moléstia.
É uma zoonose que tem como hospedeiro, reservatório e transmissor, o animal que,
dependendo da situação, transmite a doença aos humanos através da mordedura, arranhadura e
lambedura. Cerca de 95% das mortes humanas são devido a transmissão do vírus através das
mordidas de cães infectados (WHO, 2016).
4.2. HISTÓRICO
É bastante provável que a raiva seja a mais antiga infecção registrada da humanidade.
A palavra "raiva" tem origem em “rabere”, do latim que significa “fúria” ou “delírio” e da
palavra sânscrita "rabhas", que é "tornar-se violento". Na Grécia, foi dado o nome de “Lyssa”
ou “Lytta” que quer dizer “loucura ou demência” (DIETZSCHOLD et al., 1996). Sempre foi
uma doença temida em virtude da transmissão, quadro clínico e evolução.
A associação de cães com a doença já era conhecida no Egito antigo, onde acreditavase que a Estrela cão de Sirius, na forma de um cão raivoso, exercia influência maligna sobre os
cães, alterando seu comportamento (DIETZSCHOLD et al., 1996).
13
Encontra-se citada em uma legislação da Mesopotâmia, Código de Eshnunna, do século
XXVIII antes de Cristo. Havia uma penalidade aos donos de um cão raivoso que causasse a
morte de um humano (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
Os gregos estavam familiarizados com a doença desde os tempos de Homero; o autor
cita a existência de cães raivosos e, na mitologia, deuses como Aristeu e Artemis eram cultuados
para proteção e cura da raiva (DIETZSCHOLD et al., 1996). Vários filósofos gregos e romanos
estudaram a doença, entre os séculos IV a.C e I a.C, como Demócritus (500 a.C.), Aristóteles
(322 a.C.), Cornelius Celsius e Galeno (200 a.C.). Eles a descreveram em animais e homens, a
transmissão entre os animais e destes para os homens. (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA,
2009).
No primeiro século dC, Cornelius Celsus inventou o termo "hidrofobia", que se refere à
fobia à água, e descreveu um caso de raiva humana. Girolamo Fracastoro era um sábio italiano,
que realmente sabia sobre a raiva como sabemos hoje e registra a verdadeira natureza dela em
seus tratados - "A ferida incurável", datado de 1584. Ele descreveu como os seres humanos não
são apenas susceptíveis à raiva, mas também que eles morrem assim que os sintomas clínicos
ocorrem. Depois de Fracastoro, a pesquisa da raiva manteve-se relativamente quiescente
(DIETZSCHOLD et al., 1996).
Em dezembro de 1880, o cientista francês Louis Pasteur iniciou seus estudos sobre a
raiva e no ano seguinte, conseguiu isolar o vírus. Contava com vários colaboradores, entre os
quais se destacavam – Émile Roux, Charles Chamberland e Louis Thuillier. Estes cientistas
fizeram sucessivas passagens do vírus da raiva no SNC de coelhos e submeteram a medula
espinhal ao dessecamento e à ação da potassa, conseguindo obter um vírus mais “estável” que
podia ser reproduzido em laboratório, e foi utilizado para a produção da vacina contra a raiva
(KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
Utilizaram a vacina, experimentalmente, em animais em 1884, sendo finalmente usada
em humanos em 1885, em um menino de 9 anos, que apresentou mordidas múltiplas e
profundas por um cão raivoso. Já que o seu destino era a morte, optaram por aplicar-lhe a
vacina. O sucesso obtido foi determinante para que Pasteur alertasse sobre a necessidade de
criação de uma instituição de pesquisa que produzisse e aplica-se essa vacina. No Brasil, o
Instituto Pasteur de São Paulo foi fundado em 1903 (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA,
2009).
14
Desde 1885, alguns avanços têm ocorrido na pesquisa da raiva. O mais importante foi o
desenvolvimento de vacinas de células diplóides, pioneiramente pelo Dr. Hilary Koprowski e
seus colegas no Instituto Wistar, Filadélfia. Esta vacina, além de ser mais segura em
comparação às antigas, é, também, mais eficaz (FANG, 1997).
Desde o advento da terapia intensiva na década de 1970, cinco sobreviventes foram
relatados entre as pessoas que desenvolveram a doença; todos tinham recebido algum tipo de
profilaxia contra a raiva antes do aparecimento dos sintomas (ALVAREZ et al., 1994;
HATTWICK et al., 1972; MADHUSUDANA et al., 2002; PORRA et al., 1976; TILLOTSON,
AXELROD, LYMAN, 1977).
Em 2004, nos Estados Unidos, registrou-se o primeiro relato, na literatura internacional,
de cura da raiva em paciente que não recebeu vacina. Nesse caso, foi realizado um tratamento
com base na utilização de antivirais e sedação profunda, denominado de Protocolo de
Milwaukee (MP) (WILLOUGHBY et al., 2005). Em 2008, ocorreu a primeira cura de raiva
humana no Brasil, em Recife-PE após um tratamento semelhante ao utilizado no MP. Esse
ocorrido, bem como o sucesso terapêutico da paciente dos Estados Unidos, abriu novas
perspectivas para o tratamento dessa doença, considerada até então letal. Com base nisso, o
Ministério da Saúde reuniu especialistas no assunto e elaborou o primeiro protocolo brasileiro
de tratamento para raiva humana, publicado em 2011, baseado no protocolo americano de
Milwaukee (BRASIL, 2011a).
4.3. EPIDEMIOLOGIA
Como uma zoonose negligenciada, a raiva está presente em grande parte do mundo (Fig.
1), com muitas mortes de seres humanos ocorrendo na África e na Ásia, na sua maioria,
menores de 15 anos. É considerada como sub-relatada em muitas regiões, em parte devido à
falta de infraestrutura laboratorial e de vigilância, confundidos por tabus culturais ou sociais
(BANYARD et al., 2013; DODET, KOREJWO, BRIGGS, 2013; HORTON et al., 2013). A
ausência de dados precisos sobre a incidência da doença, por sua vez, tende a reduzir a raiva
como uma prioridade para os políticos e profissionais (LEMBO, HAMPSON, KAARE, 2010).
Dados preliminares de estimativas da taxa global, com base em modelos de incidência de
mordidas de cães sugerem que, aproximadamente, 60.000 mortes humanas por ano, em todo o
15
mundo, ocorrem devido à raiva. Isto é mais do que o atribuído a qualquer outra zoonose
(DODET et al., 2008; HAMPSON, CLEAVELAND, BRIGGS, 2011).
FIGURA 1 – Risco da Raiva, mapa da OMS.
Fonte: FOOKS et al., 2014. The lancet. Vol 384, October 11.
Nos Estados Unidos, entre o número de casos de raiva humana ocorridos a partir de
1990, cujo animal transmissor foi o morcego insetívoro, em 90% deles não foram verificados
histórico de agressão ou qualquer contato com morcego. (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA,
2009). Os casos nos quais foi identificada variante canina, a infecção ocorreu em outros países.
Na Europa, esporadicamente, ocorrem casos de raiva canina de animais transportados
do continente africano e, em raras oportunidades, casos de raiva transmitida por morcegos dos
gêneros Myotis spp. e Eptesicus spp. (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
A maioria dos países das Américas foram declarados livres de casos humanos de raiva
transmitida pelo cão, existe agora somente notificações de raiva humana transmitida por cães
na Bolívia, Peru, Honduras, Haiti, República Dominicana, Guatemala e alguns estados no norte
e nordeste do Brasil (VIGILATO et al., 2013).
A raiva humana urbana, transmitida por cães e gatos, diminuiu de 73 casos em 1990
para 17 casos em 2003 no Brasil (BRASIL, 2004). No entanto, em termos de casos de raiva
transmitida por todas as espécies no período de 2001-2012, 129 casos de raiva humana foram
notificados (BRASIL, 2013). Particularmente, casos em que os seres humanos foram mordidos
por morcegos têm aumentado no Brasil (DA ROSA et al., 2006) (Fig. 2). Atualmente, a doença
transmitida por morcegos hematófagos é um importante problema de saúde pública nas áreas
subtropicais e tropicais nas Américas, do México à Argentina (SCHNEIDER et al., 2009).
16
Surtos em gado transmitidos por morcegos hematófagos foram observados pela primeira
vez entre 1906 e 1908 no Estado de Santa Catarina, no Brasil, quando aproximadamente 4000
bovinos e 1000 cavalos e mulas morreram devido a raiva paralítica (MAYEN, 2003). Um total
de 9277 casos de raiva foram relatados no Brasil 2002-2009 (88,0% em bovinos, 10,0% em
cavalos e 2,0% em outras espécies) (WADA, ROCHA, MAIA-ELKHOURY, 2011).
FIGURA 2 – Raiva humana, segundo o ciclo epidemiológico de transmissão, Brasil, 1990 –
2009
Fonte: Sinan/SVS/MS
4.4. ETIOLOGIA
A raiva é causada por um vírus pertencente à família Rhabdoviridae, gênero Lyssavirus
e espécie Rabies vírus (RABV) (PRINGLE, 1991). RABV é o primeiro dos quatorze espécies
lyssavirus identificados até a presente data (DIETZGEN et al., 2011) De acordo com suas
distâncias genéticas virais, dois filogrupos principais foram definidos: filogrupo I inclui a
RABV espécie, tipo europeu bat lyssavirus 1 (EBLV-1) e tipo 2 (EBLV-2), vírus Duvenhage
(DUVV), lyssavirus bat australiano (ABLV), o vírus Aravan (ARAV), o vírus Khujand
(KHUV), Bokeloh bat lyssavirus (Bblv) e vírus da Irkut (IRKV); o filogrupo II inclui o vírus
Lagos bat (LBV), vírus Mokola (MOKV) e vírus da bat Shimoni (SHIBV). Os vírus restantes,
West vírus bat Caucasiano (WCBV) e Ikoma lyssavirus, (IKOV) não podem ser incluídos em
qualquer um destes filogrupos e foram temporariamente atribuídos a filogrupos III e IV,
respectivamente (BOURHY et al., 1992; BOURHY, H.; KISSI, B.; TORDO, N., 1993;
17
AMENGUAL et al., 1997; HOOPER et al., 1997; BADRANE et al., 2001; KUZMIN et al.,
2010; MARSTON et al., 2012).
Atualmente pensa-se que a infecção por todas as espécies de lyssavírus culmina em
encefalite viral clinicamente indistinguível daquela causada por RABV e, finalmente, resulta
na morte de seres humanos e animais (DE BENEDICTIS et al., 2016).
O vírus da raiva é inativado a 60°C em 35 segundos; a 4°C, se mantém infectivo por
dias; a -70°C ou liofilizado (4°C), se mantém durante anos. Apresenta como propriedades
relevantes: a resistência à dessecação, assim como a congelamentos e a descongelamentos
sucessivos; (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009) relativa estabilidade a um pH entre 5 e
10 e a sensibilidade às temperaturas de pasteurização e à luz ultravioleta. Além disso, é sensível
aos solventes de lipídeos (sabão, éter, clorofórmio e acetona), etanol a 45-70%, preparados
iodados e compostos de amônia quaternária.
Quanto a sua morfologia, o vírus da raiva tem a forma de um projétil, com uma das
extremidades planas e a outra arredondada (fig. 3). Seu comprimento médio é 180nm e o
diâmetro médio é 75 nm. Na sua constituição química, a partícula viral completa possui 2 a 3%
RNA, 67% de proteínas, 26% de lipídeos e 3% de carboidratos.
Os Lyssavírus são envolvidos com uma membrana derivada do hospedeiro. O genoma
viral consiste em um RNA não-segmentado, simples e de cadeia negativa, com
aproximadamente 11.932 nucleotídeos que codifica cinco proteínas: nucleoproteína (N),
proteína da matriz (H), fosfoproteína (P), glicoproteína (L), e o RNA – polimerase – RNA
dependente (ALBERTINI, RUIGROK, BLONDEL, 2011; ALBERTINI et al., 2008).
As proteínas N, P, L associadas ao RNA viral, formam o complexo de
ribonucleoproteína (RNP), que está rodeado pelo invólucro lipídico associado com as proteínas
M e G. A proteína G forma trímeros e é o antígeno de superfície primário com o qual os
anticorpos neutralizantes se ligam. A nucleoproteína protege o RNA viral a partir do
reconhecimento imune inato, mas também contém vários locais antigênicos que atuam como
um alvo principal para a resposta imune adaptativa (ALBERTINI et al., 2006; DRINGS et al.,
1999).
A ligação do vírus à célula hospedeira é dependente da glicoproteína, que se liga a um
dos vários receptores na membrana celular (LAFON, 2005). A proteína M tem papel importante
18
na regulação da expressão gênica por inibição da transcrição e aumento na replicação (FINKE,
CONZELMANN, 2003; FINKE, MUELLER-WALDECK, CONZELMANN, 2003).
FIGURA 3 – Esquema do vírus da raiva.
Fonte: www.cdc.gov/rabies
4.5. CADEIA EPIDEMIOLÓGICA DE TRANSMISSÃO
Os principais reservatórios do vírus da raiva são mamíferos das ordens Carnivora e
Chiroptera. O vírus possui uma alta capacidade de adaptação às diferentes espécies de
mamíferos e, devido a isso, a doença apresenta ampla distribuição mundial. Considera-se que
a cadeia epidemiológica da raiva está dividida em 4 ciclos – urbano, rural, silvestre terrestre e
aéreo (Fig. 4) (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.5.1. Ciclo urbano
É o mais estudado, com a transmissão envolvendo, principalmente, os cães e também
os gatos. O hospedeiro natural neste ciclo é o cão doméstico. Usualmente este tipo de infecção
é causado pelas variantes caninas do vírus da raiva. Este ciclo também se faz presente em
regiões onde a raiva canina foi controlada, com a ocorrência de raiva em cães e gatos com
variantes de morcego, por meio de contatos com morcegos de espécies hematófagas ou não
hematófagas. Estes animais, uma vez infectados, podem transmitir a doença para humanos ciclo secundário.
O primeiro caso, no mundo, deste ciclo secundário ocorreu em um município do interior
do Estado de São Paulo, em 2001. Uma mulher foi a óbito por raiva após ser agredida por sua
19
gata raivosa, que havia anteriormente capturado um morcego infectado, presumivelmente, um
morcego frugívoro, frequente na área (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009). Meses
depois, este tipo de transmissão se repetiu na Costa Rica e, em 2008, na Colômbia.
FIGURA 4 – Casos de raiva animal por ciclo de transmissão no Brasil, 2002 a 2009.
Fonte: UV/CGDT/DEVEP/SVS/MS
4.5.2. Ciclo rural
Tem como reservatório o morcego hematófago (Desmodus rotundus) e caracteriza-se
pela transmissão da raiva aos animais domésticos de interesse econômico, que são os do meio
rural, os herbívoros domésticos – bovídeos (bois e búfalos), equídeos (cavalos, mulas e asnos),
caprinos, ovinos e suínos, sendo esses últimos, onívoros. Este ciclo representa um risco à saúde
pública, devido à possibilidade de transmissão aos humanos por manipulação de animais
raivosos sem vacinação. Em 2006 ocorreu em Minas Gerais um caso de raiva em um
veterinário, infectado por manipulação de herbívoros raivosos, sem tratamento profilático pré
e pós-exposição (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009). Um herbívoro não transmite a
doença a outro, porém cães raivosos também podem agredir herbívoros domésticos.
4.5.3. Ciclo silvestre aéreo
Tem como sinonímia ciclo aéreo e, neste, os morcegos ou quirópteros podem manter o
vírus rábico, transmitindo a doença de um a outro, hematófagos ou não, sendo todas as espécies
susceptíveis à raiva (BARSOSA et al., 2008; DA ROSA, et al., 2006).
20
Há, na América Latina, com frequência, casos de raiva humana pela agressão dos
morcegos hematófagos aos seres humanos (RUPPRECHT, HANLON, HEMACHUDHA,
2002). A região Amazônica, compreendendo o Brasil, Peru, Equador, Colômbia e Venezuela,
é de alto risco. Apresentando, em cinco anos, registros de 105 casos de raiva humana
transmitida por morcegos hematófagos, na sua maioria crianças. No Brasil, há cerca de 170
espécies de morcegos identificadas e em 36 delas já foram isolados vírus da raiva (KOTAIT,
CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.5.4. Ciclo silvestre terrestre
Neste ciclo, a transmissão da raiva pode ocorrer entre diferentes espécies de animais e
por distintas variantes antigênicas e genéticas. Particularmente, entre os carnívoros silvestres
região. Na África os chacais têm um papel importante como reservatórios do vírus da raiva; já
na Ásia, as mangostas e raposas vermelhas são reservatórios. Na Europa são as cinzentas, além
dos coiotes (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
Na América do Sul, os estudos epidemiológicos e laboratoriais relativos ao ciclo
silvestre são escassos. Entre os poucos carnívoros silvestres identificados, podemos destacar: a
raposa cinzenta no norte da Colômbia (Urocyon cinereoargentus) e o cachorro do mato
(Cerdocyon thous) e guaxinim (Procyon spp.) no nordeste do Brasil. Há, ainda, no nordeste do
Brasil, um ciclo particular de raiva que tem como reservatório o sagui-do-tufo-branco, da
espécie Callithrix jacchus, este animal mantém uma variante antigênica genética bastante
distinta das anteriormente isoladas no país e, juntamente com o cachorro do mato, por serem
considerados animais de estimação, trazem maior risco de transmissão ao homem. Entre 19892008 foram registrados pelo Ministério da Saúde 18 casos de raiva humana transmitidos pelo
Callithrix jacchus (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.6. TRANSMISSÃO
O vírus da raiva é comumente transmitido pela mordida do animal raivoso. Este
mecanismo permite que o vírus atravesse a pele e se deposite em tecidos, nos quais ele pode
21
iniciar a infecção (SINGH, RUZEK, 2013). Outras formas são: a arranhadura do animal, assim
como a lambedura de alguma solução de continuidade já existente na pele ou da mucosa íntegra.
Casos de transmissão através da via respiratória, pela inalação de aerossóis contendo o
vírus, já foram descritos na literatura. A penetração do vírus, provavelmente, ocorre pela
mucosa da orofaringe ou das vias aéreas superiores. Os casos descritos foram em dois
indivíduos que entraram em cavernas, densamente povoadas por morcegos infectados e duas
pessoas que manipularam o vírus da raiva em laboratório, sem que os mesmos tenham recebido
esquema de profilaxia pré-exposição e não adotaram medidas de biossegurança adequadas
(IRONS et al., 1957; JOHNSON, PHILLPOTTS, FOOKS, 2006; KENT, FINEGOLD, 1960;
WINKLER et al., 1996).
A zoofilia também pode ser considerada como forma de transmissão pela penetração do
vírus através da pele e mucosa genital. No Brasil há relato de dois casos de raiva humana por
essa forma de transmissão (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
Na literatura científica, há descrição de dois casos, ocorridos na Etiópia, de raiva
transmitida entre humanos. Sendo um desses, o caso de uma mãe que teve o dedo da mão
mordido pelo filho com a doença. (FEKADU et al., 1996).
A transmissão através de transplante de córnea também pode ocorrer, assim como por
transplante de órgãos. Oito casos foram relatados, na literatura científica, em pessoas que
receberam córneas de doadores que morreram de raiva, sem que houvesse a suspeição de que o
óbito ocorreu devido à mesma. Já a transmissão por transplante de órgãos ocorreu pela primeira
vez em 2004, nos Estados Unidos da América. Um mesmo doador transmitiu a doença para
quatro pessoas, que receberam o fígado, o rim direito, o rim esquerdo e um segmento da artéria
ilíaca. Da mesma forma, na Alemanha, em 2005, ocorreram três casos de raiva humana em
pessoas que receberam órgãos de um mesmo doador (MAIER et al., 2010).
A via transplacentária como forma de transmissão é cientificamente comprovada em
animais, mas não em humanos. No Brasil, há dois casos em que gestantes com a doença tiveram
seus filhos retirados antes do óbito da mãe e submetidos à profilaxia da raiva humana,
sobrevivendo ambas as crianças. No Paraguai, uma criança amamentada com leite materno de
mãe que morreu de raiva, também recebeu esquema de vacina e soro antirrábicos e não
desenvolveu a doença (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
22
O período de transmissão do vírus da raiva varia de espécie para espécie, mas, em todos
os animais, inclusive em humanos, precede o aparecimento da sintomatologia e perdura durante
o quadro clínico, até a morte. A presença do vírus rábico na saliva, embora seja intermitente, é
importante na transmissão, e isto pode ocorrer antes de o animal apresentar sintomas da raiva
ou quando os mesmos estiverem se iniciando. Este período foi bastante estudado em cães e
gatos, sendo, na grande maioria das vezes, de cerca de 2 a 4 dias antes do surgimento dos
sintomas no animal até sua morte, que ocorre geralmente após 5 dias.
As normas internacionais da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da Organização
Pan-americana de Saúde (OPAS) continuam recomendando a observação de 10 dias em cães e
gatos, pois o período é para detecção de alterações de hábitos e comportamento do animal. Já a
Oficina Internacional de Epizootias (OIE) refere o período de observação, em cães e gatos,
como de 15 dias.
4.7. PATOGENIA
A patogenia da raiva é semelhante em todas as espécies de mamíferos. O vírus
permanece latente e se replica em baixos níveis, no local da inoculação, inicialmente nas células
musculares ou nas células do tecido subepitelial – no caso da variante isolada de morcegos
insetívoros, até que atinja concentração suficiente para alcançar terminações nervosas (SMITH
et al., 1991). O período de incubação da raiva é extremamente variável e depende,
fundamentalmente, da concentração do inóculo viral, da distância entre o local do ferimento e
o cérebro e está relacionado com a extensão, a gravidade e o tamanho da ferida causada pelo
animal agressor (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
No homem, o período de incubação tem sido bastante variável, de poucos dias até seis
anos ocasionalmente (MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR, 2016), mas em geral
costuma ser de 2 a 8 semanas (SMITH et al., 1991). Sendo assim, a profilaxia da raiva humana
pós-exposição, quando indicada, deve ser iniciada de imediato, mesmo se a procura for tardia
(até um ano).
São relacionadas, atualmente, três proteínas celulares distintas para a ligação dos
lissavírus à célula do hospedeiro: o receptor nicotínico da acetilcolina (nAChR), a molécula de
adesão da célula neuronal (NCAM) e o neurorreceptor p75 (p75NTR). Em geral, o vírus rábico,
23
através da glicoproteína, se liga ao receptor nicotínico da acetilcolina na junção neuromuscular
(KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
Após sua entrada no nervo periférico, o vírus segue um trajeto centrípeto, em direção
ao Sistema Nervoso Central (SNC) (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009). Torna-se
protegido pela bainha neural de Schwann da ação dos anticorpos, das células do sistema imune
e da ação dos interferons, responsáveis pela resposta imune. Por isso não há produção de
anticorpos antirrábicos que possam bloquear o caminhar do vírus ao SNC.
Uma vez que a infecção é estabelecida dentro das células neuronais, o vírus usurpa a
maquinaria da célula hospedeira a fim de alcançar os corpos celulares da medula espinal, tronco
cerebral ou gânglios sensoriais onde ocorre a replicação. É transportado por transporte axonal
rápido através da medula até o cérebro (GINGER et al., 2013; UGOLINI, 2011). Durante esta
fase, o paciente não apresenta sinais clínicos. A detecção do vírus ocorre intracelularmente
através da via gene induzível ácido retinóico (HORNUNG et al., 2006) após a detecção de
estruturas tampão no mRNAs do vírus e através de receptores Toll-like (RIEDER,
CONZELMANN, 2006). Esta detecção estimula uma resposta inicial via interferon que é
antagonizado pela fosfoproteína do vírus (BRZÓZKA, FINKE, CONZELMANN, 2006;
CHELBI-ALIX et al., 2006). O mecanismo de antagonismo do interferon parece estar
conservado entre muitos dos lyssavírus (OKSAYAN et al., 2012; WILTZER et al., 2012).
Após alcançar o sistema nervoso central, o vírus replica extensivamente e desenvolve
doença clínica. Notavelmente, as encefalites fatais causadas pelo vírus da raiva podem não
necessariamente serem acompanhadas por inflamação substancial. Esta variabilidade na
resposta inflamatória é também vista em casos de raiva canina. Além disso, neuronofagia pode
variar substancialmente e apoptose neuronal não parece ter um papel importante na encefalite
da raiva em seres humanos (JACKSON et al., 2008). A distribuição do vírus, no SNC, não é
homogênea. Eis as regiões mais habitualmente atingidas: hipocampo, tronco cerebral, medula
espinal e células de Purkinje no cerebelo (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
A partir da intensa replicação no SNC, o vírus segue em direção centrífuga
disseminando-se através do sistema nervoso periférico e autônomo para diferentes órgãos –
pulmões, coração, rins, bexiga, útero, testículos, folículo piloso, entre outros – e glândulas
salivares, sendo eliminado pela saliva. O vírus rábico pode localizar-se, também, na retina e no
epitélio da córnea (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009). De particular importância no
reservatório das espécies é a propagação do vírus para locais periféricos que libertam o vírus
24
para a cavidade oral através das glândulas salivares. O antígeno do vírus da raiva também foi
observado através de coloração das papilas gustativas (FREULING et al., 2009; JACKSON et
al., 1999; MURPHY et al., 1973).
As lesões histopatológicas são as inclusões intracitoplasmáticas de Negri (Fig. 5),
patognomônicas para a raiva. A sua ausência, porém, não invalida o diagnóstico da raiva, pois
nos casos com período de incubação curto e óbito precoce, pode não haver tempo suficiente
para estas inclusões. Outra lesão observada é a formação de vacúolos, dando ao sistema nervoso
o aspecto espongiforme (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
FIGURA 5 – Corpúsculo de Negri no dendrito de uma célula de Purkinje. (Técnica de
Schlafenstein, x 1.500.)
A causa da morte como resultado de uma infecção pelo vírus da raiva não foi
estabelecida irrefutavelmente. A esmagadora replicação do vírus no sistema nervoso leva a
muitas complicações sistêmicas, incluindo a falência de múltiplos órgãos. Estudos
experimentais mostraram forte evidência para a regulação positiva de citocinas, interferon, e
quimiocinas no SNC, em resposta a infecção pelo vírus da raiva (HICKS et al., 2009;
JOHNSON, CUNNINGHAM, FOOKS, 2010).
Alguns estudos têm demonstrado a supra regulação de vários genes interferoninduzíveis (JOHSON et al., 2008; WANG et al., 2011) e esta regulação positiva foi suportado
pela demonstração da produção de quimiocina imune em neurônios. Essa produção aciona um
influxo de células imunes para o SNC, em particular as células T. No entanto, no caso de
infecção pelo vírus da raiva, este influxo não controla a infecção e o hospedeiro invariavelmente
morre. Na ausência de opções terapêuticas, não existem mecanismos para diminuir a replicação
do vírus da raiva, uma vez que o vírus chega ao cérebro. A evidência de uma resposta imunitária
não é detectada até que o vírus tenha entrado no SNC (JOHNSON, CUNNINGHAM, FOOKS,
25
2010; HUNTER et al., 2010). Como o vírus evita vigilância imunológica na periferia, é
desconhecido, mas pode ser atribuível ao baixo nível de replicação no início da infecção ou
ativação de imunossupressão na periferia (LAFON, 2011; WILTZER et al., 2012).
4.8. QUADRO CLÍNICO DA RAIVA HUMANA
A raiva ocorre em 32 a 61% das pessoas expostas ao vírus, que não receberam o
tratamento profilático, pois depende da espécie agressora, da gravidade da exposição, do local
da lesão, da carga viral, além da presença de roupa, da espessura do tecido, da lavagem dos
ferimentos com água e sabão.
O quadro clínico da doença é composto por quatro fases – prodrômica, neurológica
aguda, coma e morte – com diversas manifestações clínicas, porém, nem todas essas
manifestações podem estar presentes.
A fase prodrômica, geralmente, tem duração de 2 a 4 dias e é caracterizada por sinais e
sintomas inespecíficos: mal-estar geral, pequeno aumento de temperatura, anorexia, cefaleia,
náuseas, dor de garganta, entorpecimento, irritabilidade, inquietude e sensação de angústia.
Podem ocorrer hiperestesia e parestesia no trajeto de nervos periféricos, próximos ao local da
mordedura, e alterações de comportamento (BRASIL, 2011a).
A fase neurológica pode se apresentar através de duas formas clássicas da doença:
furiosa (relacionada principalmente a vírus transmitidos por canídeos) e paralítica (associada,
na maioria das vezes, a vírus transmitidos por morcegos) (BRASIL, 2011a). Os primeiros
sintomas neurológicos em seres humanos é, geralmente, dor, parestesia, ou prurido no local da
agressão devido à replicação viral em gânglios da raiz dorsal (HEMACHUDA et al., 2013).
Na forma furiosa a infecção progride com manifestações de ansiedade e
hiperexcitabilidade
crescentes,
febre,
delírios,
espasmos
musculares
involuntários,
generalizados e/ou convulsões. Espasmos dos músculos da laringe, faringe e língua ocorrem
quando o paciente vê ou tenta ingerir líquido (hidrofobia), apresentando concomitantemente
sialorreia intensa, disfagia, aerofobia, hiperacusia, fotofobia (BRASIL, 2011a). Além disso,
apresenta-se com períodos de agitação alternando com lucidez o que é característica chave da
raiva furiosa. Ácido nucleico do RABV pode ser detectado em amostras de saliva examinadas
neste estádio (FOOKS et al., 2014).
26
Quando a raiva se apresenta na forma paralítica, ocorre parestesia, dor e prurido no local
da mordedura, evoluindo com paralisia muscular flácida precoce. Em geral, a sensibilidade é
preservada. A febre também é marcante, geralmente elevada e intermitente. O quadro de
paralisia leva a alterações cardiorrespiratórias, retenção urinária, obstipação intestinal; embora
se observem espasmos musculares (especialmente laringe e faringe), não se percebe claramente
a hidrofobia, e a consciência é preservada na maioria dos casos (BRASIL, 2011a). A progressão
para o coma e morte, muitas vezes leva mais tempo que a forma furiosa (HEMACHUDA et al.,
2013).
A disautonomia (bradicardia, bradiarritmia, taquicardia, taquiarritmia, hipo ou
hipertensão arterial) e a insuficiência respiratória são as principais causas de morte, podendo
ocorrer nas duas formas. Sem suporte cardiorrespiratório, o paciente evolui a óbito entre cinco
e sete dias na forma furiosa e até 14 dias na forma paralítica (HEMACHUDHA et al., 2002).
4.9. QUADRO CLÍNICO DA RAIVA EM ANIMAIS
4.9.1. Raiva canina
Apresenta-se, na maioria das vezes, na forma furiosa. O período de incubação é, em
geral, de 15 dias a 2 meses. Na fase prodrômica, os animais apresentam mudança de
comportamento, escondendo-se em locais escuros ou mostram uma agitação inusitada. Após 1
a 3 dias, o cão se torna agressivo, a salivação torna-se abundante devido a paralisia dos
músculos responsáveis pela deglutição e há alteração do seu latido. Os cães infectados têm
propensão de abandonar suas casas e percorrer grandes distâncias durante a qual podem atacar
outros animais. Na fase final da doença, é comum a presença de convulsões generalizadas que
são seguidas de incoordenação motora e paralisia do tronco e dos membros (KOTAIT,
CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.9.2 Raiva Felina
27
Na maioria das vezes a doença é do tipo furiosa, com sintomatologia semelhante à raiva
canina. Entretanto, outras sintomatologias podem ocorrer nos casos em que a raiva em cão e
gatos for transmitida por morcegos (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.9.3. Raiva em bovinos
Na raiva transmitida por morcegos hematófagos – Desmodus rotundus - o período de
incubação é geralmente mais longo, variando de 30 a 90 dias, ou até mais. Sendo os sintomas
da forma paralítica, predominantes (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.9.4. Raiva em animais silvestres
Entre os animais silvestres, considera-se que os lobos, as raposas, os coiotes e os chacais
são os mais susceptíveis. A sintomatologia dos canídeos silvestres é, na maioria das vezes, do
tipo furiosa. Os morcegos, guaxinins e as mangostas, apresentam um grau menor de
susceptibilidade. Nos morcegos, pode ocorrer uma fase de excitabilidade seguida de paralisia,
principalmente das asas, o que faz com que os animais deixem de voar. Portanto, deve-se
suspeitar de morcegos, encontrados em local e hora não habitual. Ressalta-se que, durante a
fase de paralisia dos morcegos, não há paralisia do maxilar, permitindo que ele possa morder
quando for manipulado (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009).
4.10. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
As patologias que, por algum aspecto, podem ser confundidas com a raiva, são
infecciosas e não infecciosas. Dentre as doenças infecciosas, podemos destacar o tétano, a
poliomielite, a encefalite pelo vírus Herpes simplex, encefalite por HIV, encefalite por
arbovírus, encefalite por enterovírus, encefalite bacteriana, encefalite por parasitas, malária
cerebral, febre tifoide, botulismo, bócio tireotóxico por vírus e infecção pelo Campilobacter
jejuni – principal causador da síndrome de Guillain-Barré (BRASIL, 2011a).
28
Dentre as patologias não infecciosas, podemos ressaltar: a intoxicação por atropina e
por estrictnina, síndrome de Guillain-Barré, reação à vacina contra raiva, AVC isquêmico e
hemorrágico, aneurisma cerebral, traumatismo craniano, delirium tremens, uso de drogas ou
abstinência, quadros psiquiátricos, intoxicação por piperazina ou prometazina e síndrome
neuroléptica maligna (BRASIL, 2011a).
4.11. DIAGNÓSTICO
A infecção com o vírus da raiva pode ser difícil de diagnosticar antemorten
(HEMACHUDHA et al., 2013). Embora a hidrofobia seja altamente sugestiva, não existem
sinais clínicos patognomônicos da doença e o diagnóstico diferencial pode envolver muitos
agentes, síndromes e co-infecções, podendo levar a erros de diagnóstico (MALLEWA et al.,
2007).
A detecção de corpúsculos de Negri não é considerada como apropriada para a avaliação
de diagnóstico, devido à sua baixa sensibilidade. Por isso testes alternativos, baseados em
laboratório, foram desenvolvidos para confirmar a infecção de forma conclusiva (FOOKS et
al., 2014).
A maioria dos testes de diagnóstico para o vírus da raiva em animais precisam de
material do cérebro para o diagnóstico e, muitas vezes, só é possível post-mortem. Esfregaços
do cérebro ou “touch” impressões são usados para a detecção de antígeno do vírus com o teste
de anticorpos fluorescentes (FAT) para amostras tanto humanas como de animais. O FAT é
recomendado pela OMS e pela Organização Mundial de Saúde Animal (OIE) e, em 95-99%
dos casos, dá resultados dentro de algumas horas (FOOKS et al., 2014). Juntamente com o
FAT, a OIE recomenda o uso de um teste de isolamento do vírus, particularmente quando
resultados do FAT são ambíguos e para os casos de exposição humana.
Técnicas baseadas em teste Molecular também estão se tornando mais amplamente
aceitas e acessíveis para o diagnóstico da raiva (FOOKS et al., 2012). Técnicas de reação em
cadeia de polimerase (PCR) foram utilizados para confirmar a origem do isolado de vírus. Tais
técnicas são úteis quando ocorrem casos enigmáticos, em que uma história clara de exposição
ao vírus da raiva não pode ser estabelecida apesar de extensa investigação. Entretanto, a
29
confirmação do diagnóstico com testes prescritos pela OIE só pode ocorrer post-mortem
(FOOKS et al., 2014).
Testes diagnósticos antemortem são dependentes de ampla disseminação do vírus
através do sistema nervoso. Estes não são rotineiramente aplicados a casos de infecção animal.
A detecção do antígeno em biópsias de pele pode ser utilizada como um meio de detecção de
infecção quando o vírus está presente nas fibras nervosas que rodeiam os folículos pilosos
(DACHEUX et al., 2008).
O RNA do vírus da raiva, também pode ser detectado na saliva, fluido cerebrospinal e
biópsias do folículo piloso por reação de transcrição reversa de reação em cadeia de polimerase
(RT-PCR) (SMITH et al., 2003). A sensibilidade com o RT-PCR em amostras de saliva
individuais foi avaliada tão baixa quanto 70%, mas os testes semelhantes em várias amostras
de saliva, sucessivas ou em biópsias de pele da nuca tiveram uma sensibilidade superior a 98%
(DACHEUX et al., 2008).
No Brasil o diagnóstico específico da raiva antemortem pode ser realizado por meio da
identificação do antígeno rábico pela técnica de Imunofluorescência Direta – IFD em células
de córnea, do folículo piloso ou da saliva (BRASIL, 2011a).
As técnicas de biologia molecular, como o RT-PCR e a semi-nested RT-PCR
representam, na atualidade, importantes instrumentos para o diagnóstico antemortem a partir
da saliva, do folículo piloso e do LCR. Nenhuma das técnicas, isoladamente, apresenta 100%
de sensibilidade, mas o conjunto delas aumenta consideravelmente a probabilidade da
confirmação laboratorial de uma suspeita clínico-epidemiológica de raiva humana (BRASIL,
2011a). Ressalta-se que o diagnóstico positivo é conclusivo, porém o diagnóstico negativo não
exclui a possibilidade de raiva.
Em casos nos quais não há histórico de vacinação do paciente, a pesquisa de anticorpos
no soro, por meio da soroneutralização (RIFFT), oferece uma importante contribuição para o
diagnóstico. A presença de anticorpos no LCR, mesmo após vacinação, também sinaliza
infecção pelo vírus da raiva (KAMMOOUNI, 2015).
4.12. TRATAMENTO
30
O tratamento dos pacientes com raiva humana é um desafio para todos os médicos,
especialmente em regiões onde há pouca experiência sobre doença (DACHEUX et al., 2008).
Cuidados intensivos devem ser usados conforme necessário dependendo de um diagnóstico
laboratorial de raiva, embora a chance de recuperação ser muito baixa. A abordagem paliativa
deve incluir o uso liberal de sedativos e analgésicos, conforme necessário para alcançar
conforto. Infelizmente, não existe nenhuma terapia efetiva após o desenvolvimento da doença
clínica.
Existem quinze casos de pessoas que sobreviveram à raiva, incluindo um que recebeu a
imunização pré-exposição e oito que receberam uma ou mais doses de profilaxia pós-exposição
antes do início das manifestações clínicas; todos menos um destes indivíduos tinham déficits
neurológicos e dois morreram dentro de poucos anos (JACKSON, 2013a, 2013b).
Após a realização de uma combinação de tratamentos médicos agressivos, incluindo a
indução ao coma terapêutico, em combinação com a ribavirina, a cetamina, e tratamento com
amantadina, um indivíduo sobreviveu sem profilaxia pós-exposição (WILLOUGHBY et al.,
2005). Esta abordagem, chamada de protocolo de Milwaukee, veio como promessa inicial de
um novo tratamento para combater a raiva clínica (JACKSON, 2005). No entanto, as tentativas
de repetir este primeiro sucesso falharam em pelo menos 26 casos subsequentes, sugerindo que
o protocolo não é efetivo (JACKSON, 2013c).
Há vários fatores que devem ser considerados como favorável na decisão de iniciar uma
abordagem terapêutica agressiva: a terapia com doses de vacina contra a raiva antes do início
da doença, idade jovem, indivíduo anteriormente saudável e imunocompetentes, doença
neurológica leve no momento de início de terapia, raiva devido a uma variante de morcego e
qualquer profilaxia antes do início das manifestações clínicas. (HEMACHUDA,
SUNSANEEWITAYAKUL, DESUDCHIT, 2006; HUNTER et al., 2010; JACKSON, 2009,
2013c).
Para desenvolver uma terapia para a raiva, é necessária uma compreensão muito melhor
dos mecanismos básicos envolvidos na patogênese da doença (JACKSON, 2013c). Tal
conhecimento pode ajudar no desenvolvimento de uma intervenção terapêutica efetiva.
No Brasil existe o protocolo do Ministério da Saúde que traz o tratamento da raiva
humana, baseado no protocolo de Milwaukee e em um caso de sobrevivência à doença no
Recife. Este protocolo apresenta critérios de inclusão e exclusão. Os critérios de inclusão são:
a suspeita clínica de raiva humana, presença de vínculo epidemiológico – antecedentes de
31
exposição de até um ano a uma provável fonte de infecção, ou procedência de regiões com
comprovada circulação do vírus rábico – profilaxia de raiva humana inadequada. Já os critérios
de exclusão, são os seguintes: ausência de história de febre e/ ou vínculo epidemiológico com
a raiva, período de perpetuação da doença superior a 14 dias, presença de profilaxia de raiva
humana pós-exposição completa e em tempo oportuno, confirmação de outra doença (BRASIL,
2011a).
A condução clínica inicial, no protocolo, antes de haver o diagnóstico confirmado
laboratorialmente, abrange internação em UTI; isolamento de contato; dieta hipercalórica e
hiperproteica; manter paciente normovolêmico; intubação orotraqueal com suporte ventilatório;
sedação com uso de Midazolan associado a Fentanil, caso disponível, trocar este último por
cetamina; uso de nimodipina e vitamina C; profilaxia para trombose venosa profunda,
hemorragia digestiva alta e úlcera de pressão; reduzir riscos de lesão neurológica secundária.
Após a confirmação laboratorial da doença, indica-se a manutenção das condutas
descritas anteriormente, associadas às seguintes: uso de Amantadina e Biopterina; sedação
profunda com Midazolan associado à quetamina e suspensão de Fentanil. Além disso, deve
haver a monitorização dos sinais vitais do paciente através de medidas contínuas e
intermitentes. Basicamente, este protocolo visa a prevenir as complicações ocasionadas pela
doença, através destas medidas, pois não há um tratamento específico eficaz (BRASIL, 2011a).
4.13. COMPLICAÇÕES
A Raiva humana traz consigo complicações graves, na maioria das vezes, de difícil
manejo, com posterior evolução para óbito. A hipernatremia pode ter como causa a desidratação
ou o Diabetes insipidus. Já a hiponatremia pode ocorrer devido à Sindrome de Secreção
Inapropriada de Hormônio Antidiurético (SSIHAD), à Sindrome Cerebral Perdedora de Sal
(SCPS). A disautonomia e a Hipertenção Intracraniana (HIC), além do Vasoespasmo Cerebral,
estão, também, inclusas entre as complicações mais prevalentes. A raiva pode tanto evoluir para
morte encefálica (ME), quanto mimetizar a mesma. Dessa forma, deve-se suspender a sedação
e realizar nova avaliação clínica e laboratorial. (BRASIL, 2011a)
4.14. PROFILAXIA
32
Apesar de sua alta taxa de letalidade após o aparecimento dos seus sinais e sintomas, a
raiva pode ser controlada nos reservatórios animais, através da vacinação em massa e impedida
através do tratamento profilático apropriado em humanos expostos ao vírus. Aproximadamente
17 milhões de pessoas por ano são tratados após a exposição ao vírus da raiva. Nos seres
humanos, a prevenção é conseguida quer por profilaxia pré ou pós-exposição (PEP) (DE
BENEDICTIS et al., 2016).
No Brasil, no período de 2000 a 2009, anualmente uma média de 425.400 pessoas
procuraram atendimento médico, por terem sido expostas ou por se julgarem expostas ao vírus
da raiva. Destas, mais de 64% receberam esquema de profilaxia de pós-exposição (BRASIL,
2011b).
A vacinas anti-rábicas iniciais eram baseadas em preparações cruas de tecidos neuronais
de animais as mesmas eram pouco imunogênicas, necessitando de várias doses para induzir
imunidade. Na década de 1940, estas vacinas de tecidos nervosos foram substituídas por vacinas
mais imunogênicas e mais seguras produzidas em cultura de células (WARREL, 2012). A
vacina utilizada no Brasil até 2001 era produzida em tecido nervoso de camundongos lactentes
(Fuenzalida & Palácios modificada). A partir de 2002, houve a substituição gradativa pelas
vacinas produzidas em cultura de células, consideradas mais seguras e potentes, que passaram
a ser disponibilizadas em toda a rede pública desde 2003 (BRASIL, 2011b).
É importante ressaltar que todas as vacinas anti-rábicas licenciadas têm um bom
histórico de segurança com eventos adversos raros, que não diferem de acordo com a faixa
etária (PRASAD et al., 2012).
4.14.1 Profilaxia pré-exposição
A OMS e o Comitê Consultivo em Práticas de Imunização recomendam um regime
único de profilaxia pré-exposição. Esta também é altamente recomendável para quem viaja para
países endêmicos, (FOOKS, 2003) e, por causa do declínio dos títulos de anticorpos após a
profilaxia pré-exposição, doses de vacinas de reforço são também recomendadas. Vacinações
de reforço precisam ser administradas de acordo com as recomendações do fabricante da vacina
(GAUTRET, PAROLA, 2012).
33
A profilaxia pré-exposição é dada como um esquema de três doses de injeções
intramusculares ou intradérmicas, nos dias 0, 7 e 21 ou 28, onde o dia 0 é o dia da primeira dose
(OMS, 2010). Para os indivíduos em risco de exposição, dose de reforço pode ser administrada
depende de manutenção individual de títulos de anticorpos neutralizantes, e o risco relativo
(WARREL, 2012). Após a vacinação, a confirmação da presença de imunidade é a constatação
do desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (HICKS, FOOKS, JOHNSON, 2012).
Embora os adultos e as crianças sejam igualmente suscetíveis à raiva e a prevenção não
variar com a idade, em regiões endêmicas cerca de 40-50% do número anual de mortos são
crianças menores de 15 anos (KNOBEL et al., 2005; SURAWEERA et al., 2012). Para evitar
a dooença, a profilaxia pré-exposição poderia ser dada a crianças nessas regiões, na primeira
infância, mas esta estratégia é rara em países de baixa renda. A análise da relação custobenefício de adoção da vacinação anti-rábica em regimes pediátricos concluiu que, para a
viabilidade econômica, seria necessária uma nova formulação que induzisse a imunidade após
uma única inoculação (LIU, ERTL, 2012).
No Brasil, o esquema de pré-exposição deve ser indicado para pessoas com risco de
exposição permanente ao vírus da raiva, durante atividades ocupacionais exercidas. Realizado
em 3 doses, nos dias 0, 7 e 28, sendo as vias de administração tanto intramuscular – 0,5ml a
1ml, dependendo do fabricante – quanto intradérmica – 0,1ml. Deve-se realizar o controle
sorológico a partir do 14º dia após a última dose do esquema. São considerados satisfatórios os
títulos de anticorpos maiores ou iguais a 0,5UI/ml. Em caso de títulos inferiores a 0,5, é indicado
aplicar uma dose completa de reforço, pela via intramuscular, e reavaliar novamente a partir do
14º dia após a aplicação do reforço. Os profissionais que realizam esta profilaxia devem repetir
a titulação de anticorpos com periodicidade de acordo com o risco a que estão expostos
(BRASIL, 2011b).
A conduta no caso de possível exposição ao vírus da raiva em pacientes que receberam
esquema de pré-exposição, segundo o Ministério da Saúde, é realizar duas doses da vacina, nos
dias 0 e 3, caso haja comprovação sorológica com titulação maior ou igual a 0,5 UI/ml
(BRASIL, 2011b).
4.14.2 Profilaxia pós-exposição
34
Todos os anos, a aplicação de profilaxia pós-exposição fornece mais de 20 milhões de
tratamentos e tem sido uma efetiva medida ativa contra a infecção do vírus da raiva por mais
de 100 anos (OMS, 2013). A raiva é evitável através de várias recomendações profiláticas pósexposição, que consistem em profunda limpeza da ferida administração imediata de
imunoglobulina anti-rábica (RIG), em conjunto com um curso completo de vacinação contra a
raiva. As feridas devem ser limpas com sabão ou um anti-séptico (por exemplo, polvidine de
iodo) com irrigação abundante e não devem ser suturadas, a menos que seja absolutamente
necessário (BINGHEM, VAN DER MERWE, 2002; BRASIL, 2011b).
A profilaxia pós-exposição deve ser iniciada o mais cedo possível após o
reconhecimento da exposição ao vírus (MANNING et al., 2008). A RIG também é um
componente importante da profilaxia pós-exposição para inibir a propagação viral no intervalo
antes do desenvolvimento da imunidade em resposta à vacinação. Deve ser injetado dentro e
em torno do local da ferida, de preferência no dia de exposição, ou até 7 dias após a dose inicial
da vacina (BRASIL, 2011b).
Dois tipos de RIG estão atualmente disponíveis para PEP: imunoglobulina anti-rábica
humana ou equina (HRIG e ERIG, respectivamente). A dose de HRIG recomendado pela OMS
é de 20 UI / kg de peso corporal (correspondendo a 20 mg / kg); para ERIG, a dose recomendada
é de 40 UI / kg de peso corporal (DE BENEDICTIS et al., 2016). A HRIG é amplamente
utilizada em países desenvolvidos e considerada mais segura que a ERIG.
De acordo com o Ministério da saúde, em caso de possível exposição ao vírus da raiva,
é imprescindível a limpeza do ferimento com água corrente abundante e sabão ou outro
detergente. Deve ser realizada o mais rápido possível após a agressão e repetida na unidade de
saúde, independentemente do tempo transcorrido.
As exposições devem ser avaliadas de acordo com as características do ferimento – local
acometido, profundidade, extensão e número de lesões – e características do animal envolvido
no acidente. De acordo com as características do ferimento, as exposições podem ser assim
classificadas:

Acidentes leves – ferimentos superficiais, pouco extensos, geralmente únicos,
em tronco e membros (exceto extremidades); lambedura de pele com lesões superficiais.

Acidentes graves – ferimentos da cabeça, face, pescoço, mão, polpa digital e/ou
planta do pé; ferimentos profundos, múltiplos ou extensos, em qualquer região do corpo;
35
lambedura de mucosas; lambedura de pele onde existe lesão grave; ferimento profundo causado
por unha de animais; qualquer ferimento por morcego.
Nos casos de contato indireto, com cão ou gato apresentando suspeita ou não de raiva
no momento da agressão, a conduta deve ser lavagem do local com água e sabão, sem a
necessidade da aplicação de vacina ou imunoglobulina (BRASIL, 2011b).
Nos acidentes leves causados por cão ou gato sem suspeita de raiva no momento da
agressão, a conduta deve ser a lavagem do local com água e sabão; observação do animal
durante 10 dias após a exposição, se o animal permanecer sadio no período de observação,
encerar o caso; mas se o animal morrer, desaparecer ou se tornar raivoso, administrar cinco
doses de vacina (dias 0, 3, 7, 14 e 28) – 0,5 a 1ml. Se o cão ou gato for clinicamente suspeito,
além da lavagem do local, deve-se iniciar o esquema com duas doses de vacina, dias 0 e 3, e
observar o animal durante 10 dias após a exposição; com a suspeita descartada após o 10º dia
de observação, suspender o esquema e encerrar o caso; mas no caso de ocorrer a morte,
desaparecimento ou a manifestação da doença no animal, é indicado completar o esquema até
5 doses. No caso de agressão leve por cão ou gato raivoso, desaparecido ou morto; animais
silvestres ou domésticos de interesse econômico ou de produção, deve-se iniciar imediatamente
o esquema com cinco doses de vacina após a lavagem do local (BRASIL, 2011b).
Acidentes graves causados por cão ou gato sem suspeita de raiva devem ser manejados
com lavagem do local; observação do animal durante dez dias após exposição e início de
esquema com duas doses. Se o animal se manter sadio, encerrar o caso, porém se ele morrer,
desaparecer ou se tornar raivoso, deve-se dar continuidade ao esquema, administrando soro e
completando as 5 doses do esquema. Quando a agressão for causada por cão ou gato
clinicamente suspeito, deve-se lavar o local, iniciar o esquema com soro e cinco doses de
vacina, observar o animal durante 10 dias após a exposição, se a suspeita de raiva for descartada,
pode-se suspender o esquema e encerrar o caso. Nos casos de agressão por cão ou gato raivoso,
desaparecido ou morto; animais silvestres ou domésticos de interesse econômico ou de
produção, a conduta é, além da lavagem do local, o esquema com soro e cinco doses de vacina
(BRASIL,2011b).
Entretanto, a vacina e a RIG não conferem proteção contra a infecção causadas por todas
as espécies de Lyssavirus não RABV e supõe-se que a proteção é inversamente proporcional à
distância genética entre o vírus e a estirpe da vacina para o RABV (BROOKES et al., 2005;
HANLON et al., 2005; AMBOS et al., 2012). Por isso, uma busca por um substituto para a
36
HRIG tem sido fortemente encorajada pela OMS (OMS, 2013). A combinação de dois
anticorpos que se ligam a diferentes sítios antigênicos na proteína G do RABV e que são
capazes de neutralizar amplamente ambos os isolados de Lyssavirus RAVB e os não-RAVB
irá, provavelmente, reduzir significativamente o risco de falha de PEP (CORTI,
LANZAVECCHIA, 2013).
37
5. RELATO DE CASO
Adolescente pardo, 14 anos, procurou o pronto atendimento com queixa de paresia e
parestesia em membro superior esquerdo associada a dor e limitação de movimento em região
cervical, vômitos e hiporexia. Esses sintomas iniciaram há aproximadamente duas semanas
após quadro gripal – faringite, tosse, coriza e febre.
O mesmo criava uma gata há 6 meses, de origem desconhecida, sem esquema de
vacinação anti-rábica e que, há mais ou menos um mês, começou a apresentar hiporexia,
agressividade, vômitos, sialorréia e, por fim, plegia em membros. Após uma semana, o jovem
tentou ofertar soro ao animal, e nessa ocasião foi mordido nas mãos, sendo uma das mordidas
profunda, perfurando as unhas dos segundo e terceiro quirodáctilos da mão esquerda. Foi levado
ao pronto atendimento, mas, segundo informações da mãe, não recebeu vacina e nem soro antirábicos, apenas vacina anti-tetânica. Uma semana após a mordida, a gata morreu.
Com a suspeita de raiva humana pelo médico do pronto atendimento, foi notificada a
suspeita da doença, realizada tomografia de crânio (normal) e encaminhamento à Unidade de
Terapia Intensiva (UTI). Nesta, deu entrada em bom estado geral, lúcido, orientado em tempo
e espaço, deambulando, eupneico. Sem adenomegalias cervicais. Ausculta cardíaca com bulhas
normofonéticas, em dois tempos, sem sopro. À ausculta respiratória, murmúrio vesicular
audível bilateralmente, sem ruídos adventícios. Abdome plano, ruídos hidroaéreos presentes,
flácido, depressível, sem massas ou visceromegalias palpáveis. Força grau 4 em dimídio
esquerdo, sem sinais de irritação meníngea.
Na UTI, inicialmente, foram solicitados os seguintes exames: hemograma, radiografia
de tórax, testes rápidos para hepatites C e B e para HIV (tabela 1). Após aproximadamente 3
horas de internação em UTI evoluiu com crise de ansiedade, havendo queda da saturação, foi
colocada uma máscara de ventilação não invasiva (VNI), porém ele não coordenava a
respiração com o ventilador e fazia episódios de apnéia prolongados o que acarretou em maior
queda da saturação de oxigênio e cianose. Então, foi decidido acoplá-lo à ventilação mecânica
invasiva (VMI) em modo volume controlado através de intubação orotraqueal (IOT) e após,
realizar a punção lombar e biópsia do folículo piloso. Foi iniciada a administração de
ceftriaxone, aciclovir, nimodipino, vitamina C e profilaxia para trombose venosa profunda
(TVP). Paciente ficou em uso de sonda vesical de demora (SVD) e de sonda nasogástrica, sob
38
sedação e analgesia com Fentanil e midazolam (tabela 1), além dos cuidados intensivos e
manutenção de isolamento de contato.
Tabela 1 – Drogas administradas durante a internação em UTI
DROGAS
ADMINISTRADAS
Ceftriaxona (g) IV
12/12h
Aciclovir (mg) IV
8/8h
Nimodipino
(mg)
SNE 4/4h
Vitamina C (g)
Clexane (mg)
SC 1x/dia
Midazolam
(mg/Kg/h) em BIC
Ketamina
(mg/Kg/h) em BIC
Fentanil (mcg/kg/h)
em BIC
Noradrenalina
(mcg/kg/h) em BIC
Amantadina (mg)
SNE 12/12h
Fludrocortisona
Hidrocortisona
(mg) IV 6/6h
Sapropterina (mg)
SNE 8/8h
Cefepime (g) IV
8/8h
Lactulona (ml) SNE
8/8h
Manitol 20% (ml)
Dexametasona (mg)
IV 6/6h
Tiopental
Fenobarbital (mg)
IM 12/12h
ddAVP (mcg)
SC 1x/dia
1ºdia
2ºdia
3ºdia
4ºdia
5ºdia
6ºdia
7ºdia
8ºdia
9ºdia
10ºdia
11ºdia
12ºdia
13ºdia
2
X
2
2
2
2
X
X
X
X
X
X
X
650
750
750
750
750
X
X
X
X
X
X
X
X
60
60
60
30
60
30
X
X
X
X
X
X
X
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
1
40
X
X
0,42
0,53
0,53
0,53
0,53
0,5
0,5
0,5
0,5
0,85
0,57
0,57
X
0,05
X
X
X
X
0,65
0,65
0,65
0,65
0,65
0,65
0,65
X
X
5,3
5,3
5,3
5,3
X
X
X
X
3,5
3,5
3,5
X
2,8
1,9
1,9
1,9
1,9
X
X
X
X
X
6,7
6,7
1,1
X
X
X
X
100
100
100
100
100
100
100
100
X
X
X
X
X
X
X
X
X
NTF
X
NTF
50
X
15
X
15
X
15
X
15
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
150
150
150
150
250
250
250
X
X
X
X
X
X
X
2
1
1
1
1
1
X
X
X
X
X
X
X
20
10
10
10
10
10
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
500ml
X
X
4
X
4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
NTF
100
X
100
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
4
X
IV= intravenoso, SNE = sonda nasoenteral, SC = subcutâneo, BIC = bomba de infusão contínua, X = não prescrito, NTF = prescrito, porém
indisponível pela farmácia.
No segundo dia de internação em UTI, foi suspenso o antibiótico devido ao resultado
do estudo do líquor, demonstrado na tabela 2, descartar meningite bacteriana e foram solicitadas
sorologias para os vírus da dengue e chikungunya, além de PCR para Zika. No terceiro dia,
apresentou uma medida de temperatura representativa de febre e várias medidas evidenciando
hipotermia, por isso, foi novamente prescrito ceftriaxone e solicitados exames – urinocultura,
radiografia de tórax, hemocultura e exame sumário de urina.
Resultado emitido pelo Instituto Pasteur, informado no quinto dia de internação,
apresentou titulação de 0,03 UI/mL de anticorpos neutralizantes de vírus da raiva no líquor e
de 0,45 UI/mL no sangue. Portanto, o fentanil foi substituído pela Cetamina; paciente foi
submetido a medidas de Pressão Venosa Central (PVC) a cada quatro horas, à hiperidratação,
monitorização de densidade urinária e magnésio sérico; foi estabelecida a meta de manter o
39
sódio sérico acima de 135 mmol/L, temperatura abaixo de 36,7° C, glicemia entre 100 –
140mg/dL; iniciou o uso de amantadina. O Ministério da Saúde disponibilizou a Sapropterina,
que foi iniciada no sexto dia de internação, na dose de 2mg/kg a cada oito horas, substituindo
o nimodipino. A família foi informada desde o início sobre a suspeita da doença assim como
no momento da confirmação e sobre a alta taxa de letalidade da mesma.
Tabela 2 – Exame do líquor
BIOQUÍMICA
Glicose
Resultados
70 𝑚𝑔/𝑑𝐿
CITOMETRIA
𝐿𝑒𝑢𝑐ó𝑐𝑖𝑡𝑜𝑠
Proteínas totais
LDH
Cloretos
54 𝑚𝑔/𝑑𝐿
19 𝑈/𝐿
107 𝑚𝐸𝑞
/𝐿
𝐻𝑒𝑚á𝑐𝑖𝑎𝑠
Resultados
Baixa
celularidade
11/mm³
OUTROS
𝐺𝑟𝑎𝑚
Resultados
𝑎𝑢𝑠ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑏𝑎𝑐𝑡é𝑟𝑖𝑎
𝑁𝑎𝑛𝑞𝑢𝑖𝑚
𝐵𝐴𝐴𝑅
𝑉𝐷𝑅𝐿
𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜
𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜
𝑛ã𝑜 𝑟𝑒𝑎𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒
Paciente iniciou quadro de sialorreia, hiperreflexia em dimidio direito e distensão
abdominal no sétimo dia de internação. Apresentava constipação há 7 dias sem melhora, mesmo
com uso de Lactulona, progredindo posteriormente com diminuição dos ruídos hidroaéreos. No
oitavo dia de internação, mantinha sialorreia, e apresentou refluxo de dieta através da sonda
nasoenteral mal posicionada, porém, mesmo após 5 tentativas de reposicionamento, a sonda
não progredia, levantando suspeita de gastroparesia. Além disso, apresentou acidose
hiperclorêmica, alcalose respiratória, hipomagnesemia e piloereção à pequenos estímulos,
sendo os distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos corrigidos prontamente.
Durante o nono dia de internação, após aspiração endotraqueal pela fisioterapeuta,
iniciou episódios de fasciculação em membros superiores, mais proeminentes à direita. Somado
a isso, as transaminases hepáticas, que vinham sofrendo aumento desde o sexto dia de
internação, tiveram o seu valor máximo (tabela 3). No décimo dia, paciente mantinha
constipação, diminuição dos ruídos hidroaéreos e fasciculação em membro superior direito;
estava hemodinamicamente estável, porém com tendência à hipertensão arterial sem
bradicardia.
Resultados de reação de transcrição reversa de reação em cadeia pela polimerase (RTPCR) e sequenciamento de DNA para vírus da raiva, em material de biópsia de folículo piloso,
mostraram, respectivamente, presença do vírus da raiva e linhagem genética compatível com
variante antigênica 3. Já as reações de semi-nested RT-PCR de amostras do líquor e saliva
apresentaram-se negativas para o vírus. Sendo assim a dose da sapropterina foi aumentada para
750mg/dia dividida em três tomadas.
40
Tabela 3 – Dados Laboratoriais durante a internação em UTI
DADOS
LABORATO
RIAIS
1ºdia
2ºdia
3ºdia
4ºdia
5ºdia
6ºdia
7ºdia
8ºdia
9ºdia
10ºdia
11ºdi
a
12ºdi
a
13ºdia
TGO (U/L)
20,4
9
31,6
3
24,8
7
33,7
2
X
100,66
180,
88
X
246,
45
147,7
58,0
8
68,7
2
X
TGP (U/L)
11,3
4
14,8
21,1
9
25,3
7
X
110,66
173,
87
X
276,
58
251
197,
81
131,
85
X
Hemoglobina
(g/dL)
14,3
11
11,8
11,2
X
10,4
11
X
10,3
10
14,3
12,7
X
Natremia
(mmol/L)
148
146
144
147
135
134
141
147
146
143
154
197
186
Glicemia
(mg/dL)
113,
08
119,
01
104,
06
106,
69
98,7
1
143,75
111
X
X
104,99
149,
26
113,
67
118
pH
7,40
8
7,40
1
7,33
5
7,36
1
7,40
3
7,43
7,40
3
7,38
4
7,42
7
7,474
7,42
7,41
5
7,463
PaCO2
(mmHg)
38,6
40,8
48,6
42
44,6
37,4
41,8
41,5
39,2
38,1
35,6
35
31
PaO2
(mmHg)
229
181
282
132
130
146
83
99,1
83,6
93,4
109
104
118
Mg
X
X
X
X
1,38
SK
1,24
X
1,4
SK
1,74
SK
X
Densidade
urinária
X
X
1015
X
1010
1025
1020
1025
1020
X
1005
X
X
Cultura LCR
X
X
N
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
TR-HIV
NR
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Dengue, IgM
X
X
X
X
X
X
X
NR
X
X
X
X
X
TR-TB
(LCR)
X
ND
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Anticorpos
neutralizand
e de vírus da
raiva
(LCR/SORO
)
0,03
/0,45
UI/m
L
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
13,72
(soro)
Urocultura
X
X
X
X
X
X
N
X
X
X
X
X
X
X= não verificado, SK= sem kit, NR= não reagente, ND= não detectável, Mg= magnésio sérico, LCR= líquido cefalorraquidiano, TR= teste
rápido, TB= tuberculose
Durante a madrugada do décimo primeiro dia, paciente já apresentando fotorreação leve
nas pupilas, tendo como hipótese diagnóstica hipertensão intracraniana, após dose em bolus de
manitol, realizou tomografia de crânio. A mesma foi avaliada pelo neurocirurgião que levantou
a hipótese de edema cerebral, sem indicação de conduta cirúrgica. Então, foi prescrito tiopental
e indicada mensuração de pressão intracraniana, porém não é disponibilizada pelo hospital.
41
Paciente evoluiu com piora do quadro, mantendo PAM flutuante mesmo com o uso de droga
vasoativa, pupilas midriáticas, com reflexo fotomotor ausente e hipotermia. As medidas de
neuroproteção foram mantidas. Por volta das 12 horas da manhã, foi realizado doppler
transcraniano sugerindo hipertensão intracraniana com sinal de vasoespasmo e às 21 horas foi
repetido o exame, que apresentou persistência de sinal de vasoespasmo e evolução para morte
encefálica. Iniciou quadro de poliúria (11,2 ml/Kg/h de diurese) e sódio sérico de 154 mmol/L
evoluindo para 197 no outro dia, sugestivo de diabetes insipidus.
Tabela 4 - Dados clínicos durante a internação em UTI
DADOS
CLÍNICOS
Isocoria
Reflexo
Fotomotor
Córneopalpebral
Óculo-cefálico
Tosse
Resposta
motora
Saturação O2
mínima (%)
Variação
temperatura
(°C)
PVC mínima
(cmH2O)
Variação PAM
Variação FC
Variação FR
1ºdia
2ºdia
3ºdia
4ºdia
5ºdia
6ºdia
7ºdia
8ºdia
9ºdia
10ºdia
11ºdia
12ºdia
13ºdia
S
S
S
N
S
N
S
N
S
N
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
N
N
S
N
S
N
S
S
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
N
S
S
S
X
S
S
X
S
N
X
S
N
X
S
N
X
S
N
S
S
N
X
S
X
X
S
X
X
X
N
X
X
N
X
X
N
N
N
N
85
98
97
94
93
95
95
97
90
95
95
97
99
35,337,3
36,537,6
34,937,9
35,138
35,938,2
35,837,3
34,237,4
3637,3
3638
36-38
34,836,7
3638,5
37,2
X
X
X
X
11
9
12
8
9
12
X
X
X
80117
85125
1218
3508
74-99
7697
83130
1215
4972
76100
100131
1519
6020
87114
94126
1323
5635
86113
95115
1421
5081
103116
6596
1518
4263
109114
8896
1517
3358
119130
83124
1536
4641
101124
87118
15-20
68147
85135
16-40
73145
104167
20-33
152
98-129
12-23
148
38
5426,5
4578
7728
11102 302
Fluidos
administrados
(ml)
1950
5700
6150
4500
4600
4000
5750
2450
3800
7800
18820
8800
250
Fluidos
eliminados (ml)
1,13
3,03
3,3
2,67
3,8
3,33
3,42
1,4
3,63
4,64
11,2
5,2
1,78
Diurese
(ml/Kg/h)
X
X
X
X
X
X
X
X
127
117
150
X
Intervalo PR X
(ms)
X
3
4
5
6
6
6
6
6
5
6
X
X
Ramsay
S = presente, N = ausente, X = não verificado, PVC = pressão venosa central, FC = frequência cardíaca, FR = frequência respiratória, PAM =
pressão arterial média.
No décimo segundo dia, mantinha PAM flutuante, pupilas midriáticas fixas,
constipação, distensão abdominal. A sedação foi suspensa, iniciado o uso de acetato de
desmopressina (DDAVP) e soro à 0,45%. Durante a manhã do décimo terceiro dia de
internação, apresentou sódio sérico no valor de 186 mmol/L e diminuição da poliúria (1,78
ml/Kg/h), manteve midríase bilateral. Após 24 horas sem sedação, estava em coma aperceptivo;
com as pupilas midriáticas e arreativas; reflexos córneo-palpebral, oculocefálicos, óculo-
42
vestibular e de tosse ausentes (tabela 4); teste de apnéia positivo. Evoluiu a óbito no fim da
manhã.
43
6. DISCUSSÃO
A raiva humana em aproximadamente 90% das vezes, é transmitida pela mordida de
animais domésticos como cães e gatos, devido a sua estreita associação com os humanos
(MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR, 2016). Entretanto, existem casos relatados de
transmissão morcego-gato-homem. O primeiro caso, no mundo, deste chamado ciclo urbano
secundário ocorreu no Brasil, em 2001, onde uma mulher foi a óbito por raiva após ser agredida
por sua gata raivosa, que havia anteriormente capturado um morcego infectado,
presumivelmente, um morcego frugívoro (KOTAIT, CARRIERI, TAKAOKA, 2009). Em
nosso caso, apresentamos um adolescente, previamente hígido, que foi mordido por sua gata e,
a linhagem genética encontrada na biópsia de folículo piloso do paciente, era compatível com
o vírus da raiva específica de morcegos hematófagos e morcegos frugívoros, mostrando que,
provavelmente o ciclo de transmissão foi o urbano secundário.
A sintomatologia apresentada pela gata - hiporexia, agressividade, vômitos, sialorréia e,
por fim, plegia em membros - é compatível com a forma furiosa. Além disso, a agressividade
do animal à tentativa do adolescente em ofertar soro, pode caracterizar um quadro de hidrofobia.
Kotait, Carrieri e Takaoka afirmam que a sintomatologia da raiva felina é semelhante à da raiva
canina, cuja principal forma de apresentação é do tipo furiosa e que na fase final da doença é
comum a presença de convulsões generalizadas que são seguidas de incoordenação motora e
paralisia do tronco e dos membros.
O tempo de incubação do vírus, na raiva humana, é variável, tendo duração de 6 dias
até 6 anos, na maioria das vezes (HEMACHUDA, 1989; SMITH, 1991). A entrada direta viral
nos nervos sem replicação local resulta em curto período de incubação, como acontece nos
casos com várias mordidas na região da cabeça e pescoço (MAHADEVAN, SUJA, MANI,
SHANKAR, 2016). Shankar et. al relataram um caso de raiva humana em que a doença se
manifestou 25 anos após a inoculação do vírus através da mordida. No caso apresentado, a sua
duração foi de aproximadamente uma semana, não divergindo da média mostrada na literatura.
A infecção viral da raiva produz duas formas clínicas, distintas e bem conhecidas em
seres humanos: as formas furiosa e paralítica (MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR,
2016). Parestesia e fraqueza, na extremidade mordida, marcam o início da forma paralítica
(MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR, 2016; NICHOLSON, 1994). Em nosso caso, o
paciente queixava-se de paresia e parestesia em membro superior esquerdo associada a dor e
44
limitação de movimento em região cervical, vômitos e hiporexia, que mais se assemelham a
sintomas encontrados na forma paralítica (DAVIS, RALL, SCHNELL, 2015; MAHADEVAN,
SUJA, MANI, SHANKAR, 2016;). Entretanto, não se pode afirmar e nem negar que a crise de
ansiedade apresentada no primeiro dia de internação está relacionada, na verdade, com um
quadro de agitação e confusão intercalados com períodos de lucidez, característicos da raiva
furiosa (MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR, 2016; NICHOLSON, 1994). Além disso,
durante o sétimo dia de internação o paciente iniciou quadro de sialorreia, outro sintoma
característico dessa forma da doença. No entanto, os sintomas da forma paralítica
predominavam em nosso paciente. Segundo o Ministério da Saúde, a forma furiosa está
relacionada principalmente a vírus transmitidos por canídeos e a paralítica, associada, na
maioria das vezes, a vírus transmitidos por morcegos, porém Hemachuda et al observaram a
raiva furiosa e a paralítica em dois pacientes após a exposição ao mesmo cão raivoso
(HEMACHUDHA, WACHARAPLUESADEE, LAOTHAMATAS, WILDE, 2006).
Com a suspeita de raiva humana pelo médico do pronto atendimento, não foi iniciado
esquema de vacina anti-rábica. Segundo o Protocolo de Tratamento da Raiva Humana no Brasil,
em caso de suspeita clínico-epidemiológica de raiva humana, não se deve administrar soro
antirrábico e vacina antirrábica. A imunoglobulina antirrábica não pode atravessar a BHE e só
pode ajudar na neutralização viral antes da entrada no SNC (MAHADEVAN, SUJA, MANI,
SHANKAR, 2016). Além disso, postula-se que uma vigorosa resposta imune pode exacerbar o
processo da doença, e deve-se evitar a imunização ativa assim que os sintomas se desenvolvem.
A profilaxia pós-exposição está indicada antes do aparecimento dos sintomas. As etapas
mais críticas incluem limpeza completa da ferida e o uso da imunoglobulina e vacina, com base
na classificação de gravidade do acidente (BINGHEM, VAN DER MERWE, 2002; BRASIL,
2011a). Estas medidas, juntamente, reduzem o risco de mortalidade de 37 a 60% para quase
zero após uma mordida de um animal raivoso (DEAN, BAER, THOWPSON, 1963). Em
experiências com animais, foi demonstrado que a limpeza da ferida dentro das primeiras três
horas de exposição ao vírus da raiva quase completamente impediu a sua transmissão (DEAN,
BAER, THOWPSON, 1963; CDC, 1999). De Souza e Madhusudana demonstraram em uma
revisão de casos sobreviventes à Raiva Humana, que dos doze sobreviventes relatados até a
data sete tinham recebido qualquer profilaxia pré ou pós-exposição (DE SOUZA, A.;
MADHUSUDANA, S. N., 2014). Em nosso caso, não houve qualquer profilaxia pósexposição.
45
Após a suspeita clínica-epidemiológica, o paciente foi encaminhado à UTI, submetido
à coleta de LCR, soro, saliva e à biópsia de folículo piloso como método diagnóstico.
Obtivemos, no quinto dia, resultados demonstrando a presença de anticorpos neutralizantes no
LCR e no soro, o que praticamente confirmou o diagnóstico, já que anticorpos contra o vírus
da raiva no LCR, independente da história de vacinação, sugere uma infecção pelo vírus
(KAMMOUNI et al., 2015). Além disso, o Centro de Controle de Doenças recomenda que, se
nenhuma vacina ou soro imune antirrábico foi administrado, a presença de altos títulos de
anticorpos para o vírus da raiva no soro é diagnóstica e testes no LCR podem não ser necessários
(KAMMOUNI et al., 2015). Apesar de o padrão ouro para o diagnóstico da raiva humana ser a
biópsia de cérebro, esta é impraticável antemorten, por isso não foi realizada em nosso paciente.
Sendo assim, o isolamento do vírus e seu sequenciamento de DNA foi obtido através de RTPCR do folículo piloso que, segundo Mani et al, apresenta uma sensibilidade de 60% para o
diagnóstico antemorten (MANI et al., 2014).
Na fase inicial da doença, quando os resultados de testes diagnósticos para a raiva ainda
não podem ser positivos ou não estão disponíveis, o início do tratamento não deve ser adiado
se houver uma forte evidência clínica e epidemiológica da doença (CDC, 1999). A instituição
de terapia intensiva foi iniciada prontamente após a forte suspeita clínico-epidemiológica em
nosso paciente. Existem algumas circunstâncias que são favoráveis para se tentar esta terapia
(HEMACHUDHA, SUNSANEEWITAYAKUL, DESUDCHIT, 2006; HUNTER et al., 2010;
JACKSON, 2009, 2013; MCDERMID, SAXINGER, LEE, 2008; PUE et al., 2009), das quais
ele apresentava as seguintes: era jovem, saudável e imunocompetente, a doença era devido a
uma variante de morcego e apresentava doença neurológica leve no início da terapia. Outra
circunstância favorável, o recebimento de profilaxia antes do início da doença, lhe faltava.
Quatro princípios gerais estabelecidos na literatura, usados no Protocolo de Milwuakee,
(ANGELA et al., 2011) orientaram a terapia de nosso paciente: (1) indução de coma prolongado
para prevenir o início de disautonomia; (2) terapia antiviral; (3) profilaxia, monitorização e
tratamento de vasoespasmo cerebral e (4) exclusão de imunização ativa ou passiva da doença.
Destes, somente o primeiro tem sido usado de forma consistente e com sucesso.
Alguns autores afirmam que a terapia antiviral com ribavirina combinada à quetamina
e à amantadina, não demonstrou efeito antiviral. A Amantadina, administrada em nosso
paciente como terapia antiviral, tem sido proposta com base em um suposto efeito de antiexcitotoxidade (NIGG; WALKER, 2009), mas estes mecanismos não provaram desempenhar
um papel na morte pela raiva (JACKSON, 2009; 2010). Entretanto, dado o seu perfil favorável
46
de efeitos colaterais a amantadina é ainda recomendada. A ribavirina, não utilizada em nosso
paciente, é um análogo de purina com propriedades imunomoduladoras que demonstrou inibir
a atividade do vírus da raiva in vitro, mas não em modelos animais (BUSSEREAU et al., 1983;
1988; APPOLINARIO et al., 2013).
Tabela 5 – Relatos de caso de sobrevivência de Raiva Humana
Nº
Ref.
Idade
Sexo
Transmissão
Imunização
Detecção de
anticorpos
1
HATTWICKet al,
1972
6
M
Mordida de
morcego
Soro
1:63,000
2
PORRAS et al, 1976
45
F
Mordida de cão
3
TILLOTSON,
AXELROD,
LYMAN, 1977
32
M
4
ALVAREZ et al,
1994
9
M
Exposição em
laboratório por
aerossol
contendo o vírus
Mordida de cão
Vacina de
embrião de pato,
sem hRIG
Vacina de
cérebro de
camundongo,
sem hRIG
Profilaxia préexposição com
vacina de
embrião de pato
PVCV + HDCV,
sem hRIG
5
MADHUSUDANA
et al, 2002
6
F
Mordida de cão
PCEV, sem
hRIG
6
WILLOUGHBY et
al, 2005
15
F
Mordida de
morcego
Nenhuma
7
ProMED-mail, 2008
15
M
Mordida de
morcego
Vacina de cultura
de tecido, sem
hBIG
8
CDC, 2010
17
F
Arranhões de
morcego
Nenhuma a
Soro 1:8192;
LCR 1:32
9
CDC, 2012
8
F
Nenhuma
Soro 1:160;
LCR 1:8
-
10
KARAHOCAGIL et
al, 2013
17
M
Presumidamente
arranhadura de
gato
Mordida de cão
Uma dose de
PVCV b
Soro 1:3788
Recuperação
completa
11
C
25
M
Mordida de cão
Uma dose de
vacina de cultura
celular d
12
DE SOUZA,
MADHUSUDANA,
2014
KARANDE et al,
2015
17
M
Mordida de cão
PCEV, hRIG
-
Sequelas
graves
6
M
Mordida de cão
Quatro doses de
PCEV, eRIG
-
Sequelas
graves
14
NETRA et al, 2015
8
M
Mordida de cão
Quatro doses de
PCEV,
imunoglobulina.
Soro
70IU/mL;
LCR
35IU/mL
Soro
1:130,000;
CSF>1:8000
Soro>
1:262144,
LCR 1:8192
Soro 256
UI/mL; LCR
2,5 UI/mL
RNA viral
por PCR em
soro e saliva,
FAT
positivo em
córnea
-
Sequelas
graves
15
KUMAR, AHMAD,
DUTTA, 2015
16
M
Mordida de cão
Nenhuma e
RNA viral
por PCR em
folículo
piloso
Antígeno
viral em
folículo
piloso
13
Soro
1:640,000;
LCR
1:160,000
Soro 1:32,
mensurado 2
meses antes
da exposição
Soro
1:34,800;
LCR
1:78,125
Soro
1:312,000;
LCR
1:182,000
Soro
1:32,768;
LCR 1:2048
Soro e LCR
> 100 IU/ml
Soro e LCR
> 1:164,000
Fonte: A. de Souza, S.N. Madhusudana / Journal of the Neurological Sciences 339 (2014) 11 (Adaptada).
Isolamento
do vírus ou
antígeno
Isolado de
morcego
Resultado
-
“Quase
recuperação
completa”
?
Sequelas
graves
-
Sequelas
graves
-
Sequelas
graves
-
Sequelas
leves
RNA viral
por PCR em
folículos
pilosos
-
Sequelas
moderadas
Recuperação
completa
Cefaléia
persistente,
sem déficits
Sequelas
leves
Boa
recuperação
Sequelas
leves
47
M: masculino; F: feminino; hRIG: imunoglobulina raiva humana; LCR: líquido cefalorraquidiano; HDCV: Vacina produzida em cultura de
células diploides humanas; PVCV: Vacina purificada produzida em cultura de células Vero, PCEV: Vacina purificada produzida em cultura
de células de embrião de galinha; PCR: reação em cadeia de polimerase; FAT: técnica de anticorpos fluorescentes.
a: Não recebeu vacina antes do início dos sintomas neurológicos. Uma dose de vacina e 1500 UI de hRIG administrada 19 dias depois de se
tornar sintomática. b: Recebeu apenas uma dose de vacina Vero antes do início dos sintomas. Curso de vacina completado após o início dos
sintomas, juntamente com 40 IU / kg equino RIG. c: Prof. S Galvez, personal communication. 2013. d: Recebeu apenas uma dose de vacina
de células Vero antes do início dos sintomas. e: Imunoglobulina anti-rábica após início dos sintomas.
A cetamina, agente anestésico, é um terapêutico potencial no tratamento de raiva
humana em virtude do seu efeito inibitório sobre a transcrição de RNA e função antagonista do
receptor N-metil D-aspartato que pode limitar a disseminação viral no tecido (JACKSON et al.,
2003; LOCKHART, TORDO, TSIANG, 1992). Porém, a droga tem se demonstrado ineficaz
no tratamento da raiva em ratos (WELI et al., 2006). Além disso, os efeitos antivirais dela são
vistos em concentrações mais elevadas do que aqueles que bloqueiam os receptores
glutamatérgicos. Em nosso caso, a quetamina não foi utilizada por seu efeito antiviral e sim por
promover uma sedação com menos instabilidade cardiovascular que os outros sedativos.
Em nosso paciente, a prevenção de vasoespasmo cerebral foi efetuada, inicialmente,
através da administração de nimodipino, e após confirmação laboratorial da doença, iniciamos
Tetrahidrobiopterina (BH4) como profilaxia. BH4 é o cofactor essencial para fenilalanina
hidroxilase, tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase sendo então necessária para a síntese
de neurotransmissores de monoamina, tais como dopamina, adrenalina (epinefrina),
noradrenalina (norepinefrina), serotonina e melatonina (BLAU et al., 2001). Além disso, é um
cofator essencial de todas as isomorfas da óxido nítrico sintase, e postula-se que a sua
deficiência completa desencadeia uma vasoconstricção paradoxal resultando em uma
hipoperfusão generalizada através da maioria das artérias intracanianas (WILLOUGHBY et al.,
2009).
Willoughby et al, mediram BH4 e metabólitos de neurotransmissores de monoamina no
LCR de 3 pacientes com raiva humana. Todos os pacientes apresentavam níveis baixos de BH4
e monoaminas, o paciente 2 recebeu BH4, evoluindo para óbito no 56º dia de internação. Os
pacientes 1 e 3 receberam reposição e evoluíram com níveis normais de monoaminas e BH4 no
LCR, porém apenas o paciente 1 teve melhora dos sintomas neurológico e não evoluiu para
óbito. O paciente 3 também recebeu uma sequência de vacinas contra raiva, o que pode ter
acelerado a evolução para o óbito. Devido a pequena quantidade da amostra, este trabalho deve
ser cuidadosamente replicado em futuros pacientes e ampliado em modelos animais
(WILLOUGHBY et al., 2009).
48
Apesar dos cuidados intensivos, prevenção do vasoespasmo, e aplicação de medidas
neuroprotetoras, nosso paciente evoluiu com vasoespasmo e edema cerebral. Este último, na
raiva humana, quase nunca é relacionado com a perda de integridade da BHE, de modo que
outros mecanismos de edema cerebral devem ser considerados (FABIS et al., 2008; ROY;
HOOPER, 2008; LAOTHAMATAS et al., 2003; 2008). A depuração mediada por anticorpos
pode envolver anticorpos intracelulares para o RABV, de modo que a interação de anticorpos
e subpartículas do vírus no citoplasma podem causas a expansão do volume intracelular
(DIETZSCHOLD et al., 1992). O edema cerebral em nosso paciente foi acelerado
provavelmente pelo aumento significativo dos títulos de anticorpos sanguíneos circulantes,
piorando o diabetes insipidus, caracterizado por poliúria, hipernatremia e diminuição da
densidade urinária. Com o início de desmopressina, o paciente apresentou diminuição da
diurese, mas manteve hipernatremia.
Após 24 horas sem sedação, nosso paciente apesentava-se em coma aperceptivo, com
os reflexos do tronco encefálico ausentes. Já tinha um doppler transcraniano, da noite anterior,
sugerindo evolução para morte encefálica. A raiva pode mimetizar morte encefálica, com
arreflexia e supressão de eletroencefalograma (EEG), nesse caso não está indicada a suspenção
das medidas (BRASIL 2011a).
O exame confirmatório deve ser de avaliação de fluxo
sanguíneo cerebral ou de atividade metabólica, não se deve usar EEG, se confirmada a ME
suspender as medidas e seguir as orientações legais (BRASIL, 2011a).
Como a infecção pelo RBAV mata o hospedeiro sem induzir morte neuronal
generalizada, é desconhecido (DAVIS, RALL, SCHNELL, 2015). A morte ocorre por parada
cardíaca, insuficiência circulatória ou respiratória (DAVIS, RALL, SCHNELL, 2015),
ocorrendo em aproximadamente 70000 pessoas por ano, sendo em sua maioria crianças
(KNOBEL et al., 2005; ROSNER, 1974).
Embora acredita-se que seja uma doença 100% fatal, até o momento, 15 sobreviventes
humanos foram registrados (ALVAREZ et al., 1994; CDC, 1977; HATTWICK et al., 1972;
MADHUSUDANA et al., 2002; PORRAS, et al., 1976; WILLOUGHBY et al., 2005;),
resumidos na tabela 5. Na maioria dos casos, o paciente havia recebido a profilaxia completa
ou parcial antes do aparecimento dos sintomas clínicos. Apenas dois casos com recuperação
neurológica completa foram documentados (HATTWICK et al., 1972; KARAHOCAGIL et al,
2013). Alguns autores questionam se a sobrevida é devido a uma resposta imunológica robusta,
causando depuração do vírus já na periferia ou infecção por um genótipo menos virulento
(MAHADEVAN, SUJA, MANI, SHANKAR, 2016).
49
Apesar de nosso paciente, inicialmente não apresentar os sintomas mais conhecidos da
doença – hidrofobia, sialorreia e agressividade – ele tinha uma história epidemiológica bastante
sugestiva, o que colaborou para um rápido diagnóstico e breve instituição de terapia. Entretanto,
seu tempo de sobrevida após instituição do tratamento, foi curto (13 dias), já que o tratamento
médico intensivo tem sido mostrado capaz de prolongar a sobrevivência em até 133 dias
(EMMONS et al., 1973; GODE et al., 1976) ou até mesmo eliminar o vírus, com recuperação
neurológica completa (SANDHYAMANI, ROY, GODE, KALLA, 1981). Além disso, alguns
autores afirmam que raiva paralítica está associada com maior sobrevida do que a forma furiosa
devido a uma melhor resposta imunitária e carga viral mais baixa (HEMACHUDA et al., 2013).
Dessa forma, podemos supor que a falta de qualquer profilaxia pós exposição, antes do
aparecimento dos sintomas, possa ter contribuído para esta evolução rápida ao óbito.
50
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Sabemos que a raiva humana, apesar de ser uma doença rapidamente progressiva e com
uma das mais altas taxas de letalidade, chegando perto de 100%, é facilmente evitável se a
profilaxia for precoce e adequada. E esta por ter um alto custo, deve ser corretamente
empregada.
A falta de conhecimento, pelos médicos acerca do correto uso desta profilaxia, pode
gerar um alto custo tanto pelo uso excessivo e indevido, quanto pelo não uso, quando há
indicação, pois, com o desenvolvimento da doença, os gastos para manter um paciente em UTI
são bastante elevados.
Ademais, o tratamento dos pacientes é um desafio para todos os médicos, especialmente
em regiões onde há pouca experiência sobre a doença. No Brasil, temos um protocolo de
tratamento, baseado em um caso de sobrevivência à doença, ocorrido em Recife. Entretanto,
não existe estudos que demonstrem uma terapia comprovadamente específica, gerando
insegurança do médico quanto ao desfecho dos casos.
Desta forma, mais estudos são necessários a fim de reconhecer a real ação do vírus no
SNC, para assim buscar formas para combatê-lo. Enquanto isso, cabe aos profissionais de saúde
lançar mão de uma profilaxia adequada ao paciente vítima de agressão por animais.
51
REFERÊNCIAS
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65
APÊNDICE 1
TERMO DE PROTEÇÃO DE RISCO E CONFIDENCIALIDADE
Declaro que, ao ser facultado o acesso às informações sobre exames, observações de
dados pessoais de indivíduo oriundos de documentos relativos a prontuários, julgamentos
expressos em questionários, resultados de exames clínicos e laboratoriais e demais instrumentos
de natureza documental, pertencentes aos arquivos do Serviço de Arquivo Médico e
Estatística do Hospital Geral de Roraima, com a finalidade específica de coleta de
informações para o desenvolvimento do protocolo de pesquisa intitulado Raiva Humana:
Relato de Caso e Revisão de Literatura, de autoria de Allex Jardim da Fonseca e Marcelle
Valéria Marques Moura, docente e discente, respectivamente, do curso de Medicina da
Universidade Federal de Roraima, será preservado a privacidade e a confidencialidade de tais
documentos e do sujeito.
Declaro, também, que o procedimento proposto, na pesquisa assegura a confidencialidade
dos dados e garante a privacidade do sujeito, bem como a proteção da sua imagem, impedindo
o estigma e a utilização das informações em prejuízo de terceiros e da comunidade.
Considerando que a coleta de dados foi feita em prontuário arquivado no Serviço de Arquivo
Médico e Estatística (SAME) da instituição indicada e que o pesquisador não teve contato direto
com o sujeito referido no respectivo prontuário, a pesquisa implica em risco mínimo de que
informações sobre a anamnese, dados clínicos, exames de imagem e laboratoriais, sejam
divulgadas meramente para fins científicos, tudo utilizado, apenas, para os fins propostos no
protocolo de pesquisa.
Todo o referido é verdade.
Boa Vista – RR ___/____/____
_____________________
Allex Jardim da Fonseca
Universidade Federal de Roraima – UFRR
Campus Paricarana
Boa Vista - RR