CURSO PREPARATÓRIO PARA POLÍCIA FEDERAL TOXICOLOGIA ANFETAMINAS E ALCUINÓGENOS Profa.. : Verônica Rodrigues Profa ANFETAMINAS ANFETAMINAS Histórico Estimulante, acompanha alterações na percepção e alucinações. 1887: síntese da anfetamina pelo químico alemão L. Edeleano 1910: síntese da metilenodioxianfetamina (MDA) 1912: síntese da metilenodioximetanfetamina (MDMA) 1919: síntese da metanfetamina 1932: lançado no mercado o Benzedrine®, descongestionante nasal na forma de inalador. ANFETAMINAS Usos Relatados Soldados alemães, japoneses e das forças aliadas ↑atividade física ↑agressividade ↑vigília ↓ sede ↓fome •1943 as autoridades médicas britânicas proibiram o uso de anfetamínicos por parte de pilotos da Royal Air Force, incorrendo em sucessivos erros fatais quando sob o efeito destas drogas. Esporte (crença nas propriedades ergogênicas) Caminhoneiros (manter o estado de alerta) Controle da obesidade (moderador de apetite) ANFETAMINAS Dados Epidemiológicos: Segundo relatórios do International Narcotic Control Board, O Brasil está entre os 4 países de maior consumo de inibidores de apetite do mundo. Estudo em São Paulo, 108.215 prescrições de medicamentos psicotrópicos, 26.930 substâncias anorexígenas (Dietilpropiona e femproporex) ANFETAMINAS Classificação Estimulantes (speed): anfetamina e metanfetamina Anorexígenas (uso terapêutico): femproporex, anfepramona, etc. Alucinógenas: p-metoxianfetamina (PMA), pmetoxi-metanfetamina Entactógenas: metilenodioxianfetamina (MDA) e metilenodioximetanfetamina (MDMA) Obs: entactógena: propriedade de tornar o indivíduo capaz de expressar seu inconsciente O ANFETAMINAS CH C O CH 3 N Methylphenidate Nomes comerciais tipo anfetamina vendidos no Brasil. Droga do tipo Anfetamina Produtos (remédios comerciais) vendidos nas farmácias Dietilpropiona ou Dualid S; Hipofagin S; Inibex S; Moderine Anfepramona Fenproporex Desobesi-M; Lipomax AP; Inobesin Mazindol Dasten; Fagolipo; Absten-Plus; Diazinil; Dobesix Metanfetamina Pervitin* Metifenidato Ritalina * Retirado do mercado brasileiro, mas encontrado no Brasil graças à importação ilegal de outros países sul-americanos. Nos USA cada vez mais usado sob o nome de ICE. ANFETAMINAS Compostos de ocorrência natural - Catinona Agente ativo do Khat (arbusto) Mastigação O C CH CH 3 Cathinone - Efedrina Obtida da Ma Huang Isolada nos anos de 1920 broncodilatator para asma efedrina NH 2 ANFETAMINAS Considerações estruturais às Anfetaminas: Possuem estrutura básica da β-feniletilaminas A anfetamina é β- fenilisopropilamina As substituições no carbono β e nas posicões m e p do anel determinaram se ela é de ação direta ou indireta. A adição de grupos metoxi confere propriedades alucinógenas A Anfetamina é uma amina simpaticomimética Não são catecolaminas Não sofre ação da MAO fenilefrina CH3 ANFETAMINAS NH CH3 NH 2 Formas de Anfetaminas: CH 3 anfetamina metanfetamina - Anfetamina Isômero levo possui maiores ações periféricas ( cardiovasculares) Isômero dextro possui maiores ações centrais ( 3 a 4 vezes maior que l ) - Metanfetamina dl-metilanfetamina Methedrine®, Desoxyn® meth, crystal, crank, speed Apresentam alto potencial de abuso!!! ANFETAMINAS Toxicocinética - Uso oral É uma droga muito lipossolúvel facilmente absorvida no trato gastrointestinal e com capacidade de atravessar facilmente a barreira hematoencefálica; Apresenta-se sob a forma de pó branco, cristalino, amargo e inodoro; Também podemos encontrar estas drogas na forma de comprimidos e cristais, que são facilmente fabricados em laboratórios clandestinos de forma relativamente econômica Exceção: metanfetamina pode ser fumada, muito comum nos EUA (“ICE”). ANFETAMINAS Mecanismo de ação Atuam indiretamente! Não é degradada pela MAO ! Elevação do nível de catecolaminas nas fendas sinápticas. A Anfetamina penetra na terminação nervosa através do transportador de catecolamina(captação 1) Liberação dos estoques intracelulares de catecolaminas Parte dos Neurotransmissores é liberada na fenda e outra parte é degradada pela MAO ANFETAMINAS Principais Efeitos - Funções Autônomas Aumenta a pressão arterial Aumenta a temperatura corporal Broncodilatação - Analéptico (estimulante) - Anorexia - Estimulação Psicomotora Diminui a fadiga Aumenta a vigília Eleva o humor Euforia ANFETAMINAS EFEITOS ADVERSOS DAS ANFETAMINAS ANFETAMINAS ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DROGAS METOXI-ANFETAMINAS CLUB OU DESIGNER DRUGS? Alguns exemplos: METOXI-ANFETAMINAS Estruturas Químicas: METOXI-ANFETAMINAS Ecstasy O O CH3 CH2 CH NH MDMA CH3 METOXI-ANFETAMINAS MDMA (extacy, E, X, XTC,Adam) e MDA Sintetizado em 1912 (1913 patente Merck) anorético em 1961 Não usado na clínica “Street use” Começo dos anos 80; popular em “raves” Também adjunto em psicoterapia (testes clínicos 1993) Entactógeno METOXI-ANFETAMINAS - ECSTASY 3,4 - Metilenodioximetanfetamina (MDMA) “Pílula do amor”, “substância capaz de unir as pessoas com laços fraternos” Doses usuais: 80 a 150 mg Início do efeito: 30 – 60 min. Podendo chegar a 2 horas. Duração do efeito: 3 a 4 horas Superdosagem: pode ocorrer com a ingestão de 2 a 3 comprimidos. ECSTASY ECSTASY Sintomas da intoxicação aguda, complicações orgânicas e causas de morte associadas ao uso de êxtase “síndrome da serotonina”. Essa síndrome se manifesta por rigidez, hipertermia, instabilidade autonômica, mioclonia, confusão, delírio e coma ECSTASY Tratamento da intoxicação aguda provocada por MDMA ANFETAMINAS Metodologia Analítica: Imunoensaio - Alto índice de reatividade cruzada( Anfetamina e metanfetaminas) Cromatográficos: – Extração de alta eficiência: pH 10; solvente de baixa polaridade; resíduo não deve ser conduzido à secura (baixo ponto de ebulição) Reagentes colorimétricos: Reagente de Mayer – Violeta •KI/HgCl2 Questões - Anfetaminas 1 - Em relação às drogas que têm um efeito predominantemente estimulante do Sistema Nervoso Central (SNC), é CORRETO afirmar: a) As drogas estimulantes psicomotores causam alterações sensoriais, alucinações e ilusões. b) As anfetaminas e drogas relacionadas parecem agir através da liberação de monoaminas dos terminais nervosos no cérebro. A noroadrenalina e a dopamina são os mediadores mais importantes nessa conexão. c) A estricnina é considerada um estimulante psicomotor. d) São consideradas drogas psicomiméticas, também chamadas psicodélicas ou alucinógenas, aquelas que provocam excitação e perda de apetite. 2 – Há várias drogas que estimulam o sistema nervoso central. É correto afirmar-se que: a) as anfetaminas atuam pela liberação de norepinefrina das extremidades nervosas; b) a cocaína interfere com a ação da epinefrina, mas não da norepinefrina. c) As anfetaminas são os farmacos de escolha quando é preciso estimular o sistema nervoso central de pacientes hipertensos; d) A cafeína atua aumentando os níveis de fosfodiesterase e portanto diminuindo a disponibilidade de AMP cíclico para as células nervosas. 3 - Com relação às intoxicações agudas por cocaína e anfetaminas, é incorreto afirmar: a) Após doses excessivas de ambas as drogas, o paciente pode apre-sentar hiperglicemia. b) O paciente geralmente apresenta midríase na intoxicação por cocaína e miose na intoxicação por anfetaminas. c) A rabdomiólise é manifestação clínica esperada em ambas as situações. d) Nos dois casos podem hipertermia e convulsões. ocorrer hipertensão, e) As manifestações psíquicas são, em geral, de curta duração na intoxicação por cocaína e mais duradouras quando se trata de anfetaminas. Questão 3 – Comentários A cocaína e as anfetaminas agem, por meio de mecanismos semelhantes, como estimulantes do sistema nervoso central (SNC). Ambas aumentam a liberação e inibem a recaptação da norepinefrina e dopamina nos terminais nervosos. Portanto, exercem ação adrenérgica indireta, resultando em manifestações clíni-cas praticamente idênticas: cefaléia, agitação, ansiedade, diaforese, hiperten-são, taquicardia, hipertermia, midríase, delírios, alucinações, convulsões e coma. Muitas vezes o diagnóstico diferencial faz-se apenas pelo tempo de duração dos efeitos psíquicos, que, na intoxicação por cocaína, é curto (poucas horas) e na intoxicação por anfetaminas é mais prolongado (12 horas ou mais). A hiperatividade muscular, a hipertermia e as crises convulsivas não raramente levam à rabdomiólise e mioglobinúria. Ambas as drogas produzem também alterações na taxa de glicose no sangue, em virtude de maior mobilização de glicogênio hepático e também da intolerância à glicose (hiperglicemia) ou a um aumento de consumo desse carboidrato pelos tecidos (hipoglicemia). ALUCINÓGENOS Alucinação é a percepção real de um objeto que não existe, ou seja, são percepções sem um estímulo externo. Dizemos que a percepção é real, tendo em vista a convicção inabalável da pessoa que alucina em relação ao objeto alucinado. A percepção da alucinação tem origem interna, e um objeto alucinado muitas vezes é percebido mais nitidamente que os objetos reais de fato. Delírio é uma convicção errônea não corrigível. Consiste em alteração do juízo de realidade e implica em lucidez da consciência. PCP - FENCICLIDINA Breve Histórico Parke Davis em 1950 (Serylan®) - Anestesia dissociativa Retirada do uso humano em 1965 Relacionado com a Ketamina (“K” Ketalar®) N Phencyclidine (PCP) PCP - FENCICLIDINA Relatos de Uso Ilícito Pouco utilizada no Brasil, mas muito nos EUA 1967 em São Francisco (PeaCe Pill) Disseminado no final dos anos 70, começo dos anos 80 Barato PCP - FENCICLIDINA PCP, pó dos anjos, crystal, horse tranquilizer “sherm” “embalming fluid” em cigarros ou em cigarros de maconha Muito freqüêntemente vendido como ∆9-THC Uso oral, intranasal, I.V.ou fumada PCP - FENCICLIDINA Toxicodinâmica: - Receptor NMDA – Sítio de Ação: Glutamato: principal neurotransmissor excitatório - Mecanismo de Ação da PCP: Bloqueio de receptores de Glutamato tipo NMDA Antagonista não-competitivo no receptor NMDA Sítio no interior do canal PCP - FENCICLIDINA Receptor NMDA Glutamate site K+ Extracellular side Cytoplasmic PCP site side Na+ Ca2+ PCP - FENCICLIDINA Toxicocinética: É uma base fraca, é bem absorvido e penetra rapidamente no sistema nervoso central. Cinética cíclica - É secretada pelo estômago e reabsorvida no intestino. 10 % excretado inalterado na urina O restante é eliminado na forma de metabólito hidroxilado ou glucorinado PCP - FENCICLIDINA Toxicodinâmica: Baixas doses (1-5 mg) Efeito semelhante ao álcool (atordoado, estado “drunken-like”, desibinição) Doses moderadas (5-10 mg) Distorção do espaço e tempo, reações psicóticas (pânico, agitação, depressão, catatonia, paranóia) Efeitos “anestésicos” e analgésicos Amnésia, mudismo PCP - FENCICLIDINA Efeitos Tóxicos: - Altas doses (> 10 mg) modelo de esquizofrenia aguda, incluindo alucinações reais (pode durar 1-7 dias em altas doses) Comportamento hostil e agressivo - Overdose Depressão respiratória/convulsões Rabdomiólise Hipertermia Pupílas dilatadas não-reativas CETAMINA Breve Histórico Sintetizada em 1962 pela Parke Davis para uso anestésico geral. Atividade anestésica e analgésica Alguns pacientes apresentaram alucinações no pós operatório. Comercializada no Brasil sob o nome de Ketalar® CETAMINA Característica química: É um derivado da Fenciclidina (ciclohexanona) É uma mistura racêmica, contendo partes iguais de S-ketamina e R-ketamina O isômero levógiro é 1,5 a 4 vezes mais potente do que a mistura racêmica CETAMINA Efeitos inibitórios bloqueando o canal dos receptores NMDA excitatórios CETAMINA Uso Recreacional: Doses de 75 a 125 mg Via intramuscular, subcutânea, endovenosa, oral ou retal. Pó: pode ser fumado com tabaco ou maconha Efeitos observados: - ansiedade, - euforia, agitação, - alterações de percepção, - sensação de estar saindo do corpo. intranasal, CETAMINA Efeitos tóxicos: Taquicardia/hipertensão Dificuldades cognitivas e psicomotoras Depressão respiratória Náusea Ansiedade/depressão Amnésia Flashbacks (dias/semanas) Sensação de saída do próprio corpo ou proximidade à morte Delírio, sintomas de esquizofrenia, psicose, paranóia Hiperexcitabilidade, agitação severa Obs.: Cuidados para a hipertermia, convulsão, rabdomiólise. CETAMINA Toxicocinética Biotransformação mais importante começa com a Ndesalquilação pelo Cit P-450 no metabolito ativo (norketamina), que é hidroxilado e conjugado com o ácido glucorônico originando compostos hidrossolúveis, que são excretados pela urina . Uma oxidação adicional também ocorre com a formação do derivado da ciclohexanona. O metabólito N-desmetilado não conjugado tem menos que 1/6 da potência da cetamina e o derivado desmetilciclohexanona não conjugado tem menos que 1/10 da potência da cetamina. CETAMINA Métodos de Análise: Métodos Cromatográficos Imunoensaio Reagentes colorimétricos: Iodo Platinado – Marron Ácido Hexacloroplatínico LSD DIETILAMIDA DO ÁCIDO LISÉRGICO A família LSD Alucinações do tipo indole Similaridade (serotonina) LSD (Dietil amida do ácido lisérgico) Atenção: o LSD é sintético !!! estrutural com a 5-HT LSD – FORMAS DE APRESENTAÇÃO LSD HO CH2 CH2’ NH2 N H Serotonin O C N CH 2 CH 2 N CH 3 CH 3 CH 3 O C OH N CH 3 N H LSD-25 N H Lysergic acid LSD - BREVE HISTÓRICO Dietilamida do ácido lisérgico 1938 – Albert Hofman – Sandoz: síntese durante preparação de derivados do ergot (fungo – Claviceps purpurea) com potencial terapêutico. 1943 – Albert Hofmann – exposição acidental: uma gota do líquido teria caído na pele do pesquisador. LSD Relato Albert Hofmann (January 11, 1906 – April 29, 2008) de Hofmann: “Fiquei inebriado. O mundo parecia como em um sonho. Objetos ganharam vida, assumiram dimensões incomuns; as cores eram mais vibrantes. Minha auto percepção e senso de tempo e distância ficaram alterados. Quando fechava os olhos, via imagens fantásticas de extraordinária plasticidade, luminosidade e cores, como em um caleidoscópio. Esta experiência durou duas horas, mas em nenhum momento fiquei inconsciente.” LSD Selos de papel impregnados por LSD vendidos ilegalmente: 30 – 300 µg ou mais Quantidade relacionada a efeitos alucinógenos: 1 µg/Kg 25 -50 µg LSD Mecanismo de Ação: Agonista nos receptores 5-HT1 e 5-HT2 Absorção : Rapidamente absorvida por via oral ( Absorção sublingual) Efeitos começam dentro de 40-60 minutos Intensidade máxima entre 2-4 horas LSD Distribuição: rim, fígado e pulmão sangue, tecido adiposo e cérebro Metabolismo: Extensa metabolização hepática Menos de 1 % da droga é eliminado inalterado na urina LSD Tolerância: Após 3 ou 4 doses diárias Pelo uso repetido incomum dessa droga não é observada com frequência Tolerância psilocibina cruzada Síndrome de abstinência Não há evidência entre LSD, mescalina e LSD Reações adversas: pânico, “bad trip”, experiência psicodélica desagradável, marcada por medo, terror e angústia. “Flash backs” Pode desencadear doenças psiquiátricas como mania, esquizofrenia, depressão e psicoses. LSD LSD Métodos de Analise: Métodos Cromatográficos Imunoensaio- Algumas vezes prejudicado pela baixa demanda. Reagentes colorimétricos: Teste de Erlich– Púrpura p-dimetilaminobenzaldeído/H2SO4 Reagente de Van Urk– Azul p-dimetilaminobenzaldeído/HCl Questões Extras 4 - Em relação à toxicologia, assinale a opção incorreta. A. O aldicarb, substância inseticida do grupo dos carbamatos, é fonte freqüente de intoxicação letal. Essa substância, vendida ilegalmente com o nome popular de chumbinho, é utilizada clandestinamente como raticida. B. As substâncias psicotrópicas comuns no Brasil incluem a maconha, a cocaína, as anfetaminas, os benzodiazepínicos e os fenobarbitais, sendo mais raras as ocorrências de uso de derivados do ácido lisérgico e de opiáceos. C. O valor considerado limítrofe para a alcoolemia, segundo o Código Brasileiro de Trânsito, é 0,5 g/L. D. O álcool, apesar de inicialmente causar euforia e desinibição em certas pessoas, é um depressor do SNC, enquanto o MDMA (êxtase) é um excitante do SNC, possuindo ação antagônica à do álcool. 5 - As substâncias psicotomiméticas, também conhecidas como psicodélicas ou alucinógenas, caracterizam-se por suas propriedades de afetar o pensamento, a percepção e o humor, sem causar acentuada estimulação psicomotora ou depressão. Em relação às drogas psicotomiméticas, assinale a alternativa incorreta: A)O LSD é uma droga psicotomimética muito potente capaz de produzir efeitos no homem em doses inferiores a 1 μg/Kg. B) O LSD, a psilocibina e a mescalina têm ação relacionada com os receptores da 5-HT e catecolaminas. C) As drogas psicotomiméticas são usadas na clínica no tratamento da esquisofrenia. D) As drogas psicotomiméticas não causam dependência física e tendem a produzir mais aversão do que reforço em modelos animais. E) A fenciclidina produz analgesia e pode causar comportamento motor estereotipado, como a anfetamina Questão 5 – Comentários As alucinações podem aparecer espontaneamente no ser humano em casos de psicoses, e entre estas a mais comum é a doença mental chamada esquizofrenia. Também podem ocorrer em pessoas normais (que não apresentam doença mental) que tomam determinadas substâncias ou drogas alucinógenas, isto é, drogas que “geram” alucinações. Essas drogas são também chamadas de psicoticomiméticas por “imitar” ou “mimetizar” um dos mais evidentes sintomas das psicoses – as alucinações. Alguns autores também as chamam de psicodélicas. A palavra psicodélica vem do grego (psico = mente e delos = expansão) e é utilizada quando a pessoa apresenta alucinações e delírios em certas doenças mentais ou por ação de drogas. São conhecidos hoje, além dos alucinógenos naturais, os alucinógenos sintéticos, dos quais o LSD é o mais representativo. Em relação aos alucinógenos naturais, o uso de cogumelos ficou famoso no México, onde desde antes de Cristo já eram utilizados pelos nativos daquela região. Ainda hoje, sabe-se que o “cogumelo sagrado” é usado por alguns pajés. Da espécie Psilocybe mexicana pode ser extraída uma substância de poder alucinógeno: a psilocibina. No Brasil são encontradas pelo menos duas espécies de cogumelos alucinógenos, sendo uma delas a P. cubensis. O Mescal ou Peyot é um cacto, também utilizado desde remotos tempos na América Central, em rituais religiosos, que reproduz a substância alucinógena mescalina. Este cacto não ocorre no Brasil. 6 - Desde os primórdios da humanidade, o homem tem utilizado substâncias que levam à alteração de comportamento, humor e cognição, principalmente em contextos religiosos e sociais. A partir do século XX, porém, o homem passou a fazer uso abusivo dessas e de outras substâncias sintetizadas em laboratório. Com relação às drogas psicoativas, julgue os itens que se seguem (Certo ou Errado). ( ) O uso concomitante de cocaína e álcool pode ser fatal, devido ao sinergismo entre essas drogas. A presença do álcool induz a atividade de desidrogenases que biotransformam a cocaína em metabólitos mais tóxicos que a própria cocaína. ( ) O ∆-9-THC se liga a receptores canabinóides nos organismos. Não se conhece até o momento, porém, um ligante endógeno desses receptores no homem. ( ) O LSD, droga semi-sintética produzida a partir de alcalóides produzidos pelo Claviceps, é um lucinógeno agonista do receptor 5HT2a. ( ) A heroína e a morfina são substâncias extraídas de papoulas, como a Papaver somniferum, que se ligam a receptores opiáceos no organismo. ( ) A dosagem de heroína na urina é o indicador biológico mais adequado para determinar o uso humano dessa droga. 7 - As anfetaminas são drogas estimulantes da atividade do sistema nervoso central (SNC), isto é, fazem o cérebro trabalhar mais depressa, deixando as pessoas mais acesas, espertas, com menos sono, elétricas etc. São chamadas de rebite, principalmente entre os motoristas que precisam dirigir durante várias horas seguidas sem descanso, a fim de cumprir prazos predeterminados e exíguos. Também são conhecidas como bolinha por estudantes que passam noites inteiras estudando ou por pessoas que costumam fazer regimes de emagrecimento sem acompanhamento médico. Existem várias drogas sintéticas que pertencem ao grupo das anfetaminas e, apesar de serem de uso controlado, são comercializadas para tratamento de algumas patologias. O uso abusivo desses medicamentos está relacionado ao aparecimento de vários efeitos adversos. Tendo o texto acima como referência inicial e considerando o uso de medicamentos que atuam no SNC, julgue os itens a seguir. (continua a seguir) 7 – continuação ( ) Entre as drogas do grupo das anfetaminas, a dietilpropiona é utilizada como anorexígeno no tratamento da obesidade e o metilfenidato no tratamento do distúrbio de hiperatividade com redução de atenção. ( ) As anfetaminas estimulam a liberação de catecolaminas na fenda sináptica, especialmente de norepinefrina e dopamina. ( ) A metilenodioximetanfetamina (MDMA), também denominada ecstasy, em doses elevadas, pode levar a hipertermia, agitação e morte. ( ) Os diazepínicos não devem ser administrados em associação com substâncias anfetamínicas, pois diminuem o metabolismo destas e aumentam o risco de toxicidade cardíaca. ( ) O principal efeito da cocaína, um estimulante de ação central, é a inibição da recaptação de serotonina nas fendas Sinápticas. QUESTÕES - GABARITO Questões Resposta 1 B 2 A 3 B 4 C 5 C 6 E/E/C/E/E 7 C / C / C / E / E