lklklk Curso de Biomedicina Artigo de Revisão DOENÇA

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Curso de Biomedicina
Artigo de Revisão
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO CAUSADA PELO ANTÍGENO c
HEMOLYTIC DISEASE OF THE NEWBORN CAUSED BY ANTIGEN c
2.
Pollyana de Araújo Taveira¹, Adriano Rios
1 Aluna do Curso de Biomedicina
2 Professor Mestre do Curso de Biomedicina
Resumo
Introdução: a Doença Hemolítica do Recém-Nascido (DHRN) consiste na destruição eritrocitária fetal devido à passagem de
anticorpos maternos pela placenta. O sistema Rh é o segundo grupo sanguíneo mais importante apresentando diversos antígenos
imunogênicos, dentre eles estão o D, c, C, e, E. O antígeno irregular c apresenta alto grau de imunogenicidade, ficando atrás somente
do D, e é um importante antígeno na causa da DHRN. Objetivo: o objetivo do trabalho é evidenciar a etiologia, patogenia,
manifestações clínicas da doença em questão, bem como trazer formas de prevenção. Metodologia: o estudo trata-se de uma
pesquisa bibliográfica, qualitativa, básica, exploratória e analítica que tem como objetivo o aprofundamento do assunto sem intenção
de aplicação prática. Conclusão: a doença se dá pela isoimunização materna onde anticorpos atravessam e destroem as células
eritrocitárias do feto, ocasionando assim uma série de complicações, tais como icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica,
entre outras. A incidência da DHRN ocasionada pelo antígeno c vem aumentando significativamente e por isso, é preciso ter uma maior
atenção frente a essa afecção.
Palavras-chave: Doença Hemolítica Perinatal; Isoimunização; Sistema Rh; Antígeno c.
Abstract
Introduction: Hemolytic Disease of the Newborn (HDN) is the fetal red cell destruction due to the passage of maternal antibodies
through the placenta. The Rh system is the second most important blood group presenting several immunogenic antigens, among them
are D, c, C, and E. The irregular antigen c has a high degree of immunogenicity, behind the D only, and is an important antigen the
cause of HDN. Objective: The objective of this study is to show the etiology, pathogenesis, clinical manifestations of the disease in
question and bringing forms of prevention. Methodology: The study deals with a bibliographical research, qualitative, basic, exploratory
and analytical which aims the subject of deepening no intention of practical application. Conclusion: The disease occurs where the
isoimmunization maternal antibodies cross and destroy fetal erythroid cells, thus causing a lot of complications such as jaundice,
hepatosplenomegaly, hemolytic anemia, among others. The incidence of HDN caused by c antigen has increased significantly and so it
is necessary to have greater attention against this disease.
Keywords: Perinatal Hemolytic Disease; Isoimmunization; Rh system; Antigen c.
Contato: [email protected]
Introdução
O grupo sanguíneo Rh foi descoberto por
volta de 1930 com experimentos realizados por
Landsteiner e Wiener com hemácias do macaco
rhesus, motivo pelo qual recebeu o nome de
sistema Rh¹.
O sistema Rh é considerado o mais
complexo dentre os grupos sanguíneos, pois
apresenta alto grau de imunogenicidade e
polimorfismo, apresentando cerca de 49 antígenos
(Ag- molécula que se liga a um anticorpo)²
eritrocitários sendo o D, C, c, e, E (segundo a
classificação
importantes³.
de
Fisher-Race)
os
mais
Os antígenos desse grupo são codificados
por dois genes homólogos que estão localizados
no cromossomo um, o gene RHD, que codifica a
proteína Rh-D e o gene RHCE, o qual codifica as
4,5
proteínas E/e e C/c . Há uma importância
significativa desse sistema, pois ele é responsável
por grande parte das reações transfusionais,
doença hemolítica do recém-nascido e anemias
6
hemolíticas .
Sendo assim, a Doença Hemolítica do
Recém-Nascido (DHRN), também conhecida como
Eritroblastose Fetal ou Doença Hemolítica
Perinatal (DHPN), consiste em uma enfermidade
imunológica ocasionando a destruição dos
eritrócitos do neonato ou feto através da
passagem, pela placenta, de anticorpos maternos
do tipo IgG, dirigidos especificamente contra os
antígenos presentes na membrana eritrocitária
1,7
fetal ou do recém-nascido .
O antígeno Rh-D é considerado o mais
8
imunogênico e com maior probabilidade de
imunização seguido dos antígenos c, E, C, e,
4
chamados de antígenos irregulares . Porém, com
as medidas preventivas relacionadas ao fator antiD, isoimunizações referentes a esse antígeno vêm
diminuindo, dando espaço para a DHRN causada
9
pelos demais antígenos .
Os danos gerados por essa patologia
acometem somente o feto ou recém-nascido,
dentre eles estão à icterícia, reticulocitose, palidez,
10
hepatoesplenomegalia e edema generalizado .
Sendo assim, o referente trabalho traz como
principal escopo descrever sobre a etiologia,
patogenia, manifestações clínicas da Doença
Hemolítica Perinatal, bem como trazer formas de
prevenção.
Métodos
Foram utilizadas para a realização do
trabalho referências publicadas em forma de
artigos científicos e livros no período de 1939 a
2015.
O presente estudo é classificado como uma
pesquisa
bibliográfica,
qualitativa,
básica,
11
exploratória e analítica . Sua classificação se dá
levando em consideração várias características,
são elas:
Quanto ao procedimento: classifica-se como
pesquisa bibliográfica, pois foi feito utilizando
levantamento de referências já publicadas e
11
analisadas .
Quanto à abordagem: classifica-se como
pesquisa qualitativa, devido ao não interesse em
representatividade numérica e sim no estudo
11
teórico minucioso do tema .
Revisão Bibliográfica
Até meados de 1939, o único grupo
sanguíneo descrito era o ABO e pensava-se que
este seria a explicação das reações transfusionais.
12
Porém, Levine e Stetson (1939) descreveram
uma reação transfusional hemolítica em uma
paciente após conceber um neonato morto,
precisando assim de transfusão. O doador
escolhido foi seu marido que possuía o mesmo
grupo sanguíneo da mulher, após a transfusão a
receptora apresentou sintomas clássicos de
1
reação transfusional hemolítica aguda .
Isolaram um anticorpo presente no soro da
mãe e concluíram que o feto e o pai possuíam um
fator comum que a mãe não tinha. Escreveram
que quando a mulher estava grávida, de alguma
forma entrou em contato com esse fator que a fez
criar anticorpos e estes reagiram com as hemácias
transfundidas do pai, resultando na reação
1
transfusional hemolítica .
Um ano mais tarde, Landsteiner e Wiener
13
(1940) apresentaram um anticorpo produzido por
cobaias e coelhos quando transfundidos com
hemácias do macaco rhesus, este anticorpo foi
denominado como Rh e reagiu com 85% das
14
hemácias humanas . Após vários estudos
chegou-se a conclusão de que o Rh era a causa
primária de Doença Hemolítica do Recém-Nascido
(DHRN) e um agente significativo das reações
transfusionais hemolíticas. Por volta da década de
1940, cinco antígenos formavam o grupo Rh, hoje
15
já passam de 48 .
O sistema Rh recebe várias nomenclaturas,
cada uma levando em consideração uma
característica específica. A termologia mais
16
adotada é a de Fisher-Race (1948) , dois
estudiosos que descreveram que os antígenos
pertencentes ao grupo Rh eram produzidos por
três grupos de alelos (Figura I). Cada gene era
responsável pela produção de um antígeno na
13
superfície do eritrócito . Porém, hoje é aceito que
apenas dois genes controlam a expressão do Rh,
o gene RHD que codifica o antígeno D, e o gene
RHCE que codifica as proteínas C, c, e, E e estão
1
situados no cromossomo um .
Quanto à natureza: classifica-se como pesquisa
básica, porque não tem previsão de aplicação
11
prática .
Quanto aos objetivos: classifica-se como
pesquisa exploratória, pois tem como escopo
tornar o assunto explícito e com maior
11
familiaridade para os futuros leitores .
Quanto à revisão: classifica-se como pesquisa
analítica porque há uma avaliação dos conteúdos
apresentados no trabalho, a fim de se obter um
11
maior esclarecimento frente ao tema .
Figura I- Cada gene produz um antígeno, segundo
Fisher-Race
Fonte: Harmening (2006)
Tais pesquisadores denominaram os
antígenos de D, d, c, C, e, E, porém consideram o
antígeno d como amorfo (alelo silencioso) ou como
a ausência do antígeno D. Sendo assim, o
fenótipo
(manifestação
externa
de
uma
17
característica genética específica)
de uma
hemácia é dado como a expressão dos antígenos
1
D, c, C, e, E .
16
O estudo de Fisher e Race (1948) diz que
cada indivíduo herda um grupo de genes do pai e
um da mãe, assim cada gene herdado é codominante (situação de heterozigose em que
apresenta os efeitos fenotípicos de ambos os
17
alelos igualmente) e expressa seu antígeno
1
correspondente no eritrócito .
Dentro da classificação de Fisher e Race, o
antígeno mais imunogênico (capacidade de gerar
2
uma resposta imune mediada por linfócitos) e
com maior probabilidade de imunização é o
antígeno D, em seguida apresentam-se o c, E, C,
e que são antígenos irregulares, pois não
4
apresentam uma expressividade mundial .
Sendo assim, a Doença Hemolítica do
Recém-Nascido (DHRN), também conhecida como
Eritroblastose Fetal ou Doença Hemolítica
Perinatal (DHPN), consiste em uma enfermidade
imunológica ocasionando a destruição dos
eritrócitos do neonato ou feto através da
passagem, pela placenta, de anticorpos maternos
do tipo IgG, dirigidos especificamente contra os
antígenos presentes na membrana eritrocitário
1,7
fetal ou do recém-nascido (Figura II).
a um antígeno. Essa resposta pode ser dividida
em fases: o reconhecimento do antígeno, ativação
dos linfócitos, eliminação dos antígenos, declínio e
memória² (Figura II). A identificação do antígeno
acontece tanto na imunidade inata ou natural
quanto na adaptativa, porém ocorre de formas
diferentes.
Na
resposta
natural
há
o
reconhecimento inicial por intermédio de células
especializadas em apresentar esse antígeno para
células da imunidade adquirida no baço. Assim, o
discernimento da imunidade adquirida se dá pelo
contado com o antígeno apresentado pelas células
18
apresentadoras .
Após essa fase, há a ativação dos linfócitos,
o reconhecimento parte do linfócito TCD4,
citocinas (proteínas que servem como mediadores
de comunicação entre as células do sistema
2
imune) são liberadas por ele para ativar os
17
linfócitos TDC8 e linfócitos B . Essa fase envolve
diversos processos como a expansão clonal
(multiplicação das células ativadas), diferenciação
(nesse momento células imaturas tornam-se
células efetoras que são capazes de eliminar os
antígenos). Após a eliminação eficaz, o sistema
imunológico entra em homeostase através da
apoptose do excesso de células produzidas na
expansão clonal e por fim, há a conversão de
2
algumas células em células de memória .
A DHRN causada pelo antígeno c acontece
quando a mãe não possui esse antígeno e é
sensibilizada. A sensibilização pode ocorrer por
gravidez anterior, bem como por transfusão de
sangue, amniocentese (avaliação do pigmento de
1
bilirrubina presente no líquido amniótico) , abortos
Figura II – Fases da resposta imunológica adquirida
Fonte: Abbas (2011)
A sensibilização, de modo geral, se dá como
um reconhecimento do sistema imunológico frente
anteriores induzidos ou naturais, ou qualquer outro
6
traumatismo placentar . O processo tem início com
a entrada de hemácias, na circulação, com o
antígeno c que a mãe não possui. O sistema
imunológico materno então começa o processo de
sensibilização e assim há a produção de
anticorpos do tipo IgM (resposta imune primária),
que aos poucos vai sendo substituído por
anticorpos da classe IgG (resposta imune
secundária), o grau de sensibilização da mãe é
edemaciado no tecido subcutâneo com efusão
22
serosas de cavidades, uma ou mais) . A hemólise
além de ocasionar anemia, gera um aumento da
bilirrubina (gerada a partir da degradação do grupo
heme da hemoglobina), levando a icterícia e no
caso mais grave, a Kernicterus, doença
caracterizada pelo acúmulo de bilirrubina indireta
9, 23,24
no cérebro
(Figura III).
Figura III- Fisiopatologia da DHRN
Fonte: Mesquita et al (2005)
diretamente proporcional
19
hemorragia feto-maternal .
à
quantidade
de
Somente anticorpos da classe IgG
conseguem atravessar a barreira placentária. Após
a sensibilização, se a mãe entrar em contato
novamente com o mesmo antígeno, anticorpos
atravessarão a placenta e se ligarão, de forma
específica, aos antígenos eritrocitários do feto,
com a ligação, hemácias fetais são destruídas e
isso acarreta em várias consequências para o feto
20
que se estende até após o nascimento .
A hemólise gerada por esses anticorpos não
ocorre no sistema intravascular, pois não ligam o
sistema complemento, mas sim no sistema retículo
endotelial do feto, através do reconhecimento dos
eritrócitos sensibilizados, sendo destruídos no
21
baço . Quando a destruição eritrocitária é
estabelecida inicia-se um quadro de anemia que
se não tratada de forma adequada gera o
lançamento de células imaturas para a circulação,
20
os eritroblastos e reticulócitos .
A anemia intensificada leva a um feto
anêmico e com baixa na concentração de
albumina, condições que explicam a insuficiência
congestiva,
o
edema
generalizado
e
hepatoesplenomegalia,
caracterizando
a
Hidropisia fetal (determinada como o aspecto
A Doença Hemolítica Perinatal pode ser
classificada como afecção leve, moderada ou
grave levando em consideração as suas
manifestações clínicas (Tabela I). Classificada
como doença leve porque apresenta anemia leve
com ou sem icterícia. Na moderada a criança
apresenta anemia grave e icterícia podendo
apresentar hepatoesplenomegalia, edema e
palidez. Já na grave, há morte intra-uterina por
6
disfunção hepática e hidropisia fetal .
CLASSIFICAÇÃO
Doença leve
Doença moderada
Doença grave
MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
Anemia leve com ou
sem icterícia
Anemia grave + icterícia
podendo apresentar
edema, palidez e
hepatoesplenomegalia
Morte por disfunção
hepática e hidropisia
fetal
Tabela I – Classificação da DHRN pelas manifestações clínicas
Fonte: Silva (2011)
Vale ressaltar que no período antes do
nascimento (pré-natal) metabólitos e a bilirrubina
indireta ou não-conjugada atravessam a placenta
e são eliminados pela mãe. Porém no período
neonatal (após o nascimento) o recém-nascido por
apresentar imaturidade na função hepática, não
consegue metabolizar a bilirrubina de modo
eficiente (Figura IV), isso provoca, como
mencionado anteriormente, um aumento da
bilirrubina, gerando icterícia e pode provocar um
6
quadro de Kernicterus .
causas evitáveis, do tipo reduzíveis por adequada
26
atenção à mulher na gestação . Outro ponto que
merece atenção é que se trata de uma doença
grave, podendo levar a morte e a complicações
severas, apresentando formas de prevenção e,
infelizmente, as condutas adequadas como prénatal apropriado, investigação do histórico familiar
27
e testes clínicos e sorológicos
não estão
6
ocorrendo da forma correta .
BAÇO
Figura IV- Metabolismo da bilirrubina no recém-nascido e feto
Fonte: Harmening (2006)
O diagnóstico pode ser realizado tanto no
período gestacional como após o nascimento e é
concluído através de vários exames como a
pesquisa de anticorpos fixados sobre as hemácias
(Teste da Antiglobulina Direta – TAD), Eluição que
serve para remover os anticorpos presentes na
membrana dos eritrócitos para identificá-los
posteriormente, pesquisa de anticorpos no soro
(Pesquisa de Anticorpos Irregulares – PAI), entre
21
outros .
Considerações Finais
O estudo de tal afecção é de extrema
importância, pois ela é causada pelo grupo
sanguíneo
de
maior
complexidade
e
3
polimorfismo , além de estar associado ao
antígeno que ocupa o segundo lugar em
imunogenicidade
dentro
os
cinco
mais
25
importantes .
O estudo mostra que se deve ter uma
preocupação maior para a doença causada por
antígenos não comuns, em especial o c, pois este
é o segundo mais imunogênico do sistema Rh,
principal grupo sanguíneo responsável pela
Doença Hemolítica do Recém-Nascido. Enfatiza a
etiologia, patogenia, manifestações clínicas, além
de abordar que há possibilidade de prevenção,
tornando uma doença evitável.
Além disso, segundo a lista de causas de
mortes evitáveis por intervenções do Sistema
Único de Saúde (SUS) do Brasil (2010), as
doenças hemolíticas do feto ou recém-nascido
devidas à isoimunização são classificadas como
A DHRN é uma isoimunização de anticorpos
maternos da classe IgG, conduzidos contra as
hemácias do feto, é uma doença grave que gera
diversas consequências para o feto ou recémnascido,
podendo
levar
a
morte.
A
incompatibilidade por Rh D é comum, porém com
as medidas preventivas referentes a esse
antígeno, a incidência da mesma afecção causada
pelo antígeno c tem aumentado.
Sendo assim, tendo um acompanhamento
correto no pré-natal, atenção para o histórico da
família principalmente da mãe, realização de
testes clínicos e exames sorológicos corretamente
compõem as medidas preventivas e estas são
suficientes para evitar o desenvolvimento da
Doença Hemolítica do Recém-Nascido (DHRN).
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