proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar

TEXTO DE BULA
MEDICAMENTO SIMILAR
FUNED Talidomida
talidomida
PROIBIDA PARA MULHERES GRÁVIDAS OU COM CHANCE DE
APRESENTAÇÃO
ENGRAVIDAR.
FUNED Talidomida comprimido 100 mg - caixa com 30 comprimidos.
TALIDOMIDA CAUSA O NASCIMENTO DE CRIANÇAS SEM
BRAÇOS E SEM PERNAS.
ESTE MEDICAMENTO É SÓ SEU. NÃO PASSE PARA NINGUÉM.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PROVOCA ABORTO.
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SUJEITO A RETENÇÃO DE RECEITA.
PROIBIDA A VENDA NO COMÉRCIO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO EVITA FILHOS.
[1]
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de 100 mg contém:
Talidomida .................................................................................................................. 100 mg
Excipientes .............................................................................................. q.s.p. 1 comprimido
(manitol, celulose microcristalina, estearato de magnésio, amido, povidona, amidoglicolato
de sódio)
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
A talidomida é usada para tratar e prevenir o eritema nodoso hansênico (ENH). É utilizada
no tratamento de aftas orais em pacientes que convivem com o vírus HIV que não
respondem a outros medicamentos; no tratamento do lúpus eritematoso (doença que,
também, afeta a pele); no tratamento da doença enxerto contra hospedeiro (uma
complicação que pode ocorrer após um transplante de medula óssea ou de células tronco); e
no tratamento do mieloma múltiplo (tipo de câncer) que não respondeu à quimioterapia.
Caso você ainda não saiba por que está tomando este medicamento, pergunte ao seu médico
antes de iniciar o tratamento[1,2,3,4].
O tempo para o início da ação irá variar conforme a indicação.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A talidomida apresentou ação anti-inflamatória e reguladora do sistema imunológico.
Ainda não se conhece os detalhes de como o medicamento age no organismo[5].
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Evite realizar tarefas de risco, como dirigir um carro ou operar maquinário complexo ou
perigoso, além do uso de bebidas alcoólicas e outros medicamentos que causam
sonolência[6].
Não tome este medicamento se você já teve alguma reação alérgica à talidomida[6].
Não doe sangue e nem esperma se estiver usando este medicamento[6].
É proibido o uso de talidomida por mulheres grávidas ou com chance de engravidar[1].
A talidomida pode causar problemas congênitos sérios e fatais nos fetos[1].
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS OU QUE POSSAM FICAR GRÁVIDAS DURANTE O
TRATAMENTO[1,7].
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Mulheres grávidas e em idade para engravidar:
Não utilize a talidomida se você estiver grávida ou amamentando, mesmo que alternativas
de tratamento não estejam funcionando. Se uma mulher grávida ingerir pequenas doses de
talidomida, mesmo que seja apenas 1 comprimido, esta dose é capaz de produzir efeitos
teratogênicos como más-formações físicas ou deficiências funcionais[1,8,9].
Você deve fazer um teste de gravidez 24 horas antes de começar o tratamento com
talidomida. O teste deve ser realizado ainda uma vez por semana durante o primeiro mês do
tratamento, e a cada 2 a 4 semanas após o primeiro mês. Além disso, você não deve ter
contato sexual heterossexual a menos que você use dois métodos de controle de natalidade
efetivos ao mesmo tempo por pelo menos 1 (um) mês antes de iniciar o tratamento com
talidomida, durante o tratamento, e por pelo menos 1 mês após você parar de ingerir a
talidomida[1,8].
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS OU QUE POSSAM FICAR GRÁVIDAS DURANTE O
TRATAMENTO[1,7].
Homens sob tratamento com talidomida:
Recomenda-se que homens que estejam sob tratamento com talidomida usem preservativos
quando tiverem contato sexual com mulheres que possam ficar grávidas. Mesmo homens
que tiverem sofrido vasectomia devem fazer uso de preservativo[10].
O uso do preservativo deve ser feito mesmo nas 4 semanas após você parar de tomar o
medicamento[1].
Interações medicamentosas:
Se você estiver tomando talidomida, comunique ao seu médico se você estiver em uso de
qualquer uma dessas substâncias:
• Medicamentos dos grupos ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti-histamínicos
H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos, antidepressivos tricíclicos e o álcool. A
talidomida tem propriedades sedativas, motivo pelo qual poderá potenciar a sedação
desses medicamentos[6];
• Agentes quimioterápicos neurotóxicos como cisplatina, etoposídeo, alcalóides da
vinca ou taxanos[9]; Antirretrovirais conhecidamente associados a neuropatia
periférica como estavudina[6] e didanosina[11]; Tuberculostáticos: isoniazida,
etambutol e etionamida[6]; Outros medicamentos como: bortezomibe, cloranfenicol,
dapsona, fenitoína, hidralazina, lítio, metronidazol; nitrofurantoína e óxido
nitroso[6]. O uso destes medicamentos com talidomida pode aumentar o risco de
neuropatia periférica (formigamento, ardência, dormência, ou dor nas mãos ou pés)
ou pode piorá-la[6].
Interação com alimento:
A administração concomitante da talidomida com alimentos pode aumentar o tempo
necessário para atingir o pico de concentração plasmática[6].
Condições de saúde pré-existente:
Algumas condições de saúde pré-existentes podem afetar o uso da talidomida. Conte ao seu
médico se você tiver qualquer problema médico, especialmente:
Contagens de células brancas (leucócitos) do sangue diminuídas[9];
Neuropatia periférica – A talidomida pode tornar estas condições piores[9].
Disfunção renal ou hepática[6]
Histórico de eventos tromboembólicos[6]
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento6].
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua
saúde[6].
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE
MEDICAMENTO?
Guarde este medicamento à temperatura ambiente (15ºC à 30ºC), longe do calor, da
umidade e da luz direta.
Não o guarde no banheiro, perto da pia da cozinha ou em outros lugares úmidos.
Caso seu médico suspenda o tratamento com talidomida, ou, caso expire o prazo de
validade inscrito na lateral do cartucho e do envelope, este medicamento deve ser devolvido
no local que você o pegou[1,12].
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original[7].
O comprimido de FUNED Talidomida é branco e de formato circular.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de
validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para
saber se poderá utilizá-lo[7].
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Recomenda-se que o medicamento seja administrado antes de deitar para minimizar o
impacto do seu efeito sedativo[6,11] e com intervalo de, ao menos, 1 hora após a última
refeição do dia. O comprimido deve ser ingerido com, no mínimo, um copo cheio de água.
A dose prescrita pelo médico poderá ser diferente para diferentes pacientes, sendo indicada
para:
• Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo 2
A talidomida é o medicamento de escolha na dose de 100 a 400 mg/dia, conforme a
intensidade do quadro[13].
• Úlceras aftóides
O tratamento padrão consiste em administração de 200 mg/dia por quatro semanas,
podendo essa dose ser diminuída frente à ocorrência de sedação ou algum outro evento
adverso. Caso não ocorra remissão completa das lesões no período de quatro semanas,
o médico deverá ser consultado para prolongamento do tratamento e/ou reajuste de
dose[14,15].
• Doença do enxerto contra hospedeiro
Dose média de 10 mg/kg (do corpo)/dia por um período inicial de até 3 meses[3].
• Mieloma múltiplo
O tratamento preconizado com talidomida para o mieloma múltiplo refratário é de
200mg/dia acrescentados de 200mg a cada 2 semanas com limite de 800mg/dia ou até
o limite de tolerância do paciente em relação aos efeitos colaterais[3].
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração
do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico[7].
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE
MEDICAMENTO?
Se você esquecer uma dose deste medicamento tome-o o mais rápido possível. Entretanto,
se estiver quase na hora da sua próxima dose, pule a dose esquecida e volte ao seu esquema
de dose regular. Não dobre as doses.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou
cirurgião dentista[7].
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Juntamente com os efeitos necessários, um medicamento pode causar outros efeitos
indesejáveis. Embora nem todos esses efeitos colaterais possam ocorrer, se eles ocorrerem,
comunique ao seu médico e a Funed.
A reação de maior gravidade da talidomida é a má formação fetal (teratogenicidade),
incluindo defeitos cardíacos, renais, genitais e encurtamento de membros do feto
(focomelia)[1,8,9,16,17].
Entre as reações adversas mais comuns, a possível lesão de um nervo periférico (neuropatia
periférica) é provavelmente a mais limitante, e geralmente manifesta-se após doses
cumulativas do medicamento[6,9,16-18].
Sonolência[11, 16-21], relaxamento da musculatura e supressão dos reflexos ocorrem com
relativa frequência[17].
Hipersensibilidade cutânea pode ser percebida precocemente, a partir de dois dias de
introdução e pode ser controlada com anti-histamínicos[16,17,21].
A prisão de ventre (constipação) é a reação adversa comum e usualmente resolve com
reeducação de dieta e/ou emolientes[11,16-18].
Os efeitos sanguíneos (hematológicos) como número anormalmente baixo de neutrófilos
(neutropenia) ou de plaquetas (plaquetopenia) podem estar mais associados ao vírus do
HIV e revertem rapidamente com a interrupção temporária da droga[9,11,17,18,21,22].
Eventos tromboembólicos são descritos[6] principalmente quando a talidomida é usada em
associação com dexametasona[17,18] ou poliquimioterapia[17-19].
As alterações na imunidade decorrentes do uso da talidomida podem aumentar a
possibilidade de infecções graves[11].
Efeitos endócrinos que podem ocorrer são: leve decréscimo da secreção do hormônio
folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio estimulante da tireóide
(TSH), secreções da tireóide, e aumento na secreção de corticotropina e prolactina[11].
Esses efeitos são dose dependentes, podendo reverter completamente após redução da
dosagem ou retirada da droga[17].
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações
indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe, também, à empresa através do seu
serviço de atendimento[7].
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A
INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Procure o serviço de emergência médica mais próximo de sua residência. Não tome
qualquer atitude antes de procurar atendimento médico adequado.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente
socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para
0800 722 6001, se você precisar de mais orientações[7].
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo 2
A talidomida é o medicamento de escolha na dose de 100 a 400 mg/dia, conforme a
intensidade do quadro. Manter a poliquimioterapia se o(a) doente ainda estiver em
tratamento específico. A dosagem deve diminuir conforme resposta terapêutica[13].
Tratamento da úlcera aftosa associada à imunodeficiência
Estudos demonstraram que a talidomida pode ser útil no tratamento das aftas mucocutâneas
em pacientes que convivem com o vírus HIV[5,14,15,21] que não respondem ao tratamento
com corticosteróides[14,15]. O tratamento padrão consiste em administração de 200 mg/dia
por quatro semanas, podendo essa dose ser diminuída frente a ocorrência de sedação ou
algum outro evento adverso. Caso não ocorra remissão completa das lesões no período de
quatro semanas, o médico deverá ser consultado para prolongamento do tratamento e/ou
reajuste de dose[14,15].
Tratamento da doença enxerto contra hospedeiro
É indicada no tratamento da doença enxerto contra hospedeiro refratária à terapêutica
padrão. O tratamento somente poderá continuar após 3 meses, se houver comprovação
laboratorial da remissão da doença[3].
Tratamento do lúpus eritematoso
É indicada para pacientes com diagnóstico de lúpus eritematoso, em qualquer de suas
formas clínicas com manifestações cutâneas resistentes aos tratamentos convencionais[3].
Tratamento do mieloma múltiplo refratária à quimioterapia
É indicada para pacientes com mieloma múltiplo refratário a quimioterapia convencional,
sendo que o tratamento, somente, poderá continuar após 03 meses, se houver comprovação
laboratorial da remissão da doença[3].
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia da talidomida no tratamento do eritema nodoso
Foi publicada em 2009 uma revisão sistemática pela The Cochrane Collaboration® que
tinha como objetivo avaliar os efeitos das intervenções para o eritema nodoso hansênico.
Para esta revisão foram selecionados apenas estudos randomizados controlados. Entre esses
encontramos os estudos de Iyer et a[23]l. 1971 e Sheskin et al[24], 1969, que demonstram a
eficácia da talidomida para o tratamento de eritema nodoso hansênico[23,25] (tabela 1).
Tabela 1: Experimentos controlados, duplo-cego, para avaliar a resposta cutânea dos
pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida
Número de
Número
Resposta (%)*
Referência
pacientes
total de
lesões nos
pacientes
Talidomida
Ácido
Iyer et al. Bull World Health
acetilsalicílico Organization 1971; v. 45
92
214
75
25
Talidomida
Placebo
Sheskin et al. Int. Journal of
leprosy 1969; v. 37
52
173
66
10
*Iyer: resposta completa ou ausência de lesões;
*Sheskin: remissão completa ou melhora acima de (>50 %)
Van Veen NHJ (2009) divulgou o resultado de dois estudos transversais de Waters (1971),
ambos randomizados e duplo-cego que totalizaram 10 pacientes hospitalizados em
utilização de corticosteróides para o tratamento crônico do eritema nodoso. Os usuários
foram tratados com 100 mg de talidomida ou placebo, 3 vezes ao dia. Todos utilizavam a
dapsona. O objetivo inicial era a redução semanal das doses de corticóide[25] (tabela 2).
Tabela 2: Experimento controlado, duplo-cego, para avaliar a redução da dose de
corticosteróides em pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida
Número de
Duração do
Frequência de resposta
Referência
pacientes
tratamento
(semanas)
Talidomida
Placebo
9
4
4/5
0/4
Waters
8
6 (transversal)
8/8
1/8
Lep Rev 1971; 42:26
A eficácia do tratamento em pacientes que utilizam a talidomida no tratamento a pode ser
encontrado em alguns estudos. No
Eficácia da talidomida no tratamento do mieloma múltiplo (MM)
Foi publicado, no ano de 2004, um artigo[17] sobre a verificação dos efeitos terapêuticos da
talidomida em pacientes com MM. Este estudo foi realizado no serviço de hematologia do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, sendo acompanhados 35 portadores de MM eu uso de
doses baixas (100 mg de talidomida).
Após acompanhar este grupo de pacientes por 33 meses, as principais observações foram:
01) pelas indicações de indução de remissão para recaída, refratariedade ou primeira linha,
65% dos pacientes apresentaram redução dos marcadores de atividade de doença em até 06
meses de uso;
02) naqueles cuja indicação foi o manter o plateau, 87,5% atingiram o objetivo;
03) verificou-se que a dose de 100 mg é perfeitamente efetiva com o tempo médio de 12
semanas para apresentar resposta satisfatória, repetindo os resultados das experiências
publicadas Larkin (1999) e Palumbo (2001)[26].
Eficácia da talidomida no tratamento de úlceras aftóides em pacientes que convivem com o
vírus HIV.
Foi realizado estudo duplo-cego, randomizado em que o grupo controle recebeu placebo
visando a cicatrização das ulceras aftóides bucais de pacientes convivendo com o vírus HIV
por Jacobson et al[14] em 1997.
Os pacientes foram submetidos a tratamento de quatro semanas onde receberam 200 mg de
talidomida ou placebo via oral dose única diária.
No grupo em uso de talidomida, 16 dos 29 pacientes (55%) tiveram cicatrização completa
de suas ulceras aftóides orais após 4 semanas, comparativamente a apenas 2 de 28
pacientes(7%) no grupo placebo. Foi observada diminuição da dor e melhoria da
capacidade de se alimentar com o tratamento com talidomida.
Outro estudo foi realizado por Jacobson et al[15] em 1999, visando determinação da
segurança e eficácia da talidomida dessa vez para o tratamento de ulcerações aftóides
esofágicas em pacientes convivendo com o vírus HIV.
Vinte e quatro pacientes convivendo com o vírus HIV com ulcerações aftóides esofágicas
confirmadas por biópsia foram aleatoriamente distribuídos por para receber ou talidomida
200 mg ou placebo em dose única diária por quatro semanas.
Oito dos 11 pacientes (73%) recebendo talidomida tiveram cicatrização completa das
ulceras aftóides na quarta semana de avaliação endoscópica, comparativamente a 3 dos 13
pacientes(23%) recebendo placebo.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A talidomida é um derivado do ácido glutâmico existente em formas isoméricas R (+) e S
(-) rapidamente interconvertidos em solução aquosa. Apresenta rotação óptica igual a
zero[11]. Alguns estudos sugerem que o isômero R é responsável pela sedação e o isômero S
responsável pelos efeitos teratogênicos, dados esses não conclusivos visto que não foram
realizados estudos clínicos utilizando apenas um dos enantiômeros[11].
Estudos demonstraram inicialmente que a talidomida possui ação ansiolítica, hipnótica,
antiemética e adjuvante analgésica, além de apresentar efeito teratogênico. Depois foi
demonstrado que ela é altamente eficaz em suprimir o eritema nodoso hansênico.
Demonstrou-se também, que ela é útil em pacientes com perda progressiva de peso corporal
e suores noturnos relacionados ao câncer ou pessoas que convivem com o vírus HIV, e que
ela apresenta atividade antitumoral em pacientes com mieloma múltiplo (bittencout) e
numa variedade de tumores sólidos[9,11].
Mecanismo de ação
A talidomida é um agente imunomodulador com espectro de ação não completamente
compreendido. Sua ação pode estar relacionada à supressão da produção do fator de
necrose tumoral a (TNF-α), efeitos nas interleucinas e no interferon- (IFN-), infraregulação de algumas moléculas de adesão da superfície celular envolvidas na migração de
leucócitos, e mudanças nas proporções de linfócitos CD4+ (células T auxiliares) e CD8+
(células T citotóxicas). Um estudo demonstrou que aumento nos níveis de interleucina 2
(IL-2) e decréscimo nos níveis de TNF-α in vitro são observados apenas com a molécula de
talidomida intacta.
Sabe-se que a talidomida inibe a quimiotaxia dos neutrófilos. Ela leva a decréscimo da
infiltração dérmica de neutrófilos e células T, além da redução de níveis de TNF- α em
pacientes com eritema nodoso hansênico.
Foi demonstrado que a talidomida inibe a angiogênese induzida pelo fator de crescimento
fibroblástico básico (bFGF), efeito que ocorre apenas após ativação metabólica espécie
específica da droga[9].
Todavia, não é possível identificar um mecanismo dominante único, visto que a ação das
citocinas e a grande variedade de efeitos da talidomida parecem ser complexos[9,11].
O mecanismo da ação teratogênica permanece desconhecido, entretanto, algumas hipóteses
são propostas. Essas podem ser agrupadas em seis categorias onde a talidomida afeta: 1)
replicação ou transcrição do DNA; 2) síntese e/ou função dos fatores de crescimento; 3)
síntese e/ou função das integrinas; 4) angiogênese; 5) condrogênese, e 6) morte ou lesão
celular[27].
Farmacocinética
A biodisponibilidade da talidomida administrada por via oral é limitada e não foi ainda bem
caracterizada, parcialmente devido a sua baixa solubilidade em água[9,11,16]. Um estudo
realizado com pacientes com hanseníase sugere um aumento de biodisponibilidade em
comparação a voluntários sadios[9]. A meia vida é de aproximadamente 8,7 horas em
indivíduos saudáveis[11,16], podendo variar bastante dependendo da condição clínica do
paciente[16].
O volume de distribuição é de aproximadamente 121L em indivíduos saudáveis. A ligação
às proteínas do plasma dos enantiômeros R (+) e S (-) revelou ser de 55% e 65%
respectivamente[6]. A talidomida está presente no esperma dos doentes do sexo masculino
em níveis idênticos às concentrações do plasma[6]. A droga sofre hidrólise não enzimática
no plasma, levando a cinco produtos principais[9,11,16,19].
Existe uma metabolização hepática mínima da talidomida pelo sistema enzimático
citocromo P450[6]. A talidomida não induz ou inibe o seu próprio metabolismo[9,11,16]. A
rota exata de eliminação não é bem estabelecida, mas sabe-se que menos de 0,6% da droga
é excretada de maneira inalterada na urina após as primeiras 24 horas, o que sugere uma
rota de excreção não renal como predominante[11].
A farmacocinética da talidomida em doentes com disfunção renal ou hepática é
desconhecida[6].
A concentração plasmática máxima, o tempo necessário para alcançar o pico da
concentração plasmática e o tempo de meia vida de eliminação estão especificados na
tabela 3.
Tabela 3: Tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática máxima e
a concentração plasmática máxima e o tempo de meia vida de eliminação, após
administração de dose única.
Condição clínica
Dose
Pico de
Tempo para
Tempo de meia
concentração
atingir
vida de eliminação
(h)
plasmática
concentração
(mg/ml)
plasmática
máxima (h)
Indivíduos saudáveis
200 mg
1.15 + 0.2
4.39 + 1.27
8.7±4.11
Pacientes que convivem
com o vírus HIV
<300 mg
--
3.4 – 7.2
--
Pacientes com
hanseníase
400 mg
3.44
2.9 – 5.7
5-7
Fonte: Adaptado de MUJAGIC, H. 2002[11] e PATIL, C. R. and BRISE, S.B., 2003[16].
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade
A talidomida é contra indicada em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao
medicamento ou seus componentes. Reações cutâneas graves são mais comuns em
pacientes portadores do vírus HIV que fazem uso da talidomida[11,16,28].
Leucopenia e neutropenia
Contagens reduzidas de células brancas sanguíneas, incluindo neutropenia, foram
observadas em pacientes em uso de talidomida[9,17,18,21,27]. Como é mais frequentemente
observada em pacientes com baixas contagens de neutrófilos[27], não deve ser iniciado o
tratamento com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <750 por mm³.
Neuropatia periférica
A talidomida pode causar neuropatia periférica que pode ser irreversível[6,9,11,16]. A
talidomida pode também agravar a neuropatia já existente e, como tal, não deverá ser usada
por doentes com sinais ou sintomas clínicos de neuropatia periférica, exceto se os
benefícios clínicos prevalecerem em relação aos riscos envolvidos[6].
Precauções especiais devem ter tomadas nas seguintes situações:
• Pacientes com câncer previamente ou concomitantemente expostos a agentes
quimioterápicos neurotóxicos como cisplatina, etoposídeo, alcalóides da vinca ou
taxanos[9];
• Pacientes em uso de antirretrovirais conhecidamente associados a neuropatia
periférica como estavudina[6] e didanosina[11];
• Pacientes em tratamento com os seguintes tuberculostáticos: isoniazida, etambutol e
etionamida[6];
• Outros medicamentos como: bortezomibe, cloranfenicol, dapsona, fenitoína,
hidralazina, lítio, metronidazol; nitrofurantoína e óxido nitroso[6].
Existe pouca evidência do aparecimento de neuropatia periférica associada ao uso do
medicamento em pacientes com eritema nodoso hansênico[9].
ESTE MEDICAMENTO É CONTRA INDICADO PARA USO POR MULHERES
GRÁVIDAS OU QUE POSSAM FICAR GRÁVIDAS DURANTE O TRATAMENTO
Categoria de Risco na Gravidez e Lactação: X do FDA[7]
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Os pacientes em uso de talidomida devem evitar tarefas de risco, como dirigir um carro ou
operar maquinário complexo ou perigoso[6].
Pacientes com histórico de convulsões ou fatores de risco para o desenvolvimento de
convulsões devem ser monitorados rigorosamente.
Devido a possibilidade do desenvolvimento de neuropatia periférica irreversível, os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados [9]. Recomenda-se a realização de
exames clínicos e neurológicos aos doentes antes do início do tratamento com talidomida e
a execução de monitorização de rotina regularmente durante o tratamento. Os principais
sintomas indicativos são: parestesia, disestesia, desconforto, coordenação anormal ou
fraqueza[6]. Em caso de achados positivos o tratamento com a talidomida deve ser
imediatamente descontinuado[9] e reavaliado o tratamento[6].
Contagens de células brancas do sangue devem ser monitoradas de forma contínua,
especialmente em pacientes que convivem com o vírus HIV e transplantados de medula
óssea devido ao risco de leucopenia e neutropenia[9,11,17,18,21,27].A carga viral deve ser
medida no limite basal, após o primeiro e terceiro mês de terapia e a cada 3 meses durante o
tratamento em pacientes que convivem com o vírus HIV.
Os pacientes em uso de taldomida não podem doar sangue ou esperma[6].
Gravidez, reprodução e teratogenicidade
A talidomida é teratogênica para os humanos, mesmo em uma única dose de 50 mg[1,8,9]. A
teratogenicidade manisfesta-se de diferentes formas, como focomelia, que é a mais
comum[27], má-formação do crânio, microftalmia, anoftalmia, deformidades ou ausência do
pavilhão auricular e atresia de canal externo com orelhas de implantação baixa, nariz em
sela, fenda palatina, má-formação do sistema respiratório, anomalias cardiovasculares, máformação do trato gastrointestinal, ausência de vesícula biliar e ducto biliar comum,
anomalias do trato urinário e rins[16].
É proibido o uso da talidomida por mulheres em idade fértil, compreendida entre a menarca
e a menopausa[6,7].
Categoria de Risco na Gravidez e Lactação: X do FDA[7].
Lactação
Desconhece-se se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos.
Estudos em animais demonstraram que a talidomida é excretada através do leite materno.
Como tal, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com a talidomida[6].
Pediatria
Nenhuma informação sobre os parâmetros farmacocinéticos do medicamento em pacientes
menores de 18 anos está disponível.
Geriatria
Estudos apropriados sobre os efeitos da talidomida na população idosa não estão
disponíveis.
A talidomida é teratogênica e deve-se ter precauções durante a exposição, que poderá ser
utilizada, somente, após a falência de outros esquemas terapêuticos. O profissional deve
ficar atento às orientações fornecidas ao usuário e aos procedimentos que ele necessita
saber antes de iniciar o tratamento, durante e após o término da administração da
talidomida, de acordo com as recomendações a seguir:
ATENÇÃO - PROFISSIONAL DE SAÚDE[3,7]
TALIDOMIDA
Pode causar o nascimento de crianças com graves defeitos físicos
FOCOMELIA
Nesta síndrome a criança pode nascer com braços e pernas mal formados ou ausentes,
alterações cardíaca visuais, auditivas e do aparelho digestivo.
SEU PAPEL É FUNDAMENTAL PARA QUE ISTO NÃO ACONTEÇA.
TALIDOMIDA:
PROIBIDA PARA MULHERES GRAVIDAS OU COM CHANCE DE
ENGRAVIDAR.
Categoria de Risco na Gravidez e Lactação: X do FDA
A dispensação da talidomida é regulamentada pela Portaria n.º 344/98, portanto, só
pode ser dispensada mediante apresentação de receita médica que deve ficar retida.
Facilite o uso correto deste produto preenchendo devidamente o quadro impresso na
caixa com indicações constantes na receita médica.
Talidomida é um medicamento importante no tratamento das reações hansênicas e
outras doenças. Oriente o paciente que:
Este medicamento é de uso exclusivo, portanto não deve ser passado para nenhuma
outra pessoa.
Pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas.
Não deve ser tomado por mulheres grávidas ou com chance engravidar.
Este medicamento não provoca aborto e não evita filhos.
Se o tratamento com talidomida for suspenso, ou, caso expire o prazo de validade
inscrito na lateral do cartucho e do envelope, este medicamento deve ser devolvido no
local onde foi pego pelo paciente.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os
médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto
à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados
para o diagnóstico precoce e tratamento[1,7,12,29].
CONDUTA SUGERIDA
IMPORTANTE:
Talidomida está presente no esperma de homens que estejam em tratamento, os mesmos
devem utilizar preservativos durante a relação sexual com mulheres em idade fértil, mesmo
que tenham sido submetidos à vasectomia[10]. A utilização dos métodos contraceptivos deve
continuar por, no mínimo, 4 semanas após a última dose de talidomida[1,6].
Nos casos excepcionais de indicação de talidomida para mulheres em idade fértil, quando
se fizer indispensável a utilização do medicamento, e desde que esgotados todos os outros
recursos terapêuticos, recomenda-se os seguintes itens:
- A paciente deve abster-se sexualmente ou aderir a dois métodos contraceptivos
concomitantemente. Um deles deve ser de alta eficácia (pílula anticoncepcional,
anticoncepcional injetável ou implantado pela via intradérmica, dispositivo intra-uterinoDIU) e o outro eficaz (preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma)[1,6].
- A prevenção da gravidez deve iniciar-se, pelo menos, 4 semanas antes do início do
tratamento com o medicamento, durante toda a terapia e por mais 4 semanas após a
interrupção da administração da talidomida[6].
- a paciente deve fazer um teste de gravidez 24 horas antes de começar o tratamento com
talidomida. O teste deve ser realizado ainda uma vez por semana durante o primeiro mês do
tratamento, e a cada 2 a 4 semanas após o primeiro mês. Além disso, a paciente não deve
ter contato sexual heterossexual a menos que use dois métodos de controle de natalidade
efetivos ao mesmo tempo por pelo menos 1 mês antes de iniciar o tratamento com
talidomida, durante o tratamento, e por pelo menos 1 mês após parar de ingerir a
talidomida[1,8].
Qualquer suspeita de exposição do feto à talidomida deve ser notificada a:
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Unidade de Farmacovigilância
ou por e-mail [email protected]
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A talidomida é um substrato com fraca ligação às isoenzimas do citocromo P450 e, como
tal, são improváveis interações clinicamente significativas com medicamentos
metabolizados por este sistema enzimático[6].
Medicamento-medicamento
Medicamentos que causam sonolência:
A talidomida tem propriedades sedativas, motivo pelo qual poderá potenciar a sedação
induzida pelos medicamentos dos seguintes grupos: ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos,
anti-histamínicos H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos, antidepressivos tricíclicos e
álcool[6].
Medicamentos que causam bradicardia:
Devido ao potencial da talidomida para induzir bradicardia, deverá ter-se particular atenção
com medicamentos que tenham o mesmo efeito farmacodinâmico como substâncias ativas
que induzem torsade de pointes, bloqueadores beta ou agentes anticolinesterásicos[6].
Medicamentos que causam neuropatia periférica:
Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia periférica devem ser
usados com precaução nos doentes que tomam talidomida[6].
Dexametasona e quimioterápicos:
A associação entre a talidomida e dexametasona ou talidomida e alguns quimioterápicos
pode levar a um risco acrescido de eventos tromboembólicos[6,17,18].
Varfarina:
Uma administração de dose múltipla de 200 mg de talidomida por dia durante 4 dias não
teve qualquer efeito sobre o valor da Razão Normalizada Internacional (RNI) em
voluntários saudáveis. Contudo, devido ao risco acrescido de trombose em doentes com
cancro e ao metabolismo potencialmente acelerado da varfarina com corticosteróides, é
aconselhada uma monitorização apertada dos valores de RNI durante o tratamento em
combinação com talidomida-prednisona, bem como durante as primeiras semanas após a
conclusão destes tratamentos[6].
Contraceptivos hormonais:
Em um estudo, administração de talidomida 200 mg/dia em pacientes saudáveis não afetou
a farmacocinética de contraceptivos orais contendo noretisterona e etinilestradiol[6,16].
Medicamento-alimento
A administração concomitante da talidomida com alimentos pode aumentar o tempo
necessário para atingir o pico de concentração plasmática[6].
Medicamento-exame laboratorial
Nenhuma informação sobre possíveis interações medicamento-exame laboratorial está
disponível.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
O medicamento FUNED Talidomida possui prazo de validade de 24 meses a partir da data
de fabricação.
Guardar o medicamento à temperatura de 15º C à 30º C, na embalagem original, em local
protegido da luz e umidade.
Número do lote e o prazo de validade: vide embalagem
Não use medicamentos após o vencimento.
Características físicas e organolépticas: FUNED Talidomida é um comprimido de cor
branca e formato circular.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A sonolência e a tontura dose dependente, são as principais manifestações com o uso da
talidomida[6,11,16,19,20]. Isso caracteriza a importância da utilização do fármaco em dose
única diária, se possível, e antes de dormir, o que leva a um significativo aumento da
aderência ao tratamento[6,11].
USO ORAL
Adultos
Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo 2
A talidomida é o medicamento de escolha na dose de 100 a 400 mg/dia, conforme a
intensidade do quadro[13].
Úlceras aftóides
Estudos demonstraram que a talidomida pode ser útil no tratamento das aftas mucocutâneas
em pacientes portadores do HIV[5,14,15,21] que não respondem à tratamento com
corticosteróides[14,15]. O tratamento padrão consiste em administração de 200 mg/dia por
quatro semanas, podendo essa dose ser diminuída frente à ocorrência de sedação ou algum
outro evento adverso. Caso não ocorra remissão completa das lesões no período de quatro
semanas, o médico deverá ser consultado para prolongamento do tratamento e/ou reajuste
de dose[14,15].
Doença do enxerto contra hospedeiro
Dose média de 10 mg/kg (do corpo)/dia por um período inicial de até 3 meses[3].
Mieloma múltiplo
O tratamento preconizado com talidomida para o mieloma múltiplo refratário é de
200mg/dia acrescentados de 200 mg a cada 2 semanas com limite de 800 mg/dia ou até o
limite de tolerância do paciente em relação aos efeitos colaterais[3].
Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose do medicamento, ele deverá tomá-lo o mais
rápido possível. Entretanto, se estiver quase na hora da sua próxima dose, ele deverá pular a
dose esquecida e voltar ao seu esquema de dose regular. O paciente nunca poderá dobrar as
doses.
Casos especiais
Os doentes com disfunção renal ou hepática grave devem ser cuidadosamente
monitorizados para detecção de efeitos adversos[6].
A talidomida deve ser ingerida com água, pelo menos 1 hora após as refeições. A
administração do fármaco na hora de dormir minimiza o impacto do seu efeito sedativo.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Teratogenicidade
Embora não seja precisamente estudado, acredita-se que aproximadamente 100% das
mulheres grávidas expostas à talidomida durante o período crítico (considerado do 21º ao
40º dia de gestação[9,16,27] geram bebês com alguma má formação[16]. Foi documentado que
mesmo uma dose única de 50 mg pode levar a alguma má formação[1,8,9]. A
teratogenicidade manisfesta-se de diferentes formas, como focomelia, que é a mais
comum[27], má formação do crânio, microftalmia, anoftalmia, deformidades ou ausência do
pavilhão auricular e atresia de canal externo com orelhas de implantação baixa, nariz em
sela, fenda palatina, má formação do sistema respiratório, anomalias cardiovasculares, má
formação do trato gastrointestinal, ausência de vesícula biliar e ducto biliar comum,
anomalias do trato urinário e rins[16].
Neuropatia
A terapia crônica com talidomida pode levar a neuropatia periférica, que é provavelmente o
risco mais significativo aos pacientes em uso do medicamento[9,16]. A toxicidade é
inicialmente observada como torpor de dedos e pés seguida de perda de sensibilidade
superficial em pés e mãos. Se a terapia não for descontinuada, a parestesia de mãos e pés
pode se tornar permanente[16], motivo pelo qual os pacientes devem ser cuidadosamente
monitorados e a droga imediatamente suspendida em caso de achados positivos[6,9].
O risco parece aumentar em pacientes idosos e com doses cumulativas do medicamento[16]
e a incidência de neuropatia varia largamente em diferentes estudos[9].
Sonolência
Sonolência e tontura dose-dependente são os efeitos adversos mais comuns à
talidomida[11,16-21]. É observado o desenvolvimento de tolerância a sedação com uso
contínuo[16,17].
Erupções cutâneas
As erupções desaparecem após a descontinuação do medicamento com ou sem o uso de
anti-histamínicos[16,21]. O aparecimento de dano epidérmico grave, vasculite alérgica e
trombocitopenia, que podem ameaçar a vida, são também conhecidos[16]. Erupções cutâneas
graves são mais comuns em pacientes portadores do vírus HIV que fazem uso da
talidomida[11,16,28].
Constipação
Efeito adverso comum[11,16-18]. Parece estar associada ao uso prolongado[11] e em geral é
responsiva a laxantes moderados como leite de magnésia, lactulose e psyllium (fibra
solúvel) [16] assim como reeducação alimentar[17,18].
Eventos tromboembólicos
Um risco acrescido de trombose venosa profunda e embolia pulmonar tem sido constatado
em doentes tratados com talidomida. Se o doente evidenciar episódios tromboembólicos,
deve suspender-se o tratamento e iniciar uma terapia anticoagulante normal[6,17]. Alguns
quimioterápicos parecem aumentar o risco de trombose venosa profunda[17-19] por um
mecanismo sinérgico de aumento de toxicidade[19]. A associação com dexametasona
também aumenta esse risco[17,18] Um médico deverá ser procurado se sintomas tais como
falta de ar, dores no peito, tumefação dos braços ou pernas forem desenvolvidos[6].
Efeitos endócrinos
Leve decréscimo da secreção do hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio
luteinizante (LH), hormônio estimulante da tireóide (TSH), secreções da tireóide, e
aumento na secreção de corticotropina e prolactina[16].
Efeitos hematológicos
Contagens reduzidas de células brancas sanguíneas, incluindo neutropenia, foram
observadas em pacientes em uso de talidomida[9,17,18,21,27], particularmente em pacientes
com alguma desordem que pode afetar o sistema hematológico[9]. A neutropenia é mais
comum em pacientes portadores do vírus do HIV, transplantados de medula óssea[11] e em
pacientes com baixa contagem de neutrófilos pré tratamento, e é dose dependente[27].
Infecções
As alterações na imunidade decorrentes do uso contínuo da talidomida podem aumentar a
possibilidade de infecções graves[16].
Em casos de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária
–
NOTIVISA,
disponível
em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal
Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
10. SUPERDOSE
A toxicidade aguda é extremamente baixa[17,30] a ponto de tornar difícil a determinação da
DL 50[30]. Em camundongos, este valor é superior a 5g/kg . Altas doses de talidomida,
ingeridas acidentalmente ou em tentativa de suicídio, não revelaram ação depressiva
cárdiorespiratória[30].
O profissional de saúde deve orientar o usuário da talidomida a procurar o serviço de
emergência médica mais próxima de sua residência caso ocorra administração acidental da
talidomida e que o mesmo não tome qualquer atitude antes de procurar atendimento médico
adequado.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.
DIZERES LEGAIS
MS 1.1209.0031
Farm. Resp.: Juliana Souki Diniz - CRF-MG nº 11.713
Fundação Ezequiel Dias – FUNED
CNPJ 17.503.475/0001-01 – Indústria Brasileira
Rua Conde Pereira Carneiro nº 80 – Gameleira
Belo Horizonte – Minas Gerais
CEP 30 510 - 010
PROIBIDA PARA MULHERES GRÁVIDAS OU COM CHANCE DE
ENGRAVIDAR.
TALIDOMIDA CAUSA O NASCIMENTO DE CRIANÇAS SEM
BRAÇOS E SEM PERNAS.
ESTE MEDICAMENTO É SÓ SEU. NÃO PASSE PARA NINGUÉM.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PROVOCA ABORTO.
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SUJEITO A RETENÇÃO DE RECEITA.
PROIBIDA A VENDA NO COMÉRCIO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO EVITA FILHOS.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] BRASIL. Ministério da Saúde. RDC nº 11, de 22 de março de 2011. Dispõe sobre o
controle da substância Talidomida e do medicamento que a contenha. Diário Oficial da
República Federativa do Brasil. Brasília, 24 de mar. de 2011.
[2] BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 1377/GM em 15 de dezembro de 2000.
[3] BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria Conjunta nº 25, de 30 de
janeiro de 2002. Diário Oficial da República Federativa do Brasil. Brasília, 05 de fev. de
2002.
[4] GOODMAN & GILMAN, As bases farmacológicas da terapêutica / editores
responsáveis, Joel G. Hardman, Lee E. Limbird; editor consultor, Alfred Goodman Gilman;
[tradução 10. Ed. Original, Carla de Mello Vorsatz et al.; revisão técnica, Almir Lourenço
da Fonseca]. – Rio de Janeiro; McGraw-Hill, 2005.
[5] BORGES, L.G. e FROEHLICH, P.E. Talidomida – Novas perspectivas para a
utilização como anti-inflamatório, imunossupressor e antiangiogênico. Rev Assoc Med
Bras, v. 49, n. 1, p. 96-102, 2003.
[6] EMEA. Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR). THALIDOMIDE
PHARMION.
Relatório
atualizado
02
de
2008.
Disponível
em
<http://www.emea.europeu.eu> Acesso em 10/06/2011
[7] BRASIL. RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009. Estabelece regras para elaboração,
harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para
pacientes e para profissionais de saúde. Diário Oficial da República Federativa do Brasil.
Brasília, 09 de set. de 2009.
[8] VIANNA, F. S. L., FACCINI, L. S., SANSEVERINO, M. T.. Talidomida. Sistema de
Informação sobre agentes Teratogênicos. Departamento de genética – UFRGS.
Disponível em: <http://gravidez-segura.org/PDFs/Talidomida.pdf> Acesso em 11/10/2011.
[9] PEUCKMANN, V. et al. Potencial novel uses of thalidomide:focus on palliative care.
Drugs, v. 60, n. 2, p. 273-292, aug. 2000.
[10] JAMIESON, D. J. et al. The risk of pregnancy after vasectomy. Obstet Gynecol, v.
103, n. 5, parte 1, p. 848-850, may 2004.
[11] MUJAGIC, H. Mechanism of action and potential novel uses of thalidomide. Croat
Med J, v. 43, p. 274-285, 2002.
[12] BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria 802 de 8 de outubro de
1998. Art. 1º Instituir o Sistema de Controle e Fiscalização em toda a cadeia dos produtos
farmacêuticos.
[13] BRASIL. Ministério a Saúde. Portaria nº 3.125, de 7 de outubro de 2010. Aprova as
Diretrizes para Vigilância, Atenção e Controle da hanseníase.
[14] JACOBSON, J. M et al. Thalidomide for the treatment of oral aphthous ulcers in
patients with human immunodeficiency virus infection. The New England Journal of
Medicine, v.336, n. 21, p. 1487-1493, 1997
[15] JACOBSON, J. M et al. Thalidomide for the treatment of esophageal aphthous ulcers
in patients with human immunodeficiency virus infection. The Journal of Infectious
Diseases; v. 180, p. 61–67, 1999
[16] PATIL, C.R. and BHISE, S.B.. Re-emergence of thalidomide. Indian Journal of
Pharmacology, v. 3, p 204-212, 2003.
[17] BITTENCOURT, R. et al. Talidomida e mieloma múltiplo: verificação dos efeitos
terapêuticos através de parâmetros clínico e laboratoriais. Rev. bras. hematol. Hemoter, v.
26, n. 4, p. 245-255, 2004
[18] PALUMBO, A. et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years
later. Blood, v. 111, p. 3968-3977, 2008.
[19] FRANKS, M. E. et al Thalidomide. The Lancet, v. 363, p. 1802-11, 2004.
[20] VALENTE, M.S.S. e VIEIRA, J.L.F. Talidomida usada por pacientes com eritema
nodoso hansênico. Rev Soc Bras Med Trop, v. 43, n. 2, p. 201-204, mar-abr, 2010.
[21] AHUJA, J. et al. Thalidomide Rediscovered. Journal, Indian Academy of Clinical
Medicine, v. 5, n. 1, p. 34-37, jan-mar, 2004.
[22] DUYVENDAK, M. et al. Thalidomide – associated thrombocytopenia. Ann
Pharmacother, v. 39, p. 1936-9, 2005.
[23] IYER, C.G.S. et al. WHO Co-ordinated short-term double-blind- trial with
thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull.
Wld Hlth Org, v. 45, p. 719-732, 1971.
[24] SHESKIN, J.; CONVIT, J. Results of a double blind study of the influence of
thalidomide on the lepra reaction. International journal of leprosy, v. 37, n. 2, p. 135-146,
1969.
[25] VAN-VEEN, N.H.J. et al. Interventions for erythema nodosum leprosum (review).
Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 3, 2009.
[26] PALUMBO, A. et al. Low-dose thalidomide plus dexamethasone in an effective
salvage therapy for advanced myeloma. Haematologica, v. 86, n.4, p.399-403, Abril 2001.
[27] BORGES, L.V. et al. Talidomida: da teratogênica à terapêutica. Boletim do Centro de
Biologia da Reprodução, Juiz de Fora, v. 24, p. 31-44, 2005.
[28] HASLETT, P. et al Adverse reactions to thalidomide in patients infected with human
immunodeficiency vírus. Clinical Infectious Deseases, v. 24, p. 1223-7, jun. 1997.
[29] BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria n º 344, de 12 de maio de
1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle
especial. Diário Oficial da República Federativa do Brasil. Brasília, 19 de maio de 1998.
[30] SANTOS JR., M.F.Q; LOMBARDI, C. e BELDA, W. Talidomida: uma revisão da
Literatura. Hansen. Int., v. 6, n. 2, p. 136-145, 1981