mediadores derivados dos fosfolipídeos

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DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
PROF: ALMIR / LIVRO: RANG
JOSÉ RAMOS DA COSTA JÚNIOR – M3 -119
MEDIADORES DERIVADOS DOS FOSFOLIPÍDEOS

Os principais mediadores derivados dos fosfolipídeos são os eicosanóides (prostanóides e
leucotrienos) e o fator de ativação de plaquetas (PAF);

Os eicosanóides são derivados dos araquidonato, que podem ser liberados a partir do fosfolipídeo
pela ação da fosfolipase (PL) numa única etapa pela PLA2 ou em duas etapas através da PLC e, a
seguir, da diacilglicerol-lipase. O araquidonato pode ser metabolizado por uma das duas
ciclooxigenases, dando origem a vários prostanóides, ou pela 5-lipoxigenase, produzindo vários
leucotrienos.

O PAF deriva de fosfolipídeos através da ação da PLA, dando origem ao liso-PAF, que é acetilado
para produzir PAF.
PROSTANÓIDES

O termo “prostanóides” abrange as prostaglandinas (PG) e os tromboxanos (TX);

A ciclooxigenase atua sobre o araquidonato, produzindo endoperóxidos cíclicos (PGG2,PGH2);

Existem duas formas de ciclooxigenase: a COX-1, uma enzima constitutiva, e a COX-2, que é
induzida nas células inflamatórias por estímulos inflamatórios;

A PGI2 (prostaciclina), predominantemente do endotélio vascular, atua sobre os receptores IP. Os
efeitos principais consistem em vasodilatação e inibição da agregação plaquetária;

O TXA2, predominante das plaquetas, atua sobre os receptores TP. Os principais efeitos consistem
em agregação plaquetária e vasoconstricção.

A PGE2 é proeminente nas respostas inflamatórias e constitui um mediador da febre. Os principais
efeitos incluem:
- receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e do TGI;
- receptores EP2: relaxamento do músculo liso brônquico e do TGI;
- receptores EP3: inibição da secreção de ácido gástrico, aumento da secreção gástrica de muco,
contração do útero gravídico e do músculo liso do TGI, inibição da lipólise e da liberação de
neurotransmissores autônomos;

a PGF2α atua sobre os receptores FP, que são encontrados no músculo liso e no corpo lúteo. O
principal efeito observado nos seres humanos consiste em contração do útero;

A PGD2 deriva particularmente dos mastócitos e atua sobre os receptores DP. Seus principais
efeitos incluem vasodilatação e inibição da agregação plaquetária;
LEUCOTRIENOS

A 5-lipoxigenase atua sobre o araquidonato, produzindo ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5HPETE), que é convertido em leucotrieno (LT) A4. por sua vez, o LTA4 pode ser convertido em
LTB4 ou em uma serie de cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 e LTE4, que possuem aminoácidos
incorporados na sua estrutura.

O LTB4, ao atuar sobre receptores específicos, causa aderência, quimiotaxia e ativação de
polimorfonucleares e monócitos, alem de estimular a proliferação de citocinas por essas células;

Os cisteinil-leucotrienos provocam:
- contração do músculo brônquico;
- vasodilatação na maioria dos vasos, porem vasoconstricção coronária;

O LTB4 é um importante mediador em todos os tipos de inflamação; os cisteinil-leucotrienos são
particularmente importantes na asma;
FATOR DE ATIVAÇÃO DE PLAQUETAS (PAF)

O PAF é liberado indiretamente de muitas células inflamatórias ativadas através da atividade da
fosfolipase A2 e atua sobre receptores específicos em muitos tipos de células;

As ações farmacológicas do PAF consistem em vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, quimiotaxia para leucócitos (particularmente eosinófilos), ativação dos leucócitos,
ativação e agregação das plaquetas e ação espasmogênicas para a musculatura lisa;

Trata-se de um mediador em muitos tipos de inflamação, estando implicado na hiperresponsividade brônquica e na fase tardia da asma;
BRADICININA

A bradicinina é um nonapeptídeo. É clivada de cininogênio, uma α-globulina plasmática, por uma
enzima proteolítica, a calicreína;

É convertida pela cininase I num octapeptídeo, BK1-8 (des-Arg-BK), que é inativada pela enzima
conversora de angiotensina no pulmão;

Ações farmacológicas:
Vasodilatação que depende, em grande parte, da célula endotelial, causada pela produção de oxido
nítrico e pela ativação da fosfolipase A2, com conseqüente liberação de prostaglandina I2;
Aumento da permeabilidade vascular;
Estimulação das terminações nervosas para a dor;
Estimulação do transporte epitelial de íons e secreção de líquidos nas vias aéreas e no TGI;
Contração do músculo liso intestinal e uterino;

Existem dois subtipos principais de receptores de BK: o B2, constitutivamente presente, e o B1,
que é induzido na presença de inflamação;

Existem antagonistas competitivos seletivos para os receptores B1 (des-Arg Hoe 140: pA2 :8) e
para receptores B2 (icatibant, pA2:9);
CITOCINAS

As citocinas são peptídeos que, nas reações imunológicas e inflamatórias, são liberados regulando a
ação das células inflamatórias e do sistema imune;

As superfamílias das citocinas incluem os interferons, numerosas interleucinas, o fator de necrose
tumoral (TNF), vários fatores de crescimento, as quimiocinas e os fatores de estimulação de
colônias;

Atuam numa completa rede interligada sobre leucócitos, células endoteliais vasculares, mastócitos,
fibroblastos, células-tronco hematopoiéticas e osteoclastos, controlando a proliferação, a
diferenciação e/ou ativação através de mecanismos autócrinos ou parácrinos;

A interleucina-1 e o TNF-α são citocinas inflamatórias primarias importantes, que induzem a
formação de outras citocinas;

Os interferons (IFN) α e β possuem atividade antiviral, e o IFN-α é utilizado como adjuvante no
tratamento das infecções virais. O IFN-γ desempenha uma importante função imunorreguladora e é
utilizado no tratamento da esclerose múltipla;
USO CLINICO DOS PROSTANÓIDES

Uso ginecológico e obstétrico:
Para interromper a gravidez: gemeprosta ou misoprostol (um análogo metabolicamente estável da
prostaglandina E (PGE);
Para indução do trabalho de parto: dinoprostona ou misoprostol;
Para hemorragia pós-parto: carboprosta (se não houver nenhuma resposta a outros acitócicos);

Uso gastrintestinal:
Prevenção de ulceras pépticas em pacientes em uso de agentes inflamatórios não-esteróides:
misoprostol;

Uso cardiovascular:
para manter a permeabilidade do canal arterial até correção cirúrgica do defeito em recém-nascidos
com certas malformações cardíacas congênitas: alprostadil (PGE1);
para inibir a agregação plaquetária durante a hemodiálise: administra-se PGI2 (epoprostenol) se a
heparina estiver contra-indicada. A PGI2 também é utilizada no tratamento da hipertensão
pulmonar primaria;

Uso oftálmico:
Glaucoma de ângulo aberto: gotas oftálmicas de latanoprosta.
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