Imunologia dos tumores

T19-Imuno (2009)
Prefessor: Arnaldo
Transcrita por: Marília e Juliana
Imunologia dos tumores
Temas da aula:
 Antígenos expressados pelas células tumorais
 Natureza da resposta imune anti tumor
 Evasão da imunovigilância pelas células tumorais
 Aplicação da resposta imune na imunoterapia de tumores
Introdução
O crescimento descontrolado produz tumor ou neoplasia
Tumor que cresce indefinidamente e com freqüência se dissemina (metástase) é
tumor maligno (câncer) e pode ser fatal
Tumor de crescimento definido é chamado benigno e não é fatal
chamado
O controle do crescimento de uma célula tumoral pode ser mantido por protoncogenes que
promovem o crescimento tumoral em interação com os genes supressores tumorais que restringem o
crescimento. Cm essa interação em equilíbrio funcionando normalmente, em condições de
homostasia, dificilmente uma célula terá chance de permanecer após uma transformação, de crescer,
de multiplicar e de provocar metástase.
Bases moleculares do câncer
A maioria das células pode ser transformada por meio de radiação, por substância química
(carcinogênese química), ou induzida pelos genes oncogênicos, produzindo mutações ou deleções
de genes que podem ser pontuais ou não. Os novos genes vão então produzir antígenos tumorais,
que podem ser destruídos pelo sistema imune, através de uma resposta imediata e eficaz,
principalmente pela resposta celular, que reconhece o antígeno como não próprio e destrói a célula
tumoral.
No entanto quando ocorre a transformação e a resposta imune não consegue eliminar a
célula transformada, os protoncogenes tornam-se mais prevalentes, “vencem” os genes supressores
tumorais e a célula começa a proliferar descontroladamente.
Tipos de cânceres baseados no tecido afetado
Carcinoma: câncer do endo ou ectoderma, p.ex., pele ou revestimento epitelial de órgãos
Sarcoma: câncer do mesoderma, p.ex., tecido ósseo
Leucemias e Linfomas: cânceres de células hematopoéticas
Tipos de cânceres baseados no agente etiológico
1. Tumores induzidos quimicamente
Cada tumor induzido por um carcinógeno (benzopireno, metilcolantreno) injetado em
vários sítios expressa um único Ag. Assim dificulta o desenvolvimento de vacinas – se o
metilcolantreno, por exemplo, é colocado na pele de um camundongo, será desenvolvido
um tumor. Neste mesmo camundongo, se passar a mesma substancia em um outro local do
corpo, pode ser desenvolvido um tumor com Ag diferentes: o mesmo carcinogênico
desenvolve neoantigenos tumorais totalmente diferentes.
2. Tumores induzidos por vírus (vírus oncogênicos)
Os tumores induzidos pelo mesmo vírus expressam o mesmo antígeno tumoral
Obs: normalmente os tumores induzidos por genes oncogênicos são altamente imonogênicos, o
que é bom para o paciente, pois a resposta imune será potente e a célula transformada pode não
sobreviver. É o caso de tumores induzidos por vírus. Eles expressam muitos antígenos protéicos
virais, que são não próprios e facilmente podem ser reconhecidos pelo sistema imune e eliminar a
célula transformada pelo vírus.
Esse tumor pode crescer, em um individuo imunessuprimido, em um transplante, longa terapia
imunossupressora, imunodeficiência adquirida (como AIDS).
Induzem uma forte resposta imune, podendo usar o vírus em uma vacina, por exemplo, na
vacina para hepatite B, previne-se o hepatocarcinoma, além da hepatite B. outro exemplo, é
a vacina Gardasil que previne contra o câncer cervical induzido pelo papilomavírus humano
(HPV – tipos 6, 11, 16,18).
3. Tumores induzido por UV
Radiação UV--->melanomas
Evidências da reatividade imune na rejeição de tumores
Regressão espontânea – quando a célula sofre transformação por vírus, por drogas
carcinogênicas, mas a célula transformada expressa neoantigenos que em um organismo
imunocompetentes, são reconhecidos como estranho e matam a célula.
Regressão de metástases após remoção do tumor primário – por exemplo, em caso de tumor
sólido, retira-se esse tumor, que depois regride devido ao uso de drogas imunoterápicas. Isso
mostra que há a ativação de células T (principalmente CTLs) e a produção de anticorpos que
posteriormente vão levar a regressão do tumor.
Regressão após quimioterapia
Infiltração dos tumores por linfócitos e macrófagos – macrófagos ativados e linfócitos T que
reconhecem especificamente Ag tumorais.
Proliferação de linfócitos nos linfonodos de drenagem – se isolar estes linfócitos e possível
verificar que estão ativados e reconhecem especificamente o antígeno tumoral
Incidência maior de câncer após imunossupressão/imunodeficiência (AIDS, neonatos,
idosos, pacientes de transplante) – esses pacientes tem uma sensibilidade maior para
desenvolver tumores.
Os tumores estimulam uma resposta imune
Animais podem ser imunizados contra tumores – se o tumor é conhecido, um animal pode
ser imunizado usando a célula morta de um tumor, ou o Ag do tumor é purificado e o Ag
solúvel, a molécula, é usado para imunizar o animal que fica totalmente protegido contra
esses tumores.
Se tentar fazer um transplante deste tumor para o animal imunizado, ele rejeita imediatamente.
A imunidade pode ser transferida de animais imunes para animais virgens – é possível pegar
os linfócitos do animal que foi imunizado com Ag ou célula tumoral morta e transferi-las
para outro animal e este agora adquire imunidade contra o tumor. Isto indica que a resposta
imune no animal doador é eficiente. Produz célula T ativada e também AC, ou seja, a
resposta humoral, também estará funcionando.
Anticorpos e linfócitos T específicos para tumores têm sido detectados em humanos com
alguma malignidade.
Os linfócitos TCD8 são muitos importantes na resposta ao tumor. São elas que vão proliferar e
matar a célula tumoral. Se as células tumorais expressam MHC I, possivelmente não terá chances
de sobreviver. No entanto, se este usar um mecanismo de escape e não expressar MHC I pode
escapar da resposta imune. Linfócitos TCD4 (Th1), também são importantes para ajudar na ativação
dos linfócitos TCD8, mas em termos de destruição, o CD8 é mais importante.
Antígenos expressados nas células tumorais
Os antígenos são classificados de acordo com a forma de transplante que se observa:
 TSTA: antígeno de transplante tumor-específico – Ag que só é expresso pela célula tumoral,
não é expresso pela célula normal. Sendo assim, é um tumor de fácil reconhecimento como
estranho e sua eliminação. No entanto, nem toda célula que expressa Ag específico de tumor
será eliminada. Sua eliminação vai depender das condições do hospedeiro (imunodepressão
adquirida ou congênita).
Em individuo imunocompetente, esta célula dificilmente terá chance de sobreviver, e essa
defesa está ocorrendo todo o tempo. No nosso corpo, constantemente ocorre mutação,
transformação celular, mas estas são rapidamente destruídas pelas células do sistema imune.
 TATA: antígenos de transplantes associados ao tumor – são antígenos presentes tanto nas
células tumorais quanto nas células normais ou então em vírus ou agentes indutores do
tumor. Normalmente estes Ag tumorais nas células normais estão expressos em uma
quantidade muito baixa e não tolerogênicos, mas eles passam despercebidos pelo sistema
imune. Somente quando uma célula transformada expressa muito destes antígenos, ela pode
ser reconhecida como estranho.
 Antígenos de desenvolvimento associado ao tumor (TADA) – estão no feto e desaparecem
no adulto, ficando apenas em pequena quantidade e alguns tumores ou processos
patológicos tem a expressão destes antígenos aumentados.
 Antígenos virais associado ao tumor (TAVA) – uma célula transformada por um vírus
oncogênico apresenta antígenos tumorais e antígenos virais. São células excelentes para
ativar células do sistema imune, porque tem as proteínas virais, e desta forma a célula será
destruída.
OBS1: os transplantes de tumores em animais são feitos para fins experimentais como a
pesquisa do Ag tumoral e da resposta imune do individuo.
OBS2: o grande problema da terapia antitumor é a destruição de células neoplásicas, que só é
conseguido atualmente com substancias tóxicas violentas, que tem efeitos colaterais sobre as células
normais (principalmente sobre células de medula). Atualmente buscam-se alternativas para isto,
através da imunoterapia, mas para se desenvolver uma imunoterapia antitumor, é preciso conhecer
bem a molécula do antígeno tumoral, a célula tumoral e a resposta imune celular e humoral
desenvolvidas contra estes. No entanto, para muitos tumores o antígeno tumoral ainda não é
conhecido.
Antígenos de desenvolvimento associados a tumores (oncofetais)
Encontrados em células cancerosas e células fetais – são Ag, proteínas ou glicoproteínas,
que estão presentes em altas concentrações no desenvolvimento fetal uterino. Após o nascimento
estas proteínas desaparecem, ficam em pequenas quantidades, muitas vezes não detectáveis e no
caso de desenvolvimento de certos tumores, elas aumentam e passam a ser um marcador para o
diagnostico e acompanhamento dos pacientes.
Estes proteínas nas células tumorais não induzem imunidade antitumor, pois são próprias:
estava durante desenvolvimento fetal e ainda permanecem. Desta forma, o tumor que produz essa
proteína oncofetal, não tem suas células reconhecidas pelo sistema imune. Exemplos destas
proteínas: alfafetoproteina e Ag carcinoembrionário (CEA):
Alfafetoproteina – encontrada em grande quantidade no feto (onde mantém a concentração
plasmática normal) e ao nascer é substituída pela albumina, ficando então em quantidades
baixíssimas no plasma. Em algumas situações inflamatórias, como de uma necrose hepática muito
intensa ou de células germinativas, esta proteína pode aumentar. No entanto ela aumenta muito
quanto há presença de tumores hepáticos ou de células germinativas.
Ag carcinoembrionário (CEA) – presente em tumores de cólon, pâncreas, estômago e
mama.
Alfa fetoproteína: uso clínico
A AFP aumenta em cânceres testiculares e hepáticos
 Ajuda no diagnóstico e grau de diferenciação
 Acompanhamento do paciente
 Detecção de recorrência do tumor – em paciente com tumor hepático controlado, deve ser
feito dosagem de alfa fetoproteina de 6 em 6 meses. Se esta começar a aumentar muito
(acima de 1000), significa que está ocorrendo um episodio de recorrência:
Concentração normal: <20 ng/ml
Concentrações anormais
100-350 possível hepatoma
350-500 provável hepatoma
500-1000 muito provável hepatoma
>1000 HEPATOMA
Antígeno carcinoembriônico: uso clínico
 Auxiliar diagnóstico
Paciente sintomático
Valor elevado 5-10 vezes do limite
Valor normal <10ng/ml
 Estágio e prognóstico
 Monitoramento da resposta a terapia
 Detecção de recorrência do tumor
Estes Ag oncofetais são então muito importantes no diagnostico e acompanhamento
Outros antígenos associados a tumores
 Antígenos de diferenciação – as células B possuem Ig de superfície (IgD ou IgM
monomérica). Muitos linfomas de célula B (Burke, linfoma Não-Hodgkin) tem um
marcador de superfície que é uma imunoglobulina.
 MART-1 expressa em melanócitos normais e em células de melanoma. Estão presentes
em células B.
 Super expressão de Ag em células tumorais comparadas as células normais – por
exemplo: HER2/neu do câncer de mama – pequena quantidade em células normais, mas
alta em células do CA de mama.
 MAGE - Ag expressos em células germinativas (gameta, trofoblasto) e melanoma
Escape da imunovigilância

Ausência de neo-antigenos – se a célula tumoral não expressar neo-Ag, não é
reconhecida como estranha, desta forma não ativa células Th e CTL.

Ausência de moléculas co-estimulatórias – o primeiro sinal é dado pela interação do
complexo peptídeo+MHC com o TCR, mas, além disso, é preciso o 2º sinal por
moléculas co-estimulatórias, não havendo o 2º sinal, não vai ativar a célula, que fica em
anergia. O tumor escapa então da CTL por não expressar B7 ligante que fornecer o 2º
sinal de ativação de célula T.

Ausência de MHC I – assim não o tumor não é reconhecido pela CTL. Nestes casos a
célula NK pode exercer o efeito citotóxico. Assim estimula-se o máximo de ativação da
NK neste paciente (pois o paciente pode estar produzindo pouca NK, ou pouca molécula
de ativação de NK), dando IL-2. Então se retira amostra de sangue do paciente e cultivas
as células na presença de IL-2 e a NK se transforma na LAC. A atividade da célula LAC
é superior a da NK e esta é devolvida ao paciente – imunoterapia passiva e adotiva.

Os tumores secretam moléculas imunossupressoras – tais como TGFb que inibe Th1,
macrófagos. Muitos tumores produzem IL-4, IL-10 e a resposta imune fica deficiente.

Tumores liberam seus neo-antigenos – mais para os casos onde há uma resposta humoral
induzida artificialmente por uma vacina ou naturalmente (paciente desenvolve IgG, que
fixa complemento, que é capaz de destruir o tumor). O tumor libera Ag tumorais
solúveis em grande quantidade no plasma que então se ligam aos Ac e o tumor então fica
livre da ação deste Ac. Esse paciente, dependendo da predisposição genética, pode até
desenvolver doença por imunocomplexo: o Ac se une ao Ag tumoral solúvel formando
imunocomplexos que se depositam nos glomérulos e levar a uma glomerulonefrite.

O tumor induz a geração de células reguladoras (células Treg – CD4CD25FoxP3): com
isso o tumor bloqueia a resposta contra ele e passa a quase ser um componente próprio,
tolerogeno.

Falha no processamento e apresentação de Ag: não expressão de MHC I, pode não
ocorrer o processamento do Ag tumoral no proteassoma. O tumor pode tirar subunidades
de proteassoma evitando o processamento do Ag, bloquear o TAP evitando o acesso ao
reticulo endotelial. O tumor pode não só alterar a formação de MHC I, mas também de
MHC II
Falta a segunda parte (45` até 1h44`)