Tolerância e autoimunidade - IBB

Tolerância e
autoimunidade
Tolerância imunológica
Tolerância é um estado imunológico caracterizado por
resposta efetora reduzida ou ausente, após um
contato prévio com o antígeno.
Antígeno
Antígeno
Antígeno
Tolerância imunológica
Imunógeno: substância que induz resposta imune
Tolerógeno: substância que induz tolerância
Características gerais da tolerância
• Processo ativo específico induzido pelo Ag.
• Envolvimento de células B, Th,Tc, TReg.
• Tolerância pode perdurar por longo período.
AUTOTOLERÂNCIA
Ausência de resposta imune
específica contra auto-Ags;
Quebra de
autotolerância
Doenças autoimunes
Tolerância
Central e
Periférica
PROCESSO DE
SELEÇÃO NO TIMO
Cortical:
seleção positiva
Sobrevivência de células
capazes de reconhecer
MHC, as demais morrem
Medular:
seleção negativa
Morte das células cujos TCRs têm
alta afinidade por MHC + epítopos
próprios
TOLERÂNCIA CENTRAL:
DELEÇÃO DE CLONES
AUTORREATIVOS
DELEÇÃO POR APOPTOSE
Seleção negativa
depende de:
1-conc de auto-Ag no timo
2-afinidade dos TCRs
3-Expressão do gene AIRE)
(Autoimune regulator-21q)
T imaturas que reconhecem
auto-Ags (MHC ou
MHC+autoag)
com elevada avidez
AUTOTOLERÂNCIA
(linfócitos T)
Tolerância
central
(timo)
Tolerância
periférica
(órgãos linfóides
secundários)
1- Anergia clonal
2-Deleção clonal
3-Atividade de Tregs
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: LINFÓCITOS T
MECANISMOS
1- Anergia clonal
(inativação funcional sem
morte celular)
2-Deleção clonal
3-Atividade de células
reguladoras
TOLERÂNCIA POR ANERGIA CLONAL
TCD4+ que reconhece epítopo em APC deficiente de
moléculas co-estimuladoras se torna anérgica: incapaz
de responder ao antígeno.
-Ausência ou baixa expressão de B7 nas APCs em repouso
-Infecções e inflamação aumentam expressão de B7
TOLERÂNCIA POR ANERGIA CLONAL
Ativação
Ausência de B7
Anergia
Presença de CTLA-4
CTLA-4: mediadora de sinal inibitório
Função:
-Mecanismo: ligação
-controlar atividade de Th
preferencial
-Regular autotolerância
de CTLA-4 com B7
(Ac anti CTLA-4 causa autoimunidade)
-Mediadora de sinal inibitório
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA:
LINFÓCITOS T
MECANISMOS
1- Anergia
2-Deleção clonal por
apoptose
3-Atividade de células
reguladoras
Morte celular induzida por ativação
-Estimulação repetida de T resulta
em morte celular por apoptose
Deficiências de Fas e FasL: doenças autoimunes em
animais e humanos
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: LINFÓCITOS T
MECANISMOS
-Th2/Th1
-Tregs (CD4+/CD25+/FoxP3+)
1- Anergia
2-Deleção clonal
3-Atividade supressora
de células reguladoras
CÉLULAS Tregs
Tolerância central na MO:
reedição de receptores
RAGs: genes/enzimas catalizadoras
de recombinação genética
(substituição de cadeia L)
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS B
Anergia clonal
Falta de Th
- “Quebra” dos mecanismos
de autotolerância e
desenvolvimento de doença
autoimune
1. Não deleção de clones autorreativos no timo
Mutações no AIRE
(homem e camundongos)
- Gene AIRE (Autoimune
regulator)
- Fator de transcrição
- Expressão ectópica de
Autoags no timo
Síndrome Poliendócrina Autoimune
(candidiase mucocutânea,
hipoparatireoidismo e doença de Addison –
adrenal)
Falha na seleção negativa do timo
Liberação de células T
autorreativas para a periferia
Autoimunidade
2. Liberação de Antígenos sequestrados
-Ex de ags sequestrados:
Proteína básica da mielina (MBP), esperma, cristalino
- Liberação de antígeno:
Trauma ou infecção
(bacteriana ou viral)
Autoimunidade
2. Liberação de Antígenos sequestrados
Oftalmia Simpática
3. Mimetismo antigênico ou molecular
Sequências proteicas
similares em patógenos
(vírus e bactérias)
e vertebrados
Reatividade
cruzada
3. Mimetismo antigênico ou molecular
• Esclerose Múltipla:
- Homologia entre mielina e peptídeos virais.
- Influenza, adenovírus
adenovírus,, poliomielite, EpsteinEpstein-Barr e
vírus da hepatite B.
4. Expressão inapropriada de MHC
B7
• Expressão de MHC classe II é restrita a
APC.
• Expressão inapropriada de MHC classe II e
aumento de classe I em células não APC.
Diabetes Mellitos Tipo 1
- Células β do pâncreas –
aumento de MHC classe I e
presença de classe II.
Expressão inapropriada de MHC
• Possível mecanismo:
Trauma ou infecção viral
resposta inflamatória localizada
↑ produção de IFN-γ
expressão de MHC II em células não APC
ativação de células Th auto-reativas
Autoimunidade
SUSCETIBILIDADE RELACIONADA AO
GENE CTLA-4
KO para CTLA-4
autoimunidade fatal
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA
RELACIONADA AO MHC (HLA)
Doença
Aleleo HLA
Miastenia gravis
Esclerose múltipla
LES
Diabetes tipo I
Espondilite anquilosante
Espondilite anquilosante
doença inflamatória nas
articulações vertebrais
HLA B27
Risco Relativo
DR3
DR2
DR3
DR3/DR4
HLA-B27
2,5
4,8
5,8
25,0
87,4
RISCO RELATIVO
Probabilidade que um indivíduo que
expressa determinada molécula
MHC tem de desenvolver uma
doença autoimune, em comparação
com indivíduos que não expressam
esta molécula.
Doenças auto
auto--imunes
Maior incidência
nas mulheres
Classificação::
Classificação
1) Sistêmicas
2) Órgão específicas
Mecanismos de lesão tecidual
• Tipo II – Citotóxicas
Anemia hemolítica auto-imunes
Tireoidite de Hashimoto
• Tipo III – Imunocomplexos
Artrite reumatóide
LES
• Tipo IV – Mediada por células
Diabetes mellitus
Artrite reumatóide
Hipers. II: Tireoidite de Hashimoto
- Autoacs e céls.T p/ags da tireóide
-Acs anti-tireoglobulina e peroxidase
tireoidiana
(captação de iodo)
- Processo inflamatório intenso na
tireóide (linfócitos, plasmócitos e
macrófagos)
-Aumento do volume glandular (papo)
- Produção ↓ dos hormônios da tireóide
(hipotiroidismo)
Tireoidite de Hashimoto
Tireóide de indivíduo
normal
(Glândula tireóide normal mostrando um
folículo com células epiteliais foliculares
cubóides)
Tireóide de paciente com
tireoidite de Hashimoto
(glândula com intensa infiltração e ausência da
estrutura glandular normal)
Doenças de Graves
- Mulheres: 30-40
anos
- Auto-anticorpo
para o receptor de
TSH
- Hipertiroidismo
Doença de
Graves
Doença de
Graves
Alterações
fetais
Miastenia grave
-Ac anti-receptor para
acetilcolina
-Fraqueza muscular
-Destruição do receptor
Espondilite anquilosante
• Ausência de fator reumatóide
• comprometimento das articulações sacroilíaca e
periférica
• Associação com HLA B27 (90 % dos pacientes)
• Homens com menos de 40 anos (mais suscetíveis que as
mulheres)
• Lesão sacroilíaca inicial com infiltrado inflamatório
mononuclear
• Reação contra peptídeo próprio associado ao B27 pode
estar associado a infecções
• Chlamydia, Shigella, Salmonella, Yersinia e
Campylobacter
Doenças mediadas por reação
de hipersensibilidade do
tipo III
• Lupus eritematoso sistemico (LES)–
DNA, ribossomo, histona, etc.
• Artrite reumatóide – Deposição de
imunocomplexos circulantes
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
- Artrites, glomerulonefrite,
erupção cutânea, vasculite e
disfunção renal
Autoanticorpos
1- Anti-hemácias, anti-linfócitos
e plaquetas
2- Anti-neuronais
3- Anti-cardiolipina
4- Antinucleares:
DNA
histonas
RNA
Proteínas nucleares
Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
• Doença multissistêmica com exacerbações
e remissões espontâneas
• Autoanticorpos variados
• Anticorpos antinucleares importantes para
diagnóstico laboratorial
• Mulheres mais suscetíveis que homens (9:1)
• Associação HLA
DR3 – caucasianos
• DR2 – orientais
Doenças mediadas por reação de
hipersensibilidade tipo IV
• Diabete mellitus – células beta pâncreas
• Artrite reumatóide – antígeno sinovial
desconhecido
• Esclerose múltipla – proteína básica da
mielina, glicoproteínas, proteolípides
DIABETES MELLITUS TIPO I
Ilhotas de Langerhans –
- Células beta – produtoras de insulina
Diabetes: Destruição autoimune das
células β produtoras de insulina
- Deficiência na produção de
insulina
- Lesões vasculares
ateroscleróticas
insuficiência renal e cegueira
Diabete mellitus (tipo I)
Ilhota de Langerhans
pâncreas normal.
de
Ilhota de
Langerhans de
indivíduo
com
diabetes
mellitus insulino-dependente.
Notar a intensa infiltração
de linfócitos na ilhota
(insulite).
Artrite Reumatóide
(AR)
-Inflamação crônica das
articulações
-RI: humoral e celular
Sinóvia inflamada
Th (CD4+), Macrófagos, B,
plasmócitos, FR
IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, IFNγ
Artrite reumatóide
• Distribuição mundial – prevalência de 1%
• Mulheres mais suscetíveis (3:1) – 35-50 anos
• Afeta articulações periféricas bilateralmente
• Destruição da cartilagem, erosões ósseas e
deformidades articulares
• Manifestações extra-articulares – vasculite e
nódulos subcutâneos
Artrite reumatóide
• Hiperplasia e hipertrofia do revestimento sinovial
com lesão microvascular
• Vasos sanguíneos circundados por linfócitos T,
macrófagos e B
• Prevalência de CD4+ sobre CD8+
• Presença de grande quantidade de T γδ
• Exsudato da cavidade articular = polimorfonucleares
• Produção e secreção de TNF-alfa e IL-1
• Presença de fator reumatóide
Movimento involuntário
dos olhos,
descoordenação
Perda de sensibilidade
Formigamento, picada