uso de opioides pela via epidural em cães e gatos - evz - ppgca

 UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS
USO DE OPIOIDES PELA VIA EPIDURAL EM CÃES E GATOS
Louise Pereira Mortate
Orientador: Juan Carlos Duque Moreno
GOIÂNIA
2013 ii LOUISE PEREIRA MORTATE
USO DE OPIOIDES PELA VIA EPIDURAL EM CÃES E GATOS
Seminário apresentado junto à
Disciplina de Seminários Aplicados
do Programa de Pós-Graduação
em Ciência Animal da Escola de
Veterinária
e
Zootecnia
da
Universidade Federal de Goiás.
Nível: Mestrado
Área de Concentração:
Patologia, Clínica e Cirurgia Animal
Orientador:
Prof. Dr. Juan Carlos Duque Moreno - UFG
Comitê de Orientação:
Profa. Dra. Celina Tie Nishimori Duque - UFG
Prof. Dr. Luiz Augusto de Souza - UFG
GOIÂNIA
2013
iii SUMÁRIO
1INTRODUÇÂO
01
2 REVISÂO DE LITERATURA
03
2.1 Indicações do uso dos opioides pela via epidural
03
2.2 Receptores opiodes e classificação dos fármacos opioides
04
2.3 Fisiologia da dor aguda
06
2.3.1 Dor somática
06
2.3.2 Dor visceral
09
2.4 Mecanismo de ação dos opioides
09
2.5 Farmacocinética dos opioides administrados pela via epidural
10
2.6 Técnica da injeção epidural
11
2.7. Principais opioides utilizados pela via epidural
12
2.7.1 Morfina
12
2.7.2 Butorfanol
12
2.7.3 Metadona
13
2.7.4 Buprenorfina
14
2.7.5 Tramadol
15
2.7.6 Fentanil
16
2.7.7 Sufentanil
17
2.8 Associação dos opioides a outras classes de fármacos
18
2.8.1 Anestésicos locais
18
2.8.2 Agonistas de receptores adrenérgicos α-2
19
2.8.3 Dissociativos
20
2.9 Efeitos adversos
21
2.9.1 Depressão Respiratória
21
2.9.2 Retenção urinária
23
2.9.3 Prurido
25
2.9.4 Vômito
26
2.9.5 Mioclonia
26
2.9.6 Disforia
27
3 Considerações Finais
28
4 Referencias
30
1 INTRODUÇÃO
A partir da semente da papoula é extraído um liquido leitoso, do qual é
obtido o ópio. Em 1806, um farmacêutico alemão chamado Friedrich Wilhelm
Adam Sertürner isolou a morfina, que recebeu esse nome em homenagem a
Morfeu, o deus do sono. Desde então, os opioides são utilizados na medicina e na
medicina veterinária para o controle da dor (SCHUMACHER, 2006). Os opioides
são substâncias com propriedades analgésicas utilizados no controle da dor
aguda e crônica (LUMB & JONES, 2007). O termo “opioide” é usado para todos
os fármacos naturais, semissintéticos ou sintéticos com propriedades similares às
da morfina, incluindo os peptídeos endógenos. Enquanto que o termo opiaceo é
utilizado para designar os derivados do ópio, incluindo a morfina, os derivados
semissintéticos e a codeína (FANTONI, 2012).
A anestesia epidural consiste na deposição de fármacos com
propriedades anestésicas locais no espaço epidural, que se localiza entre a duramáter e o canal vertebral (KLAUMANN & OTERO, 2013). A presença intensa de
receptores opioides na substancia gelatinosa no corno dorsal da medula espinhal
sugeriu que a administração de doses pequenas de opioides no espaço epidural
produz analgesia, o que posteriormente foi comprovado (YAKSH & RUDY, 1976).
A administração de opioides via epidural induz analgesia mais profunda
e prolongada, com doses baixas e sedação menos intensa, em comparação com
a via parenteral. Diferentemente dos anestésicos locais, a administração epidural
de opioides para o tratamento da dor bloqueia os impulsos nociceptivos sem
afetar as atividades motora e autonômicas geradas na medula espinhal,
fornecendo analgesia sem produzir hipotensão, ou convulsões (COUSINS &
MATHER, 1984; FANTONI, 2012). As indicações para administração de opioides
pela via epidural são o fornecimento de analgesia nos períodos trans e
perioperatório, além do controle da dor aguda e crônica por períodos prolongados,
pelo uso de cateteres epidurais (FANTONI, 2012).
Quando a dor não é manejada de forma adequada, o paciente pode
apresentar arritmias cardíacas, hipercapnia, aumento do catabolismo proteico,
atraso na cicatrização de feridas e prolongamento da hospitalização (MATHEWS,
2000); isso demonstra claramente a importância do controle da dor, na qual os
2 opioides tem papel primordial. Dentro deste contexto a via epidural é um item
auxiliar, já que promove analgesia sem os efeitos colaterais típicos da
administração dos opioides pela via parenteral, que por muitas vezes, são motivos
da suspensão dos fármacos analgésicos, comprometendo a recuperação do
paciente.
Com esta revisão de literatura objetiva-se abordar a farmacocinética e
farmacodinâmica dos principais opioides utilizados pela via epidural em cães e
gatos nos períodos trans e perioperatório para o controle da dor aguda, bem
como seus efeitos desejáveis e indesejáveis. Nesta revisão não será abordado o
uso dos opioides por via epidural no controle da dor crônica, pois a patogenia
dessa doença e a abordagem terapêutica a estes pacientes são diferentes.
3 2 REVISÂO DE LITERATURA
2.1 Indicações do uso dos opioides pela via epidural
As indicações para administração de opioides pela via epidural são o
fornecimento de analgesia nos períodos trans e pós-operatório e, através da
colocação de cateter epidural, o alívio de dores agudas e crônicas por períodos
prolongados (FANTONI, 2012). A dor aguda é um sinal relacionado com alguma
doença, já a dor crônica é uma doença propriamente dita, sendo nociva e
independente do estimulo que a gerou (FANTONI & MASTROCINQUE, 2002).
Há recomendações para o uso dos opioides pela via epidural no
período perioperatório de intervenções cirúrgicas que podem ocasionar dor
intensa e prolongada como, por exemplo, cirurgias abdominais, torácicas,
genitourinárias, ortopédicas, em pacientes com alto risco cirúrgico, obesos,
portadores de insuficiência respiratória e idosos (McMURPHY, 1993)
O trauma cirúrgico ou acidental induz à liberação de mediadores
químicos inflamatórios que diminuem o limiar das fibras aferentes, levando ao
aparecimento da sensibilização periférica (hiperalgesia) e central (alodinia).
(VALADÂO et al., 2002). A hiperalgesia é o aumento da resposta a um estímulo
nocivo e pode ser primária, quando a hiperalgesia se localiza na região da lesão,
e secundária quando a hiperalgesia se localiza na região que circunda a lesão. O
termo alodinia é definido como a dor que surge como resultado de estimulação
não nociva sobre a pele normal (FANTONI & MASTROCINQUE, 2002). A redução
das alterações ocasionadas pela sensibilização central devido aos estímulos
nociceptivos durante a dor aguda previne o desenvolvimento da dor crônica, cujo
tratamento é mais laborioso e desafiador se comparado à dor aguda (OTERO,
2005).
Por causa da ação analgésica dos opioides, há diminuição da dose dos
anestésicos gerais intravenosos e redução da concentração alveolar mínima
(CAM) dos anestésicos inalatórios necessários para manter a anestesia,
reduzindo assim os efeitos indesejados dos anestésicos gerais, tais como
depressão respiratória e hipotensão (CAMPAGNOL et al., 2012). A CAM é
definida como a concentração de um anestésico inalatório, em uma atmosfera,
4 necessária para abolir movimentos em resposta a um estimulo nocivo em metade
dos pacientes testados (OLIVA, 2002). A associação de técnicas e fármacos em
doses baixas com a finalidade de reduzir seus efeitos adversos é baseada na
teoria da anestesia multimodal, desejável para um procedimento anestésico
seguro e que garanta qualidade analgésica para o paciente (POSSO &
ASHMAWI, 2012).
2.2
Receptores opioides e classificação dos fármacos opioides
O efeito dos opioides é mediado por sua ligação a receptores
específicos encontrados no sistema nervoso central, mimetizando os efeitos
decorrentes da ligação dos peptídeos endógenos (FANTONI & GODOI, 2012).
Existem pelo menos três tipos de receptores opioides, os receptores mi
ou mu (µ), kappa (κ) e delta (δ). Os receptores µ são divididos nos subtipos µ1, µ2
e µ3, sendo distribuídos ao longo de toda a medula espinhal e são os principais
responsáveis pela analgesia quando se utiliza fármacos opioides (VALADÃO et
al., 2002; FANTONI & GODOI, 2012). Os receptores κ são divididos em pelo
menos quatro subtipos: κ1a, κ1b, κ2 e κ3 , e se localizam no segmento lombo-sacral
da medula espinhal (VALADÃO et al., 2002; FANTONI & GODOI, 2012). Os
receptores δ são divididos em dois subtipos, δ1 e δ2, porem os seus efeitos não
são totalmente compreendidos (FANTONI & GODOI, 2012). Esses receptores tem
sua distribuição restrita aos segmentos cervicais (VALADÃO et al., 2002).
Foi caracterizado recentemente um quarto tipo de receptor opioide, o
receptor para nociceptina, que produz um efeito anti-opioide, ou seja, prónociceptivo, ao contrario dos outros receptores opioides (FANTONI & GODOI,
2012).
Os receptores µ e δ são responsáveis pela inibição dose dependente
das respostas aos estímulos termocutâneos e os receptores κ estão relacionados
à potente supressão da resposta aos estímulos químicos viscerais, mas não
interferem na nocicepção somática (VALADÃO et al., 2002).
Existem diferenças na farmacodinâmica dos opioides para os
receptores no sistema nervoso central (SNC) entre as espécies animais, mas, de
5 forma geral, a analgesia espinhal é mediada pela ativação dos receptores µ1, µ2, κ
e δ (VALADÃO et al., 2002).
Os opioides se classificam em agonistas puros, agonistas parciais,
agonistas-antagonistas e antagonistas. Essas diferenças se devem à interação
entre o fármaco ligante e o receptor, no qual dois fatores são considerados: a
afinidade e a eficácia. A eficácia é descrita como dose-efeito de um fármaco. No
caso dos opioides o efeito é a analgesia; por exemplo, um agonista pleno ou total
produzirá o máximo de efeito possível ao se ligar ao receptor, enquanto que um
antagonista não produz nenhum efeito ao se ligar ao receptor. A afinidade é a
habilidade do fármaco de se ligar ao receptor. A potencia do fármaco esta
relacionada à afinidade, sendo a potencia definida como a dose necessária para
se obter um efeito desejado (FANTONI & GAROFALO, 2012).
Os opioides agonistas puros como, por exemplo, a morfina e o fentanil,
possuem grande afinidade pelos receptores µ e atuam com alta potência e
eficácia. Como exemplo de agonista parcial, ou seja, que possui efeito “teto”
menor que o efeito máximo possível produzido pelo agonista total, pode-se citar a
buprenorfina. Já os agonistas-antagonistas, como o butorfanol e a nalbufina,
apresentam ação agonista total ou parcial em um tipo de receptor e antagonista
em outro, neste caso, µ-antagonista e κ-agonista (quadro 1) (SCHUMACHER et
al., 2006).
Quadro 1- Afinidade dos principais opiodes por receptores µ, δ e κ.
Opioide
µ
δ
κ
Morfina
+++
+/-
+/-
Metadona
+++
-
-
Fentanil
+++
-
-
+
+
+
Buprenorfina
+++
-
++
Butorfanol
++
-
++
Tramadol
Fonte: OTERO (2005); FANTONI & GAROFALO (2012).
A maioria dos opioides analgésicos utilizados são agonistas seletivos
de receptor µ. A ativação dos receptores µ causa analgesia, euforia, depressão
respiratória, miose, sedação, redução da atividade gastrointestinal e dependência
6 física. Os opioides agonistas seletivos de receptor κ também são clinicamente
utilizados, porém com menor frequência. A ativação dos receptores κ produz
analgesia e pode causar miose, diurese, sedação e disforia, mas não causa
dependência. Nenhum agonista seletivo de receptor δ foi introduzido na pratica
clínica, mas sabe-se que a estimulação dos receptores δ produz analgesia e pode
acarretar disforia, dependência, depressão respiratória e efeitos cardíacos
excitatórios (SCHUMACHER et al., 2006).
2.3 Fisiologia da dor aguda
A detecção de estímulos nocivos é iniciada pela transformação dos
estímulos ambientais nocivos físicos ou químicos em potenciais de ação que, das
fibras nervosas periféricas, são transmitidas para o sistema nervoso central. Na
medula espinhal, o estimulo seguirá pelas vias ascendentes, chegando ao córtex
onde ocorre a percepção consciente da dor (SAKATA & ISSY, 2004).
2.3.1 Dor somática
A dor pode ser entendida como a percepção central e consciente de
uma lesão tecidual e envolve quatro processos: transdução, transmissão,
modulação e percepção (figura 1) (FANTONI & MASTROCINQUE, 2012). A dor
somática acontece pela presença de um estímulo nocivo em pele, músculos,
articulações ossos e ligamentos. É frequentemente caracterizada como uma dor
aguda localizada em uma área específica (MEINTJES, 2012).
7 FIGURA 1 - Sistema nociceptivo. Ilustração do percurso do potencial de ação
desencadeado pelo estimulo nociceptivo, que se inicia na
transdução, onde ocorre a captação do estimulo e termina na
percepção, no córtex.
Adaptado de FERRANTE, (1993).
Após injuria tecidual ocorre um processo inflamatório que resulta em
profundas alterações no ambiente químico dos nociceptores (LAMONT, 2008).
Ocorre
liberação
de
várias
substâncias
algogênicas
responsáveis
pela
sensibilidade exacerbada e pela vasodilatação observada em lesões traumáticas,
inflamatórias e isquêmicas (TEIXEIRA, 2001). Esse processo consiste na
sensibilização periférica.
No processo de transdução os estímulos nocivos térmicos, mecânicos
ou químicos são transformados em potenciais de ação pelos nociceptores e
seguem pelas vias aferentes primárias até a medula espinhal. As fibras aferentes
primárias são classificadas em quatro classes: fibras A-delta, fibras C e fibras Abeta e A-alfa (TEIXEIRA, 2009). As fibras A-delta têm diâmetro médio e
velocidade intermediaria de condução. As fibras C possuem pequeno diâmetro e
8 baixa velocidade de condução, enquanto que as fibras A-beta e A-alfa possuem
grande diâmetro e alta velocidade de condução. A maior parte das fibras C e Adelta são nociceptivas (OTERO, 2005). No processo de transmissão essas fibras
chegam à medula espinhal pelas raízes dorsais dos nervos espinhais e fazem
sinapse com lâminas especificas no interior da substância cinzenta medular
(LAMONT, 2008). Os impulsos nociceptivos gerados são processados nas
lâminas do corno dorsal onde se encontram os interneurônios, que interferem no
processamento das informações sensitivas inibindo ou facilitando a transmissão
dos sinais para os centros superiores do sistema nervoso central (TEIXEIRA,
2009).
A substância cinzenta da medula espinhal possui dez lâminas e o
corno dorsal medular contem as seis primeiras. Os neurônios nociceptivos do
corno dorsal estão localizados nas lâminas mais superficiais, a I (lâmina marginal)
e a II (substância gelatinosa). A maior parte da substância gelatinosa é formada
por interneurônios excitatórios e inibitórios, alguns respondendo a estímulos
nociceptivos e outros a estímulos inócuos (TEIXEIRA, 2009). Os estímulos
nociceptivos são transportados da medula espinhal para estruturas encefálicas
por meio de feixes neuronais de projeção ascendente compostos de fibras longas
denominados tratos (PISERA, 2005).
Na medula espinhal excitabilidade e inibição determinam a mensagem
que é transmitida aos centros supraespinhais. Nesse processo estão envolvidos
neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, a substancia P e aspartato; e
neurotransmissores inibitórios como o acido gama-aminobutírico (GABA),
serotonina, encefalina, glicina, acetilcolina e noradrenalina (MUIR, 2009).
A substância P tem papel importante, pois causa redução do limiar de
excitabilidade das sinapses e ativação de sinapses anteriormente silenciosas,
além de induzir sensibilização de neurônios a distância, com aumento da
extensão da dor. Os neurotransmissores excitatórios atuam em receptores
inotrópicos dos tipos N-metil-D-aspartato (NMDA) e acido α-amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) (SAKATA & ISSY, 2004).
Após a transmissão ocorrem a modulação e a percepção central da dor
nos centros supraespinhais. O estimulo nociceptivo é modulado em diversos
locais do SNC que possuem sistemas anatômica e neurofisiologicamente
9 diferentes, podendo um mesmo estimulo ser percebido de maneira diversa em
cada individuo. A mensagem inicial pode ser exacerbada ou inibida a cada
sinapse (SAKATA & ISSY, 2004).
A substância cinzenta periaquedutal mesencefálica é uma área de rica
celularidade que circunda o aqueduto cerebral. É um local envolvido no sistema
de analgesia endógena, por apresentar alta concentração de peptídeos
endógenos e receptores opioides. Os peptídeos opioides inibem a descarga dos
neurônios GABAérgicos inibitórios, ativando as vias descendentes da modulação
inibitória da dor (PISERA, 2005). Outros importantes neurotransmissores que
participam da modulação inibitória da dor são a serotonina e a noradrenalina. A
serotonina é liberada por neurônios serotoninérgicos que, no SNC se concentram
nos núcleos da rafe (LUMB & JONES, 2007).
2.3.2
Dor visceral
Nas vísceras há a presença de fibras A-delta e fibras C, com maior
proporção da última. Tais particularidades fazem que a sensibilidade visceral se
diferencie da somática. As vísceras são mais sensíveis a distensões musculares,
isquemia e inflamação. A dor visceral apresenta a característica de ser difusa e
mal localizada, o que se deve ao fato de as vísceras apresentarem pouca
densidade de fibras aferentes com grandes campos receptivos (TEIXEIRA, 2009).
As respostas ao estímulo nociceptivo visceral envolvem ativação do sistema
autonômico produzindo taquicardia, taquipnéia, náuseas e sudorese (MEINTJES,
2012).
2.4 Mecanismo de ação dos opioides
A administração de opioides alivia a dor somática e visceral por
bloqueio seletivo dos impulsos nociceptivos sem interferir com a função sensorial
e motora, além de não interferir com o funcionamento do sistema nervoso
simpático (LAMONT & MATHEWS, 2013).
Os receptores opioides são encontrados nas terminações nervosas
pré-sinápticas e a interação fármaco-receptor resulta na diminuição da liberação
10 de neurotransmissor e na inibição da geração do potencial de ação. A ação direta
dos opioides ocorre por dois mecanismos. O primeiro envolve o fechamento dos
canais de Ca2+ regulados por voltagem nas terminações nervosas pré-sinápticas,
o que promove diminuição do influxo desse íon e redução da liberação de
neurotransmissores como a substancia P. O segundo mecanismo consiste na
hiperpolarização dos neurônios pós-sinápticos por meio da abertura dos canais de
K+, inibindo as vias nociceptivas ascendentes (LAMONT & MATHEWS, 2013).
Há ainda um terceiro mecanismo proposto no qual a ligação do opioide
aos receptores µ ativa os canais dependentes de potássio presentes nas
terminações GABAérgicas. A inibição da liberação do GABA para a fenda
sináptica suprime a influencia inibitória e aumenta a transmissão antinociceptiva
supraespinhal descendente na substância cinzenta periaquedutal (SKARDA &
TRANQUILLI, 2013).
2.5 Farmacocinética dos opioides administrados pela via epidural
Os fármacos administrados por via epidural podem sofrer receptação
por 3 vias: absorção sistêmica pela rede capilar do espaço epidural, sequestro
pelo tecido adiposo epidural e absorção para o liquido cefalorraquidiano. Os
fármacos administrados pela via epidural, portanto, não realizam suas ações
exclusivamente por mecanismos espinhais, pois à medida que são absorvidos
para a via sistêmica são redistribuídos para os locais de ação supraespinhais. As
vias de receptação são influenciadas pelas propriedades físico-químicas de cada
fármaco (VALVERDE, 2008).
O perfil clínico de um analgésico opioide está intimamente ligado à
estrutura química da molécula e às suas propriedades físico-químicas. As
propriedades físico-químicas mais importantes incluem a constante de ionização
em um dado pH (pKa), a lipossolubilidade e a capacidade de ligação às proteínas
(VALADÃO et al., 2002).
De todos os fatores, o mais determinante na distribuição dos opioides é
a lipossolubilidade. Quanto maior a lipossolubilidade, maior o índice de
recaptação do fármaco e mais efeitos sistêmicos serão observados. Devido a
essa alta taxa de captação para outras vias, tais como corrente sanguínea e
11 tecido adiposo, a permanência e dispersão cranial dos fármacos lipossolúveis são
limitadas, acarretando o que é conhecido como efeito segmentar, pois sua ação
se restringe a região na qual foi feita a administração do fármaco. As doses de
opioides lipofílicos requeridas para produzir analgesia epidural podem ser altas,
aproximando-se às requeridas para administração parenteral (MARUCIO &
COTES, 2012).
Particularidades como o tamanho da molécula, a fórmula espacial e a
afinidade pelos receptores, podem compensar a lipossolubilidade, como ocorre no
caso da buprenorfina. Este opioide é altamente lipofílico, mas penetra lentamente
as meninges, tendo um período de latência maior e mantendo ação analgésica
por tempo mais prolongado (SINATRA, 1993 citado por VALADÃO et al., 2002).
Quanto mais hidrossolúvel o fármaco, mais tempo permanecerá no
líquor e, portanto, maior será o período de ação (TORSKE & DYSON, 2000;
FANTONI, 2012). A morfina, por exemplo, possui baixa lipossolubilidade, o que
lhe permite permanecer durante longos períodos no canal medular, aumentando
sua biodisponibilidade no liquido cefalorraquidiano e tendo maior dispersão cranial
e duração dos efeitos, podendo oferecer analgesia até em dermátomos torácicos
(KLAUMANN & OTERO, 2013).
2.6 Técnica de injeção epidural
A abordagem ao espaço epidural em pequenos animais se realiza
habitualmente no espaço lombossacro (L7-S1). Contudo, é importante destacar
que é possível acessar o espaço epidural em qualquer espaço intervertebral da
coluna lombar (KLAUMANN & OTERO, 2013).
Na abordagem lombossacra o animal é posicionado em decúbito
esternal ou lateral, mantendo o eixo longitudinal da coluna vertebral paralelo à
mesa. Colocam-se os dedos polegar e médio da mão esquerda sobre as asas do
íleo e, com o dedo indicador, localiza-se a depressão situada entre a apófise
espinhosa de L7 e o sacro. A mão direita guia a agulha até o espaço epidural
(OTERO, 2005). A agulha é inserida através da pele e da musculatura até
encontrar uma estrutura que oferece maior resistência, o ligamento amarelo.
Quando a ponta da agulha vence a resistência oferecida pelo ligamento amarelo,
12 entra no espaço epidural e é possível perceber a perda da resistência tanto à
progressão da agulha, quanto à injeção de ar ou da solução contida na seringa
(KLAUMANN & OTERO, 2013).
Quando necessário, o volume do fármaco a ser administrado pode ser
ajustado e diluído em solução fisiológica, resultando em um volume total de 0,2 a
0,26 mL/kg, para que se aumente a distribuição do opioide utilizado no espaço
epidural. O efeito analgésico pouco se altera com essa diluição (MARUCIO &
COTES, 2012).
2.7 Principais opioides utilizados pela via epidural
2.7.1 Morfina
A vantagem do bloqueio nociceptivo com a utilização da morfina é o
longo período de alivio da dor, sem produzir paralisia muscular ou significativos
efeitos
hemodinâmicos
(SKARDA
&
TRANQUILLI,
2013).
Devido
à
hidrossolubilidade deste fármaco doses relativamente baixas produzem analgesia
mais potente e duradoura do que a administração parenteral, além de ocorrer
progressão cranial e analgesia distante do ponto de injeção, podendo o fármaco
administrado pela via lombossacra dar adequada analgesia a pacientes que
passaram por toracotomia (POPILSKIS et al., 1993). Na dose de 0,1 mg/kg (um–
décimo da dose administrada pela via parenteral) tem inicio de ação entre 20 e 60
minutos e duração de 16 a 24h (MARUCIO & COTES, 2012).
2.7.2 Butorfanol
O butorfanol é um opioide sintético com ação antagonista nos
receptores µ e ação agonista nos receptores κ, promovendo analgesia e sedação
com mínimos efeitos adversos. Apresenta efeito “teto”, ou seja, o aumento da
dose não necessariamente aumenta a eficácia analgésica, mas pode prolongar a
duração (MARUCIO & COTES, 2012).
O butorfanol é um opioides lipofílico, o que significa que os efeitos do
fármaco pela via epidural se assemelham aos observados após administração
13 pela via parenteral. Nestes casos, a analgesia pode ser decorrente da absorção
vascular sistêmica e consequentes efeitos nas estruturas supraespinhais
(TRONCY, 1996). O butorfanol é utilizado na dose de 0,25 mg/kg. O período de
latência é de 10 a 20 minutos e o período de duração entre 3 e 4 horas (OTERO,
2005).
2.7.3 Metadona
A metadona atua em receptores opioides tipo µ e também como
antagonista de receptores NMDA na medula espinhal (WAGNER, 2002).
Conforme demonstrado em estudo desenvolvido no homem, a metadona é 82
vezes mais lipossolúvel em relação à morfina, o que explicaria seu curto período
de ação (COUSINS & MATHER, 1984). Em cães, o período de latência foi de 20
minutos, com duração do efeito analgésico por cerca de seis horas após injeção
epidural (LEIBETSEDER et al., 2006). A administração epidural de metadona em gatos culminou com
aumento no limiar nociceptivo térmico por até 16 horas, sugerindo efeito
antinociceptivo de longa duração (PYPENDOP et al., 2008).
CAMPAGNOL et al. (2012) avaliaram os efeitos da metadona pelas
vias epidural e intravenosa sobre a concentração alveolar mínima do isofluorano
em cães. Foram realizados 3 tratamentos em que os animais receberam 0,5mg/kg
de metadona pela via intravenosa ou epidural. Quando a administração era pela
via epidural, realizavam-se estímulos elétricos em membro torácico ou pélvico.
Cinco horas após a injeção epidural houve redução na concentração alveolar
mínima de isoflurano no grupo que recebia estimulo elétrico nos membros
toracicos, indicando progressão cranial do fármaco na coluna espinhal, além
disso, houve redução mais significativa da concentração alveolar mínima nos
grupos que receberam a epidural em comparação com a intravenosa. Neste
mesmo experimento foram observados que em todos os tratamentos houve
redução da frequência cardíaca e aumento da pressão arterial sistólica no
momento 2,5h, que poderia ser explicado pelo aumento da resistência vascular
periférica, conferida pelo fármaco.
14 Em estudo realizado por BERNARDI et al. (2012), avaliou-se os efeitos
analgésicos, sedativos e neuroendócrino decorrentes da administração epidural e
intramuscular da metadona em gatas submetidas à ovariossalpingohisterectomia
(OSH). Conclui-se que a administração de metadona pela via epidural resulta em
menor necessidade do analgésico no pós-operatório e que a analgesia é mais
prolongada quando comparada à obtida pela via intramuscular. Neste trabalho, foi
observada hipertermia em consequência ao uso de opioide em alguns animais.
Segundo BRANSON et al. (2001), o aumento da temperatura determinado pelos
opioides pode ser atribuído ao incremento de atividade muscular e a um
mecanismo hipotalâmico ainda não bem explicado.
2.7.4 Buprenorfina:
A buprenorfina é um opioide agonista parcial do receptor µ com alta
lipossolubilidade e baixa atividade intrínseca. Possui período de latência mais
longo que os demais opioides, sendo seu efeito analgésico observado cerca de
50 minutos após a sua administração (FANTONI, 2012).
Como é um fármaco altamente lipofílico, há especulações sobre se ele
pode exercer seus efeitos sistemicamente ou através da migração dentro do canal
medular ou em ambos os locais (STEAGALL et al., 2009). O efeito prolongado
pode ser explicado pela ligação forte da buprenorfina aos receptores, com
dissociação lenta, o que conduz a um longo período de duração (COWAN et al. ,
1977).
STEAGALL et al. (2009) encontraram período de ação analgésica de
até 24 horas em gatos que receberam injeção epidural de buprenorfina.
NOVAKOVSKI et al. (2011), pesquisaram sobre a concentração
plasmática da buprenorfina (20 µg/kg) pela via epidural em gatos conscientes. A
concentração plasmática máxima foi obtida 15 minutos após a injeção, se
manteve a um nível intermediário entre 4 e 12 horas e reduziu a concentração de
forma drástica no momento 24h. ROBERTSON et al. (2005) observaram que a
antinocicepção estava presente nos animais quando a concentrações no plasma
era acima de 1,2 ng/mL, o que foi observado durante todo o período do
experimento de NOVAKOSVSKI et al (2011). Concluiu-se que a maior parte do
15 efeito analgésico pode ser devido à absorção sistêmica após a administração
epidural, embora este trabalho tenha tido limitações, pois não foram mensuradas
as concentrações no liquido cefalorraquidiano.
A eficácia analgésica da buprenorfina (4 µg/kg) foi comparada com a
da morfina (0,1 mg/kg), ambas administradas com volume total de 0,2 mL/kg, pela
via epidural, para alivio da dor pós operatória em 20 cães submetidos a correção
cirúrgica de ruptura de ligamento cruzado cranial. A epidural com buprenorfina
aparentemente foi tão efetiva quanto a da morfina no alivio da dor pós-operatória
em membro pélvicos e ofereceu algumas vantagens com relação a morfina, tais
como maior disponibilidade na forma livre de conservantes e custo relativamente
baixo (SMITH & YU, 2001).
STEAGAL et al. (2009) compararam os efeitos antinociceptivos da
buprenorfina 0,02 mg/kg, medetomidina 0,01 mg/kg e buprenorfina mais
medetomidina (metade das doses de cada fármaco) via epidural em gatos. A
analgesia do grupo buprenorfina durou até 24 h, a analgesia do grupo
medetomidina variou de 4 a 6 horas, mas com efeitos como vómito e sedação. O
grupo buprenorfina teve o maior período de analgesia, seguido da associação de
buprenorfina com medetomidina e por ultimo, o grupo medetomidina, com o
menor período de analgesia.
2.7.5 Tramadol
O tramadol é um analgésico de ação central que difere dos agonistras
opioides µ quanto a ligação, atividade e metabolismo, sendo este fármaco
considerado um opioide atípico. O tramadol não só se liga a receptores opioides,
como também inibe a receptação da noradrenalina e da serotonina (LEHMANN,
1997). Outro mecanismo de ação é seu efeito como anestésico local, pelo
bloqueio dos canais de Na+ voltagem-dependentes nas fibras nociceptivas C e Adelta. O tramadol tem sua ação analgésica parcialmente inibida pela naloxona, o
que confirma que ela possui outros mecanismos de ação além da ligação aos
receptores opioides (WANG et al, 2010).
Este fármaco é composto por uma mistura racêmica de dois
enantiomêros. É um análogo da codeína, entretanto tem menor afinidade por
16 receptores opioides que esta e menor potencial para tolerância e depressão
respiratória, além de não causar liberação de histamina. Sua afinidade pelo
receptor µ é baixa, sendo que seu metabólito O-desmetil-tramadol tem maior
afinidade por esse receptor (MARUCIO & COTES, 2012). O período de ação é de
6 horas para cães e gatos (OTERO, 2005).
MASTROCINQUE et al. (2012) compararam os efeitos analgésicos do
tramadol administrado via epidural ou via intramuscular no período pós-operatório
em cadelas submetidas a ovariossalpingohisterectomia. Vinte animais, divididos
aleatoriamente em dois grupos, receberam tramadol na dose de 2mg/kg pela via
epidural (EPI) ou intramuscular (IM). Não houve diferenças entre os dois grupos
em relação às variáveis cardiorrespiratórias, fração de isoflurano expirado e
escores de dor. O cortisol e a epinefrina aumentaram significamente no grupo
intramuscular. Concluiu-se com esses resultados que a resposta neuroendócrina
à dor foi mais bem modulada, porém não abolida, no grupo epidural quando
comparado ao grupo intramuscular. Isso pode ser explicado pela rápida e direta
ligação de tramadol aos receptores de opióides na medula espinhal, que
promoveu a ativação do mecanismo antinociceptivo e consequentemente, menor
liberação de epinefrina.
CASTRO et al. (2009) compararam o efeito analgésico da morfina e do
tramadol via epidural em gatos. Foram utilizados 6 gatos saudáveis, que
receberam isofluorano, somente para permitir a injeção epidural, e em seguida,
receberam os seguintes tratamentos: tratamento controle (CT), em que cada gato
recebeu injeção de soro fisiológico 0,22 ml /kg; tratamento tramadol (TT) na dose
de 1 mg / kg e tratamento morfina (TM) na dose de 0,1 mg /kg. Concluiu-se que o
tramadol foi capaz de fornecer analgesia por 6 horas enquanto que no grupo
morfina a analgesia foi observada até o final do experimento (24h). Neste estudo
foi observado ainda que os gatos apresentaram comportamento eufórico de até
12horas em ambos os grupos, porém nenhum apresentou disforia.
2.7.6 Fentanil
O fentanil é um opioide sintético, agonista µ, de curta duração, com
potência analgésica 75 a 125 vezes maior do que a da morfina. O uso pela via
17 epidural é bastante discutido, já que pela sua alta solubilidade e fácil
permeabilidade pelas meninges seu tempo de ação é reduzido. Apresenta
vantagens como não provocar hipotensão grave por não desencadear liberação
de histamina, como ocorre no caso da morfina e da meperidina (VALVERDE,
2008).
DINIZ et al.(2013), analisaram 16 cadelas com o objetivo de avaliar o
efeito cardiovascular e qualidade analgésica utilizando-se a lidocaína associada
ao
fentanil
ou
metadona
pela
via
epidural
em
procedimento
de
ovariossalpingohisterectomia. Os animais foram separados em 2 grupos, o grupo
1 recebeu fentanil (5µg/kg) e o grupo 2 recebeu metadona (0,3mg/kg) pela via
epidural. Anestesia suplementar era fornecida por propofol (5mg/kg) sempre que
a analgesia fosse insatisfatória. No grupo fentanil, a pressão se apresentou mais
baixa em comparação ao grupo metadona nos primeiros 5 minutos, porém sem
apresentar hipotensão (PAS˂90 mmHg). 50% das cadelas do grupo fentanil
precisaram de resgate com propofol durante procedimento cirúrgico contra 62%
do grupo metadona.
Conclui-se que não houve depressão cardiorrespiratória em nenhum
dos grupos demonstrando a estabilidade cardiovascular dos protocolos, porém, a
analgesia para o procedimento de ovariohisterectomia foi insuficiente em ambos
os grupos, o que sugere que a dispersão cranial das drogas injetadas no espaço
epidural foi insuficiente para alcançar terceira vertebra lombar, de onde se origina
a inervação dos ovários, prejudicando a manipulação dos ovários.
2.7.8 Sufentanil
O sufentanil é um opioide agonista sintético análogo do fentanil, mas
de 5 a 10 vezes mais potente. Apresenta meia-vida plasmática em torno de 17
minutos e meia vida de eliminação de 2,2 a 4,6 horas (MARUCIO & COTES,
2012).
Em comparação com a morfina, o sufentanil pela via epidural apresenta
as vantagens de ampla margem terapêutica, alta afinidade aos receptores µ e
baixos índices de efeitos adversos. Como desvantagens estão a alta
lipossolubilidade e o baixo peso molecular, o que resulta em baixa
18 biodisponibilidade nos receptores opioides na medula espinhal, sequestro pela
gordura epidural e rápida absorção sistêmica (ADAMI, 2012).
NATALINI et al. (2011) compararam a qualidade e duração da
analgesia, além das alterações cardiorrespiratórias resultantes da administração
epidural de clonidina ou sufentanil em cadelas anestesiadas com halotano
submetidos a procedimento de ovariohisterectomia. Foram utilizados 20 animais
adultos divididos em dois grupos, o grupo clonidina (CLO) recebeu 150µg e o
grupo sufentanil (SUF) recebeu 50 µg. A Concentração alveolar mínima de
halotano, frequência cardíaca e temperatura apresentaram diminuição em ambos
os grupos. Houve queda significativa na frequência respiratória e no volume
minuto no grupo sufentanil indicando depressão respiratória. No entanto este
grupo apresentou menores escores de dor durante as 5h de avaliação.
A redução da frequência cardíaca pode ser explicada pela redução no
tônus do sistema nervoso simpático, visto que o sufentanil possui discreta
atividade simpatolítica e vagotônica (BOVILL, 1993). Já os agonistas adrenérgicos
de receptores α-2 podem causar bradicardia por efeito parassimpatomimético
(MANTZ, 2000).
2.8 Associação de opioides a outras classes de fármacos
A intensidade e a duração da analgesia obtida pela injeção epidural de
opioides podem ser aumentadas com a administração concomitante de outras
substâncias (VALADÂO et al., 2002).
2.8.1 Anestésicos locais
A administração de anestésicos locais em associação com opioides
pode oferecer vantagens, já que o anestésico local produz bloqueio imediato,
tanto sensitivo como motor, aliviando a dor e favorecendo, posteriormente, a ação
analgésica de longa duração dos opioides (VALADÂO et al., 2002).
A adição de anestésicos locais aos opioides pela via epidural mostrou
aumentar a intensidade e a duração da analgesia, além de reduzir a dose de
opioide e a incidência de efeitos indesejáveis e sedação (ALMEIDA et al. 2007).
19 ADAMI et al. (2012) avaliaram a analgesia e o bloqueio motor
perioperatório utilizando a ropivacaína, sufentanil e efedrina pela via epidural em
cães. Os 40 animais foram separados em 4 grupos: grupo R1 (1mg/kg de
ropivacaina a 0,5%), grupo R 0,5 (0,5mg/kg de ropivacaina a 0,25%), grupo SR
0,5 (1µg/kg de sufentanil associado a 0,5mg/kg de ropivacaina a 0,25%), grupo
SER 0,5 (1µg/kg de sufentanil associado a 6µg/kg de epinefrina e a 0,5 de
ropivacaina a 0,25%). Não houve diferenças estatísticas em pressão arterial e
frequência cardíaca entre os grupos, nenhum grupo apresentou bradicardia e
hipotensão. O grupo SER 0,5 foi o que apresentou menores scores de dor,
seguido pelo grupo R1. Todos os animais urinaram espontaneamente após 4
horas. O grupo SER 0,5 mostrou menor bloqueio motor que o grupo R1. Os níveis
séricos de ropivacaina foram maiores no grupo SR 0,5 do que no grupo SER 0,5.
Esses resultados podem ser explicados pelo fato de a epinefrina
reduzir o fluxo sanguíneo no espaço epidural, reduzindo a absorção sistêmica do
opioide e do anestésico local. No referido estudo, a adição de epinefrina foi eficaz
em retardar a absorção sistémica da ropivacaína por cerca de 200 minutos após a
injeção epidural, porém, teve pouco efeito sobre a concentração sérica do
sufentanil.
2.8.2 Agonistas de receptores adrenérgicos α-2
A administração epidural de agonistas α-2 tem sido usada para
produzir analgesia mais intensa e prolongada sem indução de ataxia. A
associação desses agentes com a morfina aumenta o período de analgesia em
cães (KEEGAN et al., 1995). O uso conjunto de agonistas α-2 e opioides pode ser
de grande utilidade, já que as duas substâncias têm sítios de ligação específicos
na medula espinhal (VALADÂO et al., 2002).
A analgesia induzida por agonistas α-2 aplicados por via espinhal
ocorre por meio da ativação dos adrenorreceptores α-2 pré-sinápticos localizados
nas fibras C aferentes primarias que adentram às laminas superficiais do corno
dorsal da medula espinhal (BUERKLE & YAKSH, 1998). A ativação desses
receptores induz a síntese de proteína G diminuindo o influxo de cálcio, a
liberação de neurotransmissores e a atividade nociceptiva (TAKANO et al., 1993).
20 A ativação dos heterorreceptores alfa-2, localizados nos neurônios pós-sinápticos
de larga faixa dinâmica, os quais projetam seus axônios para as fibras aferentes
primárias do corno dorsal, causa hiperpolarização dos neurônios, ativando canais
de potássio acoplados à proteína G, produzindo analgesia espinhal mediada póssinapticamente (SKARDA & TRANQUILLI, 2013).
Os efeitos mais evidentes da ativação dos adrenorreceptores α-2
espinhais, além de aumento do limiar nociceptivo, são bradicardia e hipotensão
(SEDIGHI, 2003). Pode-se citar como exemplo de α-2 agonista a xilazina, a
medetomidina e a dexmedetomidina (OTERO, 2005).
2.8.3 Dissociativos
Dos fármacos dissociativos, a cetamina é o fármaco mais estudado
pela via epidural. A cetamina pela via epidural age por três possíveis mecanismos
de ação. O primeiro é a sua ação como antagonista de receptores NMDA,
podendo impedir hiperexcitabilidade durante a cirurgia e o período pós-cirúrgico,
reduzindo a dor e a hiperalgesia. Um segundo mecanismo se baseia no bloqueio
dos canais de sódio e potássio voltagem-dependentes, suprimindo a condução
elétrica nas fibras nervosas, agindo como anestésico local. Essa ação com o
anestésico local é de curta duração. O terceiro mecanismo é a interação com
subtipos de receptores opioides, propionato, cainato e GABA do tipo A (SKARDA
& TRANQUILLI, 2013). Essa interação complexa da cetamina com os receptores
dificulta a determinação do local especifico do efeito analgésico produzido pela
cetamina (MARUCIO & COTES, 2012).
VALADÂO et al. (2002b) avaliaram os efeitos analgésicos da cetamina
ou morfina pela via epidural no período pós-operatório. Foram avaliados 14 cães
mestiços. Os cães receberam injeção epidural de morfina (0,1mg/kg) ou cetamina
(0,2mg/kg) diluídas em 0,3ml/kg de solução salina. Foi feita um incisão
experimental no coxim plantar com o intuito de realizar o teste de von Frey. O
teste de von Frey é realizado tocando a região próxima a incisão com filamentos
de diferentes diâmetros, dos mais finos para os mais grossos. O grau de dor
aumenta quando se aumenta o diâmetro do filamento. O limiar de sensibilidade
21 estaria entre o valor do filamento de maior diâmetro que não produziu resposta e
o filamento de menor diâmetro que produziu resposta aversiva.
No grupo morfina o período de latência foi de 30 minutos, persistindo o
efeito analgésico até o fim da avaliação (24h) enquanto que no grupo cetamina
observou-se aumento progressivo da resposta à dor durante estimulação pelos
filamentos de von Frey desde os 90 minutos até 24 horas. Concluiu-se que a
morfina teve maior período de ação do que cetamina, que forneceu analgesia por
90 minutos. As doses sugeridas dos fármacos utilizados pela via epidural estão
resumidas no quadro 2.
QUADRO 2- Fármacos mais utilizados pela via epidural, com suas respectivas
classificações, doses e duração de analgesia.
Fármaco
Classificação
Dose
Latência
Analgesia
Morfina
30 a 60
minutos
20 minutos
10 a 24 horas
0,25mg/kg
10 a 20
minutos
1 a 4 horas
10 a 20 µg/kg
50 a 60
minutos
8-24 horas
10 a 20
minutos
Sufentanil
0,7 a 1µg/kg
10 a 15
minutos
Xilazina
0,02 a 0,25
10 a 30
mg/kg
minutos
Bupivacaina
Anestésico
1 mg/kg
10 a 20
local
minutos
Cetamina
Dissociativo
2 mg/kg
5 a 10
minutos
Fonte: MARUCIO & COTES (2012), OTERO (2005).
3 a 5 horas
Metadona
Butorfanol
Buprenorfina
Fentanil
Opioide
agonista total
Opioide
agonista total
Opioide
agonistaantagonista
Opioide
agonista
parcial
Opioide
agonista total
Opioide
agonista total
Agonista α2
2.9 Efeitos adversos
2.9.1 Depressão respiratória
0,1 mg/kg
0,2-0,3
1 a 5 µg/kg
4 a 9 horas
1 a 4 horas
2 a 5 horas
4 a 6 horas
1 a 4 horas
22 A depressão respiratória é caracterizada como baixa frequência
respiratória, altos valores arteriais de PaCO2, baixos níveis de saturação de
oxihemoglobina, diminuição do nível de consciência, aumento do nível de
sedação, resposta ventilatória deprimida em situação de hipóxia e hipercapnia e
necessidade de tratamento com naloxona (KO et al., 2003). Os fatores
associados à depressão respiratória são o uso de opioides hidrofílicos, doses
totais altas, doses repetidas e a administração concomitante de opioides por via
parenteral (ETCHES et al., 1989).
Há tempos, acreditava-se que a depressão respiratória durante a
anestesia epidural era causada pela interação entre o opioide no liquido
cefalorraquidiano e os receptores de opioides na medula ventral. Recentemente
foi identificado o complexo preBötzinger, localizado na medula espinhal e
responsável pela diminuição da frequência respiratória após a administração
sistêmica de opioides. Neurônios no complexo preBötzinger que expressam
receptores de neurocinina-l são seletivamente inibidos por opioides e, portanto,
são os mediadores da depressão respiratória induzida por esses fármacos
(SULTAN, et al, 2011).
A depressão respiratória é classificada como precoce (< 2 horas) ou
tardia (> 2 horas), em relação à administração epidural do opioide. A depressão
respiratória
tardia
é
um
fenômeno
associado
a
opioides
hidrofílicos,
principalmente a morfina, pois permanece por longos períodos no liquido
cefalorraquidiano podendo ocorrer progressão cranial do fármaco até o tronco
encefálico. Em cães e gatos a dose da morfina via epidural é de 0,1 mg/kg, o
período de latência é de 20 a 60 minutos e o período de duração é de 16 a 24
horas (FANTONI, 2012). A depressão respiratória da morfina é dose-dependente,
o que explicaria o fato de baixas doses apresentarem baixa incidência deste efeito
indesejado (SULTAN et al.,2011).
Os opioides lipofílicos, como, por exemplo, o fentanil, têm menor efeito
sob a função respiratória do que os opioides hidrofílicos, mas a depressão
respiratória precoce é mais comumente observada após a administração dos
lipofílicos. A depressão respiratória precoce pode ter menor importância que a
depressão tardia, quando a injeção epidural for realizada antes da cirurgia, já que,
23 nesse caso, o paciente estará sendo monitorizado continuamente (SINATRA,
1993, citado por VALADÃO et al., 2002). A incidência de depressão respiratória
profunda após administração epidural de fentanil é muito baixa (JEFFREY &
GRASS, 1992).
O tratamento da depressão respiratória inclui o fornecimento de
oxigênio ao organismo, evitando assim a hipóxia, além do uso de antagonistas
opioides. O uso da naloxona pode levar a perda da analgesia, resultando em
dificuldade no manejo da dor. Além disso, pode ocorrer renarcotização devido à
curta meia vida da naloxona (TAFF, 1983, citado por CHUMBLEY & THOMAS,
2010).
O uso da naloxona tem sido discutido em função dos efeitos adversos
da reversão da analgesia e liberação de catecolaminas. Estes efeitos adversos
incluem dor, estimulação psicológica e resposta simpaticomimética (TAFF, 1983,
citado por CHUMBLEY & THOMAS, 2010).
Para cães e gatos, recomenda-se a administração lenta e diluída da
naloxona na dose de 0,04 a 1 mg/kg (OTERO, 2005).
ALBERSON et al. (2011) realizaram experimento com 16 cães que
passariam por esplenectomia, os animais foram separados em 2 grupos, o
primeiro grupo recebeu morfina epidural 0,1mg/kg e o segundo grupo recebeu a
morfina 0,1mg/kg mais uma dose de 0.25 mg/kg de bupivacaina a 0.167%. Foram
avaliadas função motora e dor por meio de uma pontuação numérica da escala de
dor da Universidade de Melbourne (UMPS). Hemogasometria arterial foi realizada
a cada duas horas após a administração epidural para verificar se havia
comprometimento
respiratório.
Não
houve
diferenças
estatisticamente
significativas em escores motores, escore de dor, quantidade de resgate
analgésico e PaCO2 entre os grupos de tratamento. Nenhum cão demonstrou
depressão respiratória ou disfunção motora profunda durante o estudo.
2.9.2 Retenção urinária
A micção normal é uma função reflexa da coluna vertebral com
mediação do tronco cerebral caudal. Os sinais de estiramento da bexiga pela
urina são recebidos no músculo detrusor, essa informação sensorial é passada
24 através do nervo pélvico para a medula sacral espinhal e tronco cerebral. A
seguir, os sinais de contração do detrusor são retransmitidos através de axônios
eferentes parassimpáticos pelo nervo pélvico. A micção é facilitada pelo
relaxamento da bexiga e da uretra proximal, através da inibição de neurônios
simpáticos alfa-adrenérgicos (de LAHUNTA, 1983 citado por HERPENGER,1998).
A retenção urinária após administração epidural ou parenteral de
opioides em cães tem sido atribuída à perda do tônus no músculo detrusor,
devido ao bloqueio parassimpático (HENDRIX et al., 1996). A morfina liga-se aos
receptores
opioides
µ
e
δ
na
medula
espinhal,
inibindo
os
axônios
parassimpáticos eferentes do nervo pélvico, os quais controlam a contração do
músculo detrusor, produzindo hipotonicidade da bexiga e distensão por retenção
urinária. Os receptores κ não intervêm neste processo (YAKSH, 1993;
HERPERGER, 1998). A retenção urinária causada por administração de opioides
pela via epidural é relatada em 10 a 15 % na literatura médica (DARRA et al.,
2009) e menos de 11% na literatura veterinária (LYNCH.et al, 2001).
SONG et al. (2011), descreveram um relato de caso sobre uma
suspeita de doença urinária crônica e disfunção intestinal causada por morfina
pela via epidural em um gato com suspeita de linfoma intestinal. Foi administrado
0,43 ml (0,43 mg) de morfina diluído em 0,86 ml de solução salina pela via
epidural. Quatro dias após a alta o animal retornou com incontinência urinária e
ausência de peristaltismo intestinal. O exame neurológico revelou um déficit no
reflexo do períneo e tônus anal. O animal desenvolveu infecção urinária seis e
dez meses após a cirurgia. Neste caso é possível que à retenção urinária tenha
ocorrido inicialmente por causa da administração de morfina pela via epidural, e
posteriormente, a hipotonia da bexiga associada a retenção urinaria tenha
lesionado o musculo detrusor causando dano à elasticidade da bexiga urinária.
A administração intratecal de fentanil causa relaxamento da bexiga,
produzindo, também, um marcante efeito relaxante na uretra, quando comparado
com a morfina, buprenorfina e metadona. A buprenorfina não apresenta efeito
algum sobre essas estruturas. A conclusão dos autores aponta que o relaxamento
uretral ocasionado pelo fentanil poderia prevenir a distensão excessiva da bexiga
associada à retenção urinária. Essas características fazem desses dois opioides
25 os mais apropriados nos pacientes em que as complicações urinárias devem ser
evitadas particularmente (DRENGER & MAGORA, 1989).
2.9.3 Prurido
O prurido é outro possível efeito adverso induzido pela administração
epidural de morfina e parece ser dose dependente. A frequência de apresentação
no homem varia entre 90 e 100%, para a dose total de 10 mg, e entre 1 e 28%,
para doses totais entre 2 e 5 mg. A explicação para esse fenômeno ainda não é
clara. Suspeita-se que a causa seja a alteração da modulação do sistema
sensorial cervical, ocasionada pela difusão cranial do opioide. Para alguns
autores, a liberação de histamina (ocasionada pelos conservantes presentes na
substância injetada) não tem um papel importante; mas para outros é evidente a
participação desses agentes no processo, após injeção epidural de morfina
(McMURPHY, 1993).
O uso de anti-histamínicos é questionável, embora o uso de
difenidramina possa, eventualmente, aliviar os sinais. A naloxona pode ser usada,
apesar de existirem relatos de ineficácia com este procedimento (CASTRO et al.,
1991).
Doses sub-hipnóticas de propofol têm sido usadas para controlar o
prurido nestes casos, tendo-se sucesso em aproximadamente 85% dos pacientes.
O propofol produz marcada depressão dos cornos ventral e dorsal da medula
espinhal, tendo sido postulado que sua ação antipruriginosa é devido à inibição da
transmissão pós-sináptica. O propofol é um modulador do receptor de GABA e
pode exercer o seu efeito antipruriginoso no cérebro (GENT et al., 2013). A dose
de propofol usada nesses casos não produz sedação, hipnose ou diminuição da
intensidade da analgesia.(McMURPHY, 1993).
GENT et al (2013) relataram dois casos de prurido após administração
de morfina pela via neuraxial em gatos em procedimento cirúrgico ortopédico. O
primeiro gato recebeu a morfina pela via intratecal e o segundo pela via epidural.
O prurido foi observado de 3 horas e meia a 4 horas após injeção epidural. No
gato que recebeu a morfina pela via epidural realizou-se infusão continua de
medetomidina na dose de 1 a 1,5µg/ kg por hora. O resultado foi que com a dose
26 menor (1 µg/ kg) não houve controle do prurido e na dose maior (1,5 µg/ kg)
houve controle, mas houve também sedação. Após a infusão o animal dormiu por
8 horas e não houve mais prurido.
No gato que recebeu a morfina pela via epidural, foram feitos 4 bolus
de propofol (formulação em emulsão lipídica) em 20 minutos na dose de 0,1
mg/kg, o animal diminuiu o comportamento de lamber e apresentou sinais de leve
sedação, mas ainda alerta e responsivo. Posteriormente não foi observado
prurido.
2.9.4 Vômito
O vômito é um efeito adverso dose-dependente. Elevadas quantidades
de morfina no LCR facilitam a ativação da zona quimiorreceptora na área
postrema (McMURPHY, 1993). Em gatos o vômito é relativamente mais comum
do que em cães, principalmente após injeção epidural de morfina (VALVERDE et
al., 1989).
2.9.5 Mioclonia
A mioclonia é um efeito adverso raramente observado em pequenos
animais. Estudos em animais e culturas neuronais espinhais levaram a duas
teorias que explicam a hiperatividade muscular, que são a interação da morfina
com receptores GABA e glicina no sistema nervoso central, ocorrendo o bloqueio
da inibição pós-sináptica e, a ativação dos sistemas serotoninérgicos espinhais
(BALANTINE et al. ,1988)
A ineficácia da naloxona no tratamento das mioclonias indicam que os
receptores não opioides podem estar envolvidos no mecanismo de ação (IFF et
al, 2012). Estes autores relataram um caso de mioclonia e prurido em uma cadela
após administração intratecal de morfina em procedimento de correção de ruptura
de ligamento cruzado cranial. O animal recebeu a epidural na dose de 0,05 mg/kg
de morfina sem conservantes associada a 0,62 mg/kg de lidocaína e 0,31 mg/kg
de peso corporal de bupivacaína resultando em um volume total de 3,16 ml.
27 Durante a recuperação o animal apresentou inquietação, lambedura e mordedura
dos membros e espasmos musculares na cauda.
O tratamento foi feito utilizando metadona na dose de 0,1 mg/kg pela
via endovenosa e em seguida aplicou-se a cetamina na dose de 0,5 mg/kg pela
via intramuscular. Houve diminuição no ato de lamber, mas não nos espasmos
musculares, que se tornaram mais severos 3 h após a extubação. Foi então
administrado diazepam na dose de 1mg/kg via intravenosa, seguido de outra dose
15 minutos depois, pois o animal ainda apresentava os sinais clínicos. Houve
persistência da mioclonia, e foram ainda administrados buprenorfina 0,01 mg/kg e
butorfanol 0,2 mg/kg , 2 e 3 h após a extubação , respectivamente. Ambos os
agentes foram ineficazes
2.9.6 Disforia
Nos gatos, principalmente, existe uma grande preocupação com
relação ao uso de opioides em razão da possível excitação e disforia dosedependente desencadeada por esses analgésicos, no entanto, quando doses
adequadas são empregadas, esse efeito não é observado (CAPNER et al., 1999).
Doses adequadas conferem a essa espécie efeitos comportamentais
que incluem a euforia com ronronar, rolar e amassar com as patas (ROBERTSON
& TAYLOR, 2004).
28 3
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os opioides são os fármacos mais utilizados no controle da dor aguda.
A via epidural é uma opção viável, que tem uma série de vantagens, como a
redução dos efeitos adversos e o aumento do período de ação.
Nesse contexto, a morfina é referência em relação aos outros opioides,
visto que a ação farmacológica de outros opioides e seus efeitos no organismo
são comparados, na maioria dos estudos científicos, com as características
farmacológicas da morfina. Devido ao seu longo período de ação e poucos efeitos
adversos apresentados nas espécies canina e felina, a morfina é amplamente
utilizada pela via epidural.
Alguns fármacos não estão disponíveis no Brasil, como por exemplo, a
buprenorfina, amplamente utilizada em outros países. O butorfanol ainda pode ser
encontrado no mercado, porém com grande dificuldade. A ausência desses e de
outros fármacos opioides em nosso país, dificulta o trabalho do anestesiologista,
que possui uma pequena gama de opioides para serem utilizados pela via
epidural.
Os fármacos de curto período de ação, como o fentanil e o tramadol,
são ideais para analgesia nos períodos transoperatório e pós-cirúrgico imediato. A
vantagem do uso desses opioides é a menor possibilidade de efeitos adversos no
pós-operatório, se comparados com a morfina.
A meperidina, opioide de uso comum pela via parenteral não foi citado
neste trabalho devido aos poucos estudos com a sua utilização pela via epidural.
Isso pode ser explicado pela sua curta duração, de 2,5 a 3,5 horas, associado aos
efeitos adversos que pode causar, comparando-se nesse quesito, aos efeitos
adversos causados pela morfina.
A associação de opioides a outas classes de fármacos é extremamente
benéfica, pois a associação dos mesmos resulta em redução das doses e
diminuição dos efeitos adversos, além de aumentar a qualidade e tempo de
duração analgésico.
Os felinos merecem atenção especial, pois alguns efeitos adversos se
manifestam de forma diferente. O prurido intenso aparentemente é mais comum
nessa espécie, visto que vários trabalhos foram encontrados a este respeito. Já a
29 disforia é superestimada nessa espécie, pois o uso de doses adequadas de
opioides confere baixa incidência desse efeito adverso.
Acredita-se que a subutilização dos fármacos opioides pela via epidural em
cães e gatos se deve ao medo e desconhecimento de seus efeitos no organismo,
a resistência do médico veterinário e do proprietário à pratica da epidural e a
pequena diversidade de fármacos disponíveis no Brasil, sendo que este último
fator, pode dificultar a seleção do fármaco ideal para cada caso especifico. Os
efeitos adversos são raramente observados em cães e gatos, e geralmente são
dose-dependentes, o que permite que a realização do procedimento de forma
correta tenha pequena chance de intercorrências.
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