talidomida: aspectos químicos e tecnológicos

TALIDOMIDA: ASPECTOS QUÍMICOS E
TECNOLÓGICOS
Thais Mendes Diniz 1
Sonaly Cristine Leal 2
Anderson Hollerbach Klier 2
RESUMO: Esta revisão tem como objetivo apresentar os aspectos químicos e tecnológicos da talidomida. Este fármaco foi lançado no mercado
como um potencial agente sedativo e hipnótico. A teratogênese em gestantes associada ao uso da talidomida, levou à proibição da sua prescrição para mulheres em idade fértil e posteriormente culminou com a retirada do fármaco do mercado. Após estudos de farmacovigilância,
a talidomida ressurge no mercado como um medicamento promissor para o tratamento de pacientes hansênicos e portadores de síndrome
da imunodeficiência adquirida. Atualmente no Brasil, a talidomida é produzida exclusivamente pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED), em Belo
Horizonte, MG.
Palavras-chave: Talidomida. Teratogenicidade. Focomelia.
1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
A Talidomida, sintetizada na Alemanha Ocidental em 1953, foi
utilizada inicialmente como estrutura biologicamente ativa, detentora
de propriedades anti-histamínicas para tratamento de alergias. É mais
conhecida, por ter causado teratogenicidade em um número expressivo de nascimentos, afetando cerca de 12.000 crianças na década
de 60. O desastre da talidomida, como ficou conhecido, começou no
momento em que a empresa alemã Grunenthal lançou no mercado
esse novo medicamento. Após alguns testes realizados com a talidomida em ratos, os resultados experimentais demonstraram propriedades de induzir o sono. Como os testes não mostraram letalidade
significativa e uma baixa toxicidade em animais de laboratórios na
época, o fármaco foi visto como um potencial agente sedativo e hipnótico (MATTHEWS, McCOY, 2003; OLIVEIRA, BERNARDES, SOUZA,
1999; SOARES, 2013).
Generalizando os resultados obtidos nos testes em animais, o
medicamento foi lançado no mercado em 1957 como fármaco sedativo-hipnótico. Sua campanha publicitária na época, incluía os seguintes dizeres: “completamente inócuo e completamente seguro’’; permitindo o consumo sem a necessidade de nenhum tipo de prescrição.
A talidomida era prescrita como antiemético para alívio de enjoos em
gestantes, e foi utilizada por milhares de pessoas. Entretanto, mesmo
após sua inserção no mercado terapêutico, o FDA (Food and Drug
Administration), foi um dos poucos órgãos de controle e vigilância sanitária que não autorizou a utilização terapêutica da talidomida durante a década de 50 no mercado americano (LIMA, FRAGA, BARREIRO,
2001; PACHECO, 2012; SILVEIRA et al., 2001).
Em 1958, a Grunenthal começou a receber reclamações de casos de neuropatia periférica, tremor, fraqueza musculares e perda de
coordenação motora em pacientes submetidos à utilização terapêutica da talidomida. Na década de 60 foi considerada a “droga maldita”
devido aos seus efeitos adversos graves e aumento da incidência de
nascimentos de crianças com malformações congênitas. Este fato
levou os pesquisadores a associarem a utilização da talidomida à
Focomelia (encurtamento do membro junto ao tronco, semelhante
aos membros de foca). A decisão de retirar o fármaco do mercado
em 1961 estava relacionada com a alta incidência de malformações
fetais, quando a gestante era previamente tratada com a talidomida
(BASTOS, 2013; BORGES, FROEHLICH, 2003; OLIVEIRA, BERNARDES, SOUZA, 1999).
Desde então, apesar de ter sido considerado um fármaco pouco
testado antes de sua aprovação, a talidomida é vista com um certo
receio pelos órgãos de Vigilância Sanitária e Farmacovigilância (SILVEIRA et al., 2001).
Após a retirada do medicamento no mercado mundial, a talidomida continuou a ser utilizada no mercado brasileiro devido à falta
de informação, descontrole na distribuição, omissão governamental,
automedicação e poder econômico da indústria farmacêutica. Após
investigação e comprovação da teratogenicidade com o uso da talidomida, esse medicamento foi proibido para mulheres em idade fértil
através da Portaria 63 da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, de 6 de julho de 1994. De acordo com a Portaria 160 /
97 de 28 de abril de 1997 sua produção ficou limitada aos laboratórios
oficiais. Em 1992 surge a ABPST (Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida) para defender os direitos das vítimas
da Talidomida (ABPST,1997; SILVEIRA et al., 2001).
Nesta mesma época, pesquisas clínicas e estudos realizados
pelo FDA com a talidomida, obtiveram resultados satisfatórios para
tratamento de pacientes portadores de hanseníase e também para
o tratamento de pacientes aidéticos. Devido a esses resultados, em
setembro de 1997 foi anunciado que o FDA planejava aprovar a utilização da talidomida no mercado americano (OLIVEIRA, BERNARDES,
SOUZA, 1999; SILVEIRA et al., 2001).
Após 40 anos, a talidomida ressurge no mercado como um
fármaco com boa atividade para algumas doenças, como o eritema
nodoso leproso (ENL), uma condição inflamatória em pacientes com
Hanseníase. O FDA permitiu sua venda para o portador de ENL, porém com restrições para sua distribuição (AZULAY, 2004; BORGES,
FROEHLICH, 2003; MENDES et al., 2005).
No Brasil atualmente, a talidomida é produzida exclusivamente
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pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED) para atendimento aos programas de Hanseníase e Lupus, do Ministério da Saúde. De acordo
com o Art. 5º da Portaria SVS∕MS nº 354 de 15 de agosto de 1997 a
talidomida só pode ser indicada e utilizada no âmbito dos programas governamentais de prevenção e controle de Hanseníase (reação
hansênica, tipo eritema nodoso ou tipo II); DST/AIDS (úlceras aftóides
idiopáticas em pacientes portadores de HIV/AIDS) e doenças crônico-degenerativas (lupus eritematoso, doença enxerto-versus-hospedeiro). Tal portaria regulamenta o registro, produção, fabricação, comercialização, prescrição e a dispensação dos produtos a base da
Talidomida (BRASIL, 1997; FUNED, 2014).
Como principal objetivo, será descrita uma breve revisão da
literatura abordando os principais aspectos químicos do fármaco
talidomida, e características tecnológicas de formas farmacêuticas
envolvendo o mesmo.
2 JUSTIFICATIVA
As patologias em que a Talidomida é prescrita possuem poucas opções terapêuticas, justificando assim o seu emprego. Muitos
estudos com a talidomida são realizados para comprovação de suas
propriedades farmacológicas. Atualmente, a Fundação Ezequiel Dias
(FUNED) está realizando estudos para transformar a etapa de produ-
ção do comprimido, realizada por via seca em via úmida. Com uma
boa orientação, produção eficaz e uma farmacovigilância adequada,
a talidomida apresentará segurança terapêutica, tornando-a um fármaco ainda promissor.
3 METODOLOGIA
Para a realização deste trabalho, foi feita uma revisão da literatura realizada entre fevereiro e junho de 2014. O banco de dados
utilizados para a busca dos artigos foram SCIELO, LILACS e BIREME.
Para selecionar os artigos, foram utilizadas os seguintes descritores:
“talidomida”, “produção de comprimidos”, “aspectos químicos da talidomida”. Como critério de inclusão, adotou-se as citações descritivas
envolvendo informações sobre histórico, processo produtivo e aspectos químicos da talidomida.
4 DESENVOLVIMENTO
4.1 ASPECTOS QUÍMICOS DA TALIDOMIDA
A Talidomida, ou N-(2,6-diazo-3-piperidil)ftalimida, ou N-alfa-ftalimido-glutarimida, ou 2,6-dioxo-3-ftalimidopiperidina, ou ainda 3-ftalimidoglutarimida (FIG.1), é um derivado sintético do ácido glutâmico e
estruturalmente contém duas imidas cíclicas e um único centro quiral
(BORGES, FROEHLICH, 2003; TEIXEIRA, FERREIRA, 2011).
Figura 1: Estrutura química da talidomida
(BORGES, FROEHLICH, 2003)
A talidomida é uma mistura racêmica, sendo as configurações enantioméricas tanto R quanto S, isoladamente mais tóxicas
que a própria mistura racêmica (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
A glutarimida, representada na figura 1, possui o único carbono
assimétrico da molécula (carbono 3’). Este átomo qual faz com que o
fármaco apresente dois enantiômeros, que se interconvertem rapidamente em condições fisiológicas. O enantiômero S está relacionado
com os efeitos teratogênicos da talidomida enquanto que o enantiômero R é responsável pelas propriedades sedativas da mesma (FIGURA 2) (FILHO, 2002; MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004;
TEIXEIRA, FERREIRA, 2011).
Figura 2: Estrutura química dos enantiômeros da talidomida
(TEIXEIRA, FERREIRA, 2011).
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Fisicamente, se caracteriza como um pó branco, cristalino,
insolúvel em éter e benzeno e pouco solúvel em água, metanol,
etanol, acetona, ácido acético glacial, dioxano, dimetilformami-
da, piridina e clorofórmio. É susceptível à quebra hidrolítica das
imidas em meio aquoso neutro e ácido, conforme figura 3 (FILHO, 2002).
Figura 3: Proposta de mecanismo para hidrólise da talidomida em meio ácido
A talidomida possui fórmula molecular C13H10N2O4, massa
molecular 258,23 g/mol, fórmula centesimal com 60,47 % de carbono, 3,90 % de hidrogênio, 10,85 % de nitrogênio e 24,78 % de
oxigênio e faixa de fusão de 269-271ºC (CARINI, 2007).
4.1.1 SÍNTESE DA TALIDOMIDA
A rota de síntese para obtenção da (R,S)-talidomida (1) está representada na figura 4. Na primeira etapa, ocorre a condensação do (R,S)-ácido glutâmico com anidrido ftálico (3), seguida da etapa chave da estratégia sintética, que consistiu na condensação do intermediário ftalimídico
(4) com amônia sob aquecimento (LIMA, FRAGA, BARREIRO, 2001).
Figura 4: Rota sintética da talidomida (LIMA, FRAGA, BARREIRO, 2001)
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4.1.2 ESTABILIDADE DA TALIDOMIDA
A talidomida é rapidamente degradada por hidrólise espontânea em meio aquoso com pH fisiológico. Todas as funções imida são
sensíveis à hidrólise nessa faixa de pH. Sabe-se que em pH 7,4 são
formados vinte produtos de hidrólise resultantes do rompimento dessas ligações, considerando combinações de hidrólise entre as quatro
imidas, associadas aos dois enantiômeros (CARINI, 2007).
4.2 FARMACOLOGIA
4.2.1 EFEITOS BIOLÓGICOS E MECANISMO DE AÇÃO
O mecanismo de ação da Talidomida ainda não é totalmente
conhecido, mas estudos demonstram sua capacidade em inibir a produção do fator de necrose tumoral (TNF-α), um potente estimulador da
inflamação (MAROSTICA, SILVA, VITURI, 2011; SILVEIRA et al., 2001).
Os efeitos teratogênicos da talidomida podem ser explicados
por três mecanismos distintos, o rompimento do desenvolvimento da
crista neural (responsável pela má-formação da face); a inibição da
angiogênese (inibe o crescimento de novos vasos sanguíneos, interrompendo o desenvolvimento do feto) e a redução dos receptores de
adesão de células mãe que originam os membros e de células cardíacas de embriões (prejudicando a formação dos membros e coração
do feto) (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
Em 2010 pesquisadores japoneses descobriram que a causa da
ação teratogênica da talidomida estava ligada a uma proteína chamada cereblon (CRBN) que forma um complexo de ligase ubiquitinado
E3 com a proteína 1 ligante de DNA danificado, sendo estas cruciais
para a promoção do desenvolvimento e crescimento dos membros no
embrião (COSTA, 2011).
O fármaco interrompe o desenvolvimento normal do feto bloqueando a angiogênese, ou a capacidade de inibir a formação de novos
capilares, pela inibição do fator de crescimento básico fibroblasto.
Esse fator estimula o crescimento dos membros, e sua inibição, pode
ser a base científica que explica a teratogênese com a utilização da
Talidomida (SILVEIRA et al., 2001).
Nos casos de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV), a talidomida suprime a replicação viral, diminui a carga viral,
e aumenta o bem-estar do paciente reduzindo a febre induzida pelo
TNF-α. Estudos in vitro sugerem que a talidomida inibe seletivamente
a produção de TNF-α pelos monócitos (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
O efeito sedativo se deve à glutamirida, provavelmente mediado por receptores do sono, estruturalmente análoga aos anéis
contidos em outros fármacos sedativos e hipnóticos, com baixa
toxicidade aguda no sistema nervoso central, causando sonolência
e letargia (FILHO, 2002).
4.2.2 REAÇÕES ADVERSAS
A mais séria reação da talidomida, documentada em humanos,
é a teratogenicidade. O risco de nascimentos com malformações, especialmente, focomelia ou morte fetal é extremamente alto durante o
período crítico da gestação (35 e 50 dias após a última menstruação).
Estudos realizados contraindicam a utilização da talidomida em todo
o período de gestação (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
Outras reações adversas incluem a sonolência, neuropatia periférica, hipotensão ortostática, neutropenia, constipação, tontura, cefaleia e dores musculares (AZULAY, 2004; SILVEIRA et al., 2001).
4.2.3 FARMACOCINÉTICA
Resultados de estudos em adultos saudáveis indicam que não
ocorre o acúmulo de talidomida, e que os parâmetros farmacocinéticos são similares após única dose ou múltiplas doses da droga (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
Nenhum estudo sobre a absorção, biodisponibilidade e biotransformação da talidomida foi realizado em humanos. A lenta absorção desta molécula pelo trato gastrintestinal é provocada pela
reduzida hidrossolubilidade e a biodisponibilidade varia de 67 a 93
%, atravessando a barreira placentária (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004; FILHO, 2002).
É desconhecido se a talidomida é excretada no leite materno.
Menos de 0,7% da dose é excretada na urina como droga inalterada.
O clearance renal é de 1,15 mL/min, enquanto o clearance corporal
total é de 10 L/h (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
A eliminação é particularmente pH-dependente por hidrólise espontânea em todos os fluidos do corpo (FILHO, 2002).
A talidomida parece ser bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática e renal severas (MEIRA, BITTENCOURT, NEGREIROS, 2004).
4.2.4 METABOLISMO
A talidomida pode sofrer biotransformação hepática, via isoformas enzimáticas do citocromo P 450, gerando metabólitos hidroxilados nos ciclos ftalimídicos e glutarimídicos, conforme figura
5. O tempo de meia vida é de aproximadamente 8,7 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é elevada (MEIRA, BITTENCOURT,
NEGREIROS, 2004).
Figura 5: Proposta dos principais metabólitos de Fase I para a talidomida.
(Adaptado de LIMA, 2001).
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Através da análise da figura 6, percebe-se que os metabólitos
da talidomida são instáveis em solução aquosa, em diferentes valores
de pH. É possível observar a hidrólise espontânea do anel glutarimídico em pH 6,0, originando os derivados orto-carboxi-benzamido-glutarimida, como principais metabólitos. Estes são identificados na figura
através dos números 5 e 6. Entretanto, em pH fisiológico (pH=7,4) a
talidomida sofre 28% de metabolização na primeira hora de ensaio,
sendo os principais metabólitos formados identificados como produtos de hidrólise do anel ftalimídico e glutarimídico, originando majoritariamente os compostos (7) e (8) (LIMA, FRAGA, BARREIRO, 2001).
Figura 6: Principais produtos de hidrólise da talidomida
(LIMA, FRAGA, BARREIRO, 2001)
4.3 INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
As propriedades imunomodulatórias e anti-inflamatórias da talidomida são utilizadas para o tratamento da reação hansênica tipo
eritema nodoso, prurido nodular, mieloma múltiplo, carcinoma cerebral, doença enxerto-contra-hospedeiro (que acomete pessoas que
se submetem a transplante de medula e costuma evoluir de forma
grave), lúpus eritematoso discoide, aftose, lesões mucosas da síndrome de Behcet, úlcera idiopática da Aids, síndrome de caquexia
associada à Aids (SILVEIRA et al., 2001).
4.4 TECNOLOGIA
4.4.1 LEGISLAÇÃO
Segundo a Portaria nº 354 de 15 de agosto de 1997, a talidomida é proibida para mulheres em idade fértil em todo o território nacional (BRASIL, 1997). A Talidomida é um fármaco sujeito a controle especial, com isso segue as exigências estabelecidas na Portaria SVS/
MS nº 344/98 e na Portaria nº 6/99 ou as que vierem a substituí-las
(AGÊNCIA, 2010).
De acordo com a RDC nº11 (2011), é proibida qualquer doação da substância e/ou do medicamento que contenha Talidomida.
Excetuam-se os laboratórios oficiais fabricantes, que podem doar o
medicamento Talidomida exclusivamente para Secretarias de Saúde e
unidades públicas dispensadoras, quando autorizados pela autoridade sanitária competente.
4.4.2 FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
A via oral é a forma mais comum para administração de fármacos para efeitos sistêmicos. Dentre os medicamentos administrados
por via oral, as formas farmacêuticas sólidas, sobretudo os comprimidos, são as mais empregadas na terapêutica. Os comprimidos são
obtidos pela compressão do princípio ativo e excipientes e a grande
maioria são preparados pelo método de compressão. Esta forma farmacêutica exibe uma série de vantagens na administração de medicamentos com efeitos sistêmicos e tem, por isso, maior divulgação em
relação às outras formas farmacêuticas. Apresentam o menor custo
em relação às outras formas farmacêuticas orais, possuem conservação mais garantida e maior estabilidade, permitem a administração de
dose única exata do fármaco, exibem variação mínima de conteúdo e
dosagem (LAMOLHA, SERRA, 2007; PEIXOTO et al., 2005).
O processo de compressão requer máquinas capazes de exercer grande pressão para compactar o pó com matrizes e punções
(FIG. 7) (ANSEL, POPOVICH, JUNIOR, 2000).
Figura 7: Punções e matrizes para produção de comprimidos
(ANSEL, POPOVICH, JR., 2000)
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Os comprimidos são obtidos industrialmente pelo processo de
granulação úmida, granulação seca e compressão direta. A compressão direta é o processo pelo qual misturas de princípios ativos e excipientes adequados (como diluentes, aglutinantes e lubrificantes) são
comprimidos diretamente, sem a necessidade de um pré-tratamento,
como ocorre na granulação úmida ou seca (LAMOLHA, SERRA, 2007).
A granulação úmida é um método utilizado para a produção de
comprimidos feitos por compressão. As etapas de preparação por
esse método podem ser divididas em pesagem e mistura dos componentes; preparo da granulação úmida; formação de glóbulos ou grânulos; secagem; calibração do grânulo seco; mistura do lubrificante e
compressão (FIG. 8) (ANSEL, POPOVICH, JUNIOR, 2000).
Figura 8: Esquema do método de granulação por via úmida
(ANSEL, POPOVICH, JR., 2000)
A granulação por via úmida é obtida a partir de solução granulante e secagem. A utilização da umidade e calor exige que o
produto seja insolúvel no líquido para umedecimento. O objetivo do
granulado é otimizar as propriedades de fluxo, evitar segregação
durante as etapas posteriores do processo, minimizar variações
de granulometria de diferentes lotes de matérias-primas e também
reduzir os riscos que o manuseio e inalação de pós finos causam
à saúde (COUTO, GONZÁLEZ ORTEGA, PETROVICK, 2000; LAMOLHA, SERRA, 2007; MOISÉS, 2006). Após os estudos de compressão por via úmida na FUNED, os comprimidos serão avaliados
quanto aos testes físicos e comparados aos obtidos por via seca.
4.4.3 TESTES FÍSICOS
Na avaliação de qualidade dos comprimidos, é necessário realizar os seguintes testes físicos:
l Peso médio: o peso dos comprimidos é determinado pela quantidade de pó ou granulado introduzido na matriz (PEIXOTO et al., 2005).
l Teste de dureza: determina a resistência mecânica do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão. O teste consiste
em submeter o comprimido à ação deum aparelho medindo a força
aplicada para esmagar o comprimido. A dureza do comprimido garante sua integridade física, permitindo que suporte choques mecânicos
nos processos de revestimento, drageamento, envelopamento, emblistagem, embalagem e transporte (ANVISA, 2010; MOISÉS, 2006).
l Teste de friabilidade: permite avaliar a resistência dos comprimidos
ao atrito, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica.
Garante a integridade dos comprimidos durante os processos de acondicionamento, emblistagem e transporte (ANVISA, 2010; MOISÉS, 2006).
l Teste de desintegração: determina o tempo em que um comprimido se desfaz em meio aquoso aquecido a 37ºC, num sistema de
movimento, pretendendo produzir os mesmos efeitos sofridos pelo
comprimido após ser ingerido (ANVISA, 2010; MOISÉS, 2006).
l Teste de dissolução: determina a quantidade de substância
ativa dissolvida no meio de dissolução quando o produto é submetido
à ação de aparelhagem específica (ANVISA, 2010; MOISÉS, 2006).
l Uniformidade de dose unitária: determina a uniformidade ou
invariabilidade na quantidade da substância ativa entre as unidades
de dose única (ROESCH, VOLPATO, 2010).
4.4.4 ASPECTOS PRODUTIVOS
A FUNED é o único laboratório farmacêutico no Brasil que
produz o medicamento Talidomida. As etapas de produção deste medicamento (manipulação, compressão e envelopamento),
são executadas por pessoas do sexo masculino. Esta medida foi
adotada de acordo com a portaria nº 354/1997 na qual diz que “é
proibida a alocação de mulheres em idade fértil nas linhas de produção em qualquer das etapas que leve a exposição do produto”.
Na etapa de embalagem final, o medicamento está acondicionado
no interior dos envelopes (embalagem primária), com isso, mulheres podem trabalhar no setor, pois nesta etapa o produto não está
exposto, não oferecendo riscos à saúde (VIANNA, 2008).
A amostragem da matéria-prima Talidomida na Funed, é realizada utilizando utensílios dedicados, por um servidor do sexo
masculino do Serviço de Controle de Material de Embalagem da
Divisão de Controle de Qualidade. Sua análise é realizada pelo
Controle Físico-Químico e Serviço de Controle Microbiológico
(FUNED, 2009).
Nos dias previstos para a execução das etapas de fabricação
que correspondem à tamisação, umectação, granulação e normalização, a entrada do Serviço de Sólidos por Via Úmida (SSVU) é
sinalizada por placa “PROIBIDA ENTRADA DE MULHERES – PRODUÇÃO DE TALIDOMIDA” (FUNED, 2009).
O processo de secagem acontece em equipamentos (estufas) devidamente fechados e identificados. Esta etapa é realizada
logo após à manipulação. Em seguida é realizada a compressão
(FUNED, 2009).
Finalizada a etapa de compressão do produto, os baldes são
fechados, limpos externamente. O granel é amostrado pelo servidor do sexo masculino do controle de qualidade. Após a amostragem os volumes são fechados e permanecem armazenados na
área de produto intermediário do Serviço de Sólidos por Via Úmida
(SSVU) (FUNED, 2009).
Após aprovação do controle de qualidade, o lote é enviado
para ser envelopado e embalado (FUNED, 2009).
Os boxes de pesagem e de amostragem do almoxarifado, bem
como todas as salas utilizadas em alguma etapa da produção de
Talidomida são sinalizadas quanto ao risco (FIG. 9) (FUNED, 2009).
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Figura 9: Etiqueta utilizada para sinalização da área de produção da Talidomida
(FUNED, 2009)
Antes do início do processo, a entrada da área de pesagem do
almoxarifado, e a entrada da área do Serviço de Sólidos por Via Úmida
também são identificadas (FIG. 10) (FUNED, 2009).
Figura 10: Identificação área de pesagem da Talidomida
(FUNED, 2009).
Os resíduos do almoxarifado e da produção do produto Talidomida são acondicionados em sacos plásticos verdes para resíduos
químicos e identificados (FIG. 11) (FUNED, 2009).
Figura11: Identificação para resíduos da Talidomida
(FUNED, 2009).
5 CONCLUSÃO
A tragédia da talidomida resultou em um grande avanço nas pesquisas e estudos com esse fármaco. Apesar dos problemas graves relacionados a talidomida, ela é ainda muito utilizada para o tratamento
de uma variedade de condições autoimunes ou inflamatórias. Ainda há
muito para ser estudado em relação ao seu mecanismo de ação. Apesar das consequências do seu uso incorreto, o benefício da talidomida
não pode ser ignorado e deve ser cuidadosamente monitorado.
É importante deixar bem claro para os pacientes que a talidomida, se utilizada com as precauções necessárias, é um medicamento
muito potente para tratamento de reações causadas por diversas doenças. O mito causado na década de 50 pode ser vencido, pois seus
benefícios superam os riscos. Muitos estudos são realizados para
comprovar a eficácia desse medicamento, mas como farmacêuticos,
uma orientação adequada é necessária para que seu uso seja correto
e assim evitar efeitos indesejáveis e muito perigosos.
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REFERÊNCIAS
ABPST (Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida),
1997. Disponível em <http:∕ ∕ www.talidomida.org.br∕oque.asp. Acesso em: 06
mar. 2014. Acesso em: 20 abr 2014.
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA – ANVISA. Farmacopéia Brasileira. 5ed., Brasília, Vol.1, 2010.
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA – ANVISA. Resolução RDC nº
11, de 22 de março de 2011. Dispõe sobre o controle da substância Talidomida e
do medicamento que a contenha. Disponível em <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/
saudelegis/anvisa/2011/rdc0011_22_03_2011.pdf>. Acesso em: 20 mar 2014.
ANSEL, H.C; POPOVICH, N.G; JR.,L.V.A. Formas Farmacêuticas & Sistemas de
Liberação de Fármacos. 6.ed. São Paulo: Editorial Premier. 2000. 775p.
AZULAY, R.D. Talidomida: indicações em Dermatologia. Anais Brasileiros de
Dermatologia, Rio de Janeiro, v.79, n.5, p.603-608, 2004.
BASTOS, F.S.T. Talidomida: A Fénix renascida das cinzas. 2013. 94p. Mestrado
(Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Fernando Pessoa. Porto, 2013.
BORGES, L.G., FROEHLICH, P.E. Talidomida – Novas Perspectivas para utilização como anti-inflamatório, imunossupressor e antiangiogênico. Rev. Assoc.
Med. Bras., v.49, n.1, p.96-102, 2003.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde.Portaria nº 354,
de 15 de agosto de 1997. Regulamenta o registro, a produção, a fabricação,
a comercialização, a exposição, a venda, a prescrição e a dispensação dos
produtos a base de talidomida. Disponível em:http://ww2.prefeitura.sp.gov.br//
arquivos/secretarias/saude/legislacao/0055/PortariaSVSMS_1997_0354.pdf.
Acesso em: 20 mar. 2014.
CARINI, J.P. Avaliação das Propriedades físico-químicas da matéria-prima talidomida com ênfase no polimorfismo e sua influência frente à dissolução e compactação. Dissertação (Mestrado). UFRGS. Faculdade de Farmácia. Programa
de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Porto Alegre, 2007.
COUTO, A.G.; GONZÁLEZ ORTEGA, G; PETROVICK, P.R. Granulação. Caderno
de Farmácia, v.16, n.1, p. 13-20, 2000.
COSTA, P.M. Avaliação do Potencial Antitumoral e Antiangiogênico de Novos
Análogos Ftalimídicos da Talidomida. 2011,147p. Dissertação (Programa de
Pós-Graduação) – Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, 2011.
FILHO, E.C.P. Estudo da Farmacocinética da Talidomida em pacientes com
tumores sólidos refratários. 2002, 97p. Dissertação (Programa de Pós-Graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2002.
MEIRA, M.E.C.; BITTENCOURT, M.O.; NEGREIROS, R.L. Talidomida: revisão
bibliográfica e atualização da bula, conforme Resolução RDC nº 140/03. 2004.
163p. Monografia (Especialização em Vigilância Sanitária de Medicamentos) –
Escola Nacional de Saúde Pública da Fundação Oswaldo Cruz/Ministério da
Saúde. Rio de Janeiro, 2004.
MENDES, A.I.S.; SOUZA, C.R.C; MALLOZI, M.C.; NASPITZ, C.K; SOLÉ, D. Talidomida no tratamento de pacientes com Dermatite Atópica Grave: Estudo retrospectivo de 14 casos. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol., v.28, n.5, p.245-248, 2005.
MOISÉS, R.P. Tecnologia de Produção de Comprimidos. Fármacos & Medicamentos, São Paulo, v.7, n.38, p.38-46, 2006.
OLIVEIRA, M.A.; BERNARDES, J.A.Z.; SOUZA, A.C.M. Talidomida no Brasil:
vigilância com responsabilidade compartilhada? Cad. Saúde Pública, Rio de
Janeiro, v.15, n.1, p.99-112, 1999.
PACHECO, I.G. Pensão Especial aos Portadores de Síndrome da Talidomida:
Uma análise sob a perspectiva da dignidade da pessoa humana. 2012. 51p.
Trabalho de Conclusão de Curso - Universidade do Extremo Sul Catarinense.
Criciúma –SC, 2012.
PEIXOTO, M.M.; JÚNIOR, A.F.S.; SANTOS, C.A.A.; JÚNIOR, E.C. Avaliação da
qualidade de comprimidos de captopril dispensados em feira de Santana – BA.
Infarma, v.16, n.13-14, 2005.
ROESCH, G.C; VOLPATO, N.M. A harmonização da avaliação farmacopéica da
uniformidade de doses unitárias de medicamentos. Infarma, v. 22, n.1-4, 2010.
SILVEIRA, A.R.J.; PARDINHO, E.C.; GOMES, M.A.R.; BAPTISTA, E.R. TALIDOMIDA: um fantasma do passado – esperança do futuro. Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA, Pará, v.1, n.2, p.1-15, 2001.
SOARES, L.M. O uso da Talidomida como terapia adjuvante na Leptospirose
experimental. 2013. 53p. Dissertação de mestrado - Universidade federal da
Bahia, Faculdade de medicina Fundação Oswaldo Cruz – Fiocruz, Centro de
Pesquisas Gonçalo Moniz, 2013.
TEIXEIRA, L.; FERREIRA, L. Talidomida: da tragédia ao futuro promissor. Porto,
Portugal. REMIÃO, F., 2011. Disponível em: <http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/talidomida/estrutur.htm>.
VIANNA, F.S.L. Uso atual de Talidomida e defeitos congênitos no Brasil. 2008.
135p. Dissertação (Mestrado em Genética e Biologia Molecular) – Universidade
Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2008.
NOTAS DE FIM
1 Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário Newton Paiva.
2 Docentes do Centro Universitário Newton Paiva.
FUNED, Fundação Ezequiel Dias. Programa de redução de riscos na fabricação de talidomida na unidade I. Belo Horizonte, MG, 2009.
FUNED, Fundação Ezequiel Dias. Produtos Especiais. Belo Horizonte, MG,
2014. Disponível em <http://funed.mg.gov.br/servicos-e-produtos/medicamentos-e imunobiologicos/produtos-especiais/>. Acesso em: 06 mar. 2014.
LAMOLHA, M.A; SERRA, C.H.R. Avaliação das propriedades de fluxo dos granulados e dissolução de comprimidos de hidroclorotiazida 50 mg obtidos por
granulação úmida. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, São Paulo,
v.43, n.3, p.435-445, 2007.
LIMA, L.M., FRAGA, C.A.M., BARREIRO, E.J. O renascimento de um fármaco:
Talidomida. Quim. Nova, v.24, n.5, p.683-688, 2001.
MAROSTICA, L.L.; SILVA, M.A.; VITURI, C.L. Efeito da Talidomida sobre progenitores de granulócito-macrófago in vitro. Rev. Bras. Farm., v.91, n.2, p.96-102, 2011.
MATTHEWS,S.J; McCOY, C. Thalidomide: a review of approved and investigation
uses. Clinical Therapeutics, v.25, n.2, p.342-395, 2003.
PÓS EM REVISTA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO NEWTON PAIVA 2015/1 - NÚMERO 10 - ISSN 2176 7785 | 81