Asma induzida e aspirina

Texto de apoio ao curso de Especialização
Atividade Física Adaptada e Saúde
Prof. Dr. Luzimar Teixeira
Rinite e Asma induzidas pela Aspirina - exemplo de idiossincrasia à Aspirina
Diagnóstico, Prevenção e Tratamento
Isabel Carvalho - Interna Complementar de ORL do CHVNGAIA
Berta Rodrigues - Interna Complementar de ORL do CHVNGAIA
João T. Pereira - Assistente Graduado de ORL do CHVNGAIA
Agostinho Silva - Director do Serviço de ORL do CHVNGAIA
Introdução:
A aspirina tem sido um componente-chave no tratamento médico, ao longo da história.
No século V DC, Hipócrates já usava um pó amargo, da casca do salgueiro, para tratar diversos
tipos de dores. Eduard Stone, no século XVIII, descobriu a substância benéfica da casca do
salgueiro, que mais tarde seria caracterizada como uma salicilina. Félix Hoffman, um químico
industrial germânico, acetilou o ácido salicílico, na tentativa de encontrar um composto menos
agressivo para o estômago.
Em 1897, os seus superiores da Bayer e Co. deram o nome de aspirina à nova droga!
Hoje em dia, os americanos consomem cerca de 80 biliões de comprimidos de aspirina, por ano
e mais de 50 drogas,de prescrição não obrigatória, contêm a aspirina como principal ingrediente
activo.
Só em 1971, com John Vane, se ficou a conhecer o mecanismo de acção da aspirina. Os
resultados do estudo de John Vane demonstraram que a aspirina inibe a produção de
prostaglandinas (PGs). A acetilação irreversível da sintetase da PGH, pela aspirina, inibe a
actividade da COX-1, diminuindo a síntese das PGs e, geralmente, reduzindo a inflamação. É,
também, responsável pelo efeito anti-agregante das plaquetas pela aspirina e pela diminuição
das funções protectoras das PGs, causando úlceras gástricas, falência renal e agravamento do
controlo da hipertensão. A inibição da Cox-2 e a indução da apoptose das células, pode estar
envolvida na diminuição da incidência de carcinoma colo-rectal, em indivíduos que tomam a
aspirina, de uma forma crónica.
A aspirina é, também, conhecida por reduzir o risco de EAM e pelas funções protectoras do
sistema cardiovascular. Foi reportado que as reacções adversas, devidas aos anti-inflamatórios
não esteróides (AINEs), ultrapassam os 21-25% de todas as reacções adversas, devidas a
fármacos.
A intolerância à aspirina manifesta-se por vários síndromes clínicos distintos, que incluem
urticária aguda/ anafilaxia, agravamento da urticária crónica ou a chamada AspirinaTríada
(rinite, pólipos nasais, asma e intolerância à aspirina).
As reacções à aspirina são relativamente raras, na população saudável (cerca de 0,3%) e,
apenas marginalmente, mais altas nos doentes com rinite (cerca de 1,4%). A prevalência sobe
para 4-20% nos doentes com asma e ocorre em 15-40% dos doentes com polipose nasal.
A presença de doença atópica não é um pré-requisito para o desenvolvimento de intolerância à
aspirina. A aspirina é um factor precipitante comum de crises de asma (com risco de vida) e
25% dos doentes asmáticos requerem ventilação mecânica.
Em 1922, Widal e col. descreveram, pela 1ª. vez, a associação de intolerância à aspirina, asma
e pólipos nasais. Este síndrome clínico é também conhecido por AspirinaTríada ou Rinite e
Asma Induzidas pela Aspirina (RAIA). Desde que Szczeklik e col. demonstraram que, não
apenas a aspirina, mas também os outros AINEs, que inibem a ciclooxigenase, podem provocar
reacções adversas idênticas, o termo “ intolerância aos analgésicos” também passou a ser
usado.
Clínica:
Clinicamente, uma hora após a ingestão da aspirina, desenvolve-se um quadro de asma aguda,
muitas vezes acompanhada de rinorreia, congestão nasal, irritação conjuntival e rubor da
cabeça e pescoço. Ocasionalmente, a intolerância à aspirina é manifestada, apenas, no tracto
aéreo superior, com descarga nasal, espirros e/ou obstrução nasal. Raramente, aparecem
sintomas de urticária ou gastrite. A hipotensão, com perda de consciência, que é indistinguível
de uma reacção anafilática, é uma manifestação rara mas possível.
Uma grande variedade de drogas anti-inflamatórias, com estrutura molecular diferente, mas
com mecanismo de acção comum (i.e. inibição da COX), precipitam os mesmos sintomas. A
intensidade da reacção adversa depende da sua potência inibidora, da dose e, também, da
sensibilidade individual.
O quadro clínico é comum. Inicialmente aparece a rinite que se torna persistente. É difícil de
tratar e leva à perda do cheiro em 55% dos doentes. O exame físico revela, muitas vezes, a
presença de pólipos nasais. A rinossinusite hiperplásica, associada à intolerância à aspirina, é
muito mais severa e as alterações dos seios perinasais (SPN) são mais avançadas que na
rinossinusite, em doentes tolerantes à aspirina.
A inflamação da mucosa nasal, tal como na mucosa brônquica, é eosinofílica. A causa da
eosinofilia abundante nas vias aéreas destes doentes não é clara. Os fibroblastos e as células
epiteliais dos pólipos destes doentes produzem uma mistura de citoquinas que podem ser
parcialmente responsáveis pelo aumento do recrutamento, activação e prolongamento da
sobrevida dos eosinófilos.
Geralmente, 2 anos após o início da rinite, desenvolvem-se sintomas de asma. A asma neste
síndrome é grave, requerendo terapêutica com esteróides orais em mais de metade dos
doentes. A asma e a polipose nasal seguem um curso prolongado, apesar da evicção da
aspirina e outros AINEs.
Recentemente, o European Network on Aspirin-Induced Asthma investigou, em larga escala, a
história natural e as características clínicas da RAIA. Foram estudados 500 doentes europeus
com os seguintes resultados:
-
As
-
mulheres
A
são
mais
frequentemente
ocorrência
familiar
afectadas
é
(2,3:1);
rara;
- Existe uma associação íntima entre a idade e a ordem de aparecimento dos sintomas
principais - geralmente, a rinite persistente é o 1º. sintoma da doença, ocorrendo pela 30ª.
década
de
vida,
muitas
vezes
após
síndrome
vírico;
- A atopia (presente em 1/3 dos doentes) induz manifestações precoces de rinite e asma, mas
não
induz
intolerância
à
aspirina
ou
polipose
nasal;
- Os sintomas aparecem, em média, 3 anos mais cedo nas mulheres, sendo o curso clínico
mais
severo
e
progressivo
que
nos
homens;
- 50% dos doentes com RAIA desconheciam ser intolerantes à aspirina e outros AINEs e esta
só foi reconhecida após testes de provocação. Isto significa que a intolerância à aspirina, muitas
vezes, não é diagnosticada, o que traz graves consequências para o doente.
Patogénese:
A patogénese da RAIA mantém-se obscura. A superprodução de cisteinil-leucotrienos na árvore
brônquica e a inibição da síntese de PGs, pelos inibidores da COX, parecem ser os principais
factores da patogénese.
A via da ciclooxigenase é a teoria mais discutida e largamente aceite. Sugere que a acção
farmacológica dos AINEs, nomeadamente a inibição específica da enzima COX, no tracto
respiratório, altera o metabolismo do ácido araquidónico nos doentes com RAIA. As evidências
que suportam esta teoria são: - AINEs com actividade anti-COX precipitam broncoconstrição,
em doentes sensíveis à aspirina, enquanto AINEs, desprovidos desta actividade, são bem
tolerados;
- A correlação positiva entre a potência dos AINEs a inibir a COX in vitro e a sua potência para
induzir
episódios
de
asma
em
doentes
sensíveis;
- Após dessensibilização à aspirina verifica-se dessensibilização cruzada com outros AINEs que
inibem a COX.
A outra via - a via dos leucotrienos - também parece ser responsável pela RAIA, uma vez que,
neste síndrome, há uma superprodução crónica de cys-leucotrienos, mesmo na ausência de
provocação à aspirina. A produção basal é 2 a 10 vezes mais alta nos doentes com RAIA. Os
cys-leucotrienos são potentes broncoconstritores, causando edema mucoso, vasoconstrição e
hipersecreção mucosa.
Diagnóstico:
O quadro clínico e a história do doente podem levantar a suspeita de RAIA. Os testes de
provocação são a pedra angular do diagnóstico e são considerados os únicos testes disponíveis
e seguros para confirmação. Os protocolos dos testes de provocação diferem de centro para
centro e podem ser feitos por via oral, brônquica ou nasal. Todos os três tipos de teste têm o
seu valor diagnóstico específico. Nizan Kowska sugere o chamado teste dois dias, em que no
1º.dia é administrado um placebo e no 2º.dia a aspirina, para excluir doentes com instabilidade
brônquica.
O teste de provocação oral parece ser ligeiramente mais sensível (69-89%) que o teste de
provocação brônquica (60-77%), porque mimetiza a exposição natural da droga e induz um
espectro de sintomas clínicos mais alargado, em doentes sensíveis. Contudo, esta diferença
não é estatisticamente significativa.
O teste de provocação brônquica tem uma especificidade idêntica ao teste de provocação oral,
mas induz reacções mais suaves e, geralmente, locais.
O teste de provocação nasal com aspirina é rápido, fácil e livre de efeitos laterais sistémicos e
brônquicos que possam pôr o doente em risco de vida. Tem altas taxas de sensibilidade e
especificidade, comparáveis aos outros testes.
Está recomendado, como teste de 1ª.linha, em doentes com asma instável, sendo o método de
escolha num pequeno subgrupo de doentes, nos quais a intolerância à aspirina se manifesta,
unicamente, por sintomas respiratórios altos. Porque a sensibilidade do teste nasal, medida por
rinomanometria, é de 86,7%, resultados negativos não excluem a intolerância à aspirina.
Doentes suspeitos devem fazer a rinomanometria acústica ou o teste de provocação oral.
Em, aproximadamente, 20% dos doentes a avaliação com a rinomanometria anterior não é
possível, porque requer a geração de um fluxo nasal que, às vezes, é difícil, se o doente
apresenta obstrução grave de, pelo menos, uma fossa nasal.
Prevenção e Tratamento:
As regras gerais para o tratamento da asma associada à intolerância à aspirina não diferem
muito das guidelines, recentemente aceites, para o tratamento da asma. No entanto, há
algumas diferenças que distinguem os asmáticos sensíveis à aspirina, daqueles sem
intolerância. Estes doentes devem suspender o uso de aspirina e outros AINEs, que inibem a
ciclooxigenase.
O doente deve receber uma lista de drogas contra-indicadas, com os seus nomes genéricos e
comerciais. A evicção da aspirina deve ser entendida como precaução necessária e não como
terapêutica específica, isto porque, a sua suspensão não altera o curso da doença. Se
necessário, o doente pode tomar o paracetamol.
No entanto, foram relatados casos esporádicos de reacções adversas, seguidas a altas doses
deste fármaco, em doentes com RAIA.
Por esta razão, é seguro começar a terapêutica com ¼ de comprimido e depois ½,
monitorizando o doente 1 a 2 horas. Geralmente, a dose de 1000mg não deve ser ultrapassada.
Exemplos de inibidores fracos da COX ou desprovidos de actividade anti-COX são a
salicilamida, o salicilato de sódio, a cloroquina, a azatropazona, entre outros. Infelizmente, estes
fármacos têm efeitos anti-inflamatórios e analgésicos fracos a moderados.
O nimesulide e o meloxicam, inibidores preferenciais da COX2, são outros fármacos a usar,
mas também com reservas. Habitualmente, o nimesulide é bem tolerado em doses baixas, mas,
em altas doses, pode provocar reacções adversas, como dispneia e rinorreia. Num estudo com
19 doentes, o meloxicam em baixas doses provocou vasoconstrição moderada e rinorreia, em 2
e 3 doentes, respectivamente. Em altas doses provocou broncospasmo mais severo, com
diminuição de 25% do FEV1.
Mais promissores são os estudos preliminares com fármacos inibidores altamente selectivos da
COX2: o rofecoxib e o celecoxib.
Em 12 doentes, com intolerância à aspirina, foram administradas doses crescentes de
rofecoxib, num estudo duplamente cego. Todos os doentes toleraram bem o fármaco, não tendo
sido observados broncospasmo ou outros sintomas adversos. Da mesma forma, o celecoxib
administrado em doses crescentes, bem como na dose terapêutica de 200 mg, foi bem tolerado
por doentes asmáticos, sensíveis à aspirina e não teve qualquer efeito na função pulmonar
destes doentes. Outro estudo realizado no Japão, com 17 doentes com sensibilidade
confirmada à aspirina, a receberem doses terapêuticas de celecoxib ou placebo (estudo
duplamente cego), demonstrou que não se verificaram efeitos adversos, após administração do
celecoxib.
O rofecoxib e o celecoxib parecem ser uma alternativa segura para estes doentes, não se tendo
verificado quaisquer reacções adversas, mesmo em doses altas. No entanto, são necessários
mais estudos e em grupos maiores de doentes.
Existe outra estratégia para administrar aspirina ou outros AINEs potentes a doentes sensíveis
à aspirina. É possível induzir um estado de tolerância à aspirina e mantê-la através da
“dessensibilização à aspirina”. Esta dessensibilização pode ser feita por via oral, inalatória ou
nasal. Este estado é, geralmente, conseguido pela administração crescente de doses orais de
aspirina, num período de 2 a 5 dias, até ser atingida a dose de 600 mg; depois a aspirina é
dada, regularmente, numa dose diária de 600 a 1200 mg. Após cada dose de aspirina há um
período refractário de 2 a 5 dias em que a aspirina e outros AINEs, podem ser tomados, sem
que surjam reacções adversas. Quando a aspirina é descontinuada, a sensibilidade retorna
gradualmente em 6 a 7 dias.
Widal e col., em 1922, fizeram o primeiro relato de dessensibilização, bem sucedida, à aspirina.
Num doente que tinha, previamente, demonstrado reacção respiratória, após o uso de aspirina,
os autores administraram, diariamente, pequenas doses do fármaco, que aumentaram de uma
forma progressiva, até o doente tolerar as doses terapêuticas.
Em 1976, Zeiss e Lockey relataram um período refractário de 72 horas à aspirina, após uma
reacção respiratória induzida pelo paracetamol, num doente que se sabia intolerante à aspirina.
Bianco e col., em 1977, relataram tolerância à aspirina, num doente que se sabia sensível ao
fármaco, após inalação brônquica repetida com acetilsalicilato de lisina. Em 1980, Stevenson e
col. relataram os casos de dois doentes asmáticos, sensíveis à aspirina, que, após testes de
provocação oral com o fármaco foram tratados com o mesmo, diariamente.
Nos meses seguintes, estes doentes experimentaram uma melhoria da sua doença respiratória.
Estes resultados têm uma grande importância clínica, visto que, muitos dos doentes sensíveis à
aspirina e outros AINEs necessitam, por vezes, destes mesmos fármacos, porque têm doenças
reumáticas, articulares, “migraine”, cefaleias crónicas, etc., ou porque têm doença cardíaca
isquémica com necessidade de aspirina, para prevenção.
Um facto interessante é que, a aspirina e os outros AINEs não só partilham o efeito
farmacológico de reacção cruzada, mas também o fenómeno de dessensibilização cruzada.
Com o estudo de Stevenson e col., em 1980, já referido acima, os dois doentes foram
dessensibilizados e tratados, diariamente, com a aspirina, de uma forma continuada, com
sucesso.
Ambos demonstraram melhoria da patência nasal e, um deles, recuperou o cheiro. O que se
verificou neste estudo foi que, quando o tratamento com aspirina é continuado, durante meses,
a patência nasal mantém-se, o crescimento dos pólipos cessa e a asma diminui. Ao mesmo
tempo, os corticóides sistémicos são reduzidos para metade da dose pretratamento.
Lumry e col. realizaram um estudo, onde demonstraram que 77% dos doentes, com
rinossinusite sensível à aspirina, sem asma, após dessensibilização, tratados com aspirina,
obtiveram
uma
melhoria
da
rinossinusite
hipertrófica.
Estas observações levantam uma questão pertinente:
É possível tratar a inflamação do tracto respiratório, devida à intolerância à aspirina,
usando a mesma droga que, antes da dessensibilização, induziu tais reacções??!!
Se isto é verdade, quais os eventos biomoleculares que podem explicar o mecanismo,
pelo qual isto ocorre?
Punha-se o problema de se tratarem de estudos com poucos doentes e de curta duração; no
entanto, estudos com amostras maiores e de longo prazo demonstraram:
- Diminuição do número de sinusites/ano;
- Diminuição do número de hospitalizações por asma/ano;
- Diminuição do número de cirurgias endonasais/ano;
- Redução da utilização de corticóides tópicos e sistémicos.
O mecanismo de dessensibilização não é claro. Foi sugerido que o estado de tolerância possa
ser resultado de:
- Deplecção dos mediadores dos mastócitos:
- Há observações que sugerem que a dessensibilização está relacionada com a inibição da
COX pela aspirina. Se a aspirina bloqueia a COX, irreversivelmente, é necessário ser
sintetizada
nova
enzima,
para
repôr
as
moléculas
inactivadas
pela
droga.
- Diminuição da produção de cys-leucotrienos.
-Já que este fenómeno diminui a produção do leucotrieno B4 (LTB4), pelos monócitos.
Outros fármacos utilizados nestes doentes são os anti-leucotrienos. Vários estudos
demonstraram que o zileuton, um anti-leucotrieno, melhorou a função pulmonar (quer aguda
quer crónica) expressa por um aumento da FEV e foi responsável pela diminuição da disfunção
nasal, recuperação do cheiro e diminuição da rinorreia.
Este fármaco inibe a excreção urinária do LTB4, suportando a hipótese que a droga actua por
inibição da biossíntese dos leucotrienos.
O tratamento com o montelukast, outro anti-leucotrieno, numa dose de 10 mg uma vez dia, ao
deitar, levou à melhoria dos parâmetros de controlo da asma e à diminuição do número de
exacerbações de asma, com mais dias livres da doença.
Baseados na teoria vírica, alguns autores usaram o aciclovir, conhecido inibidor da polimeraseADN (que também parece ter actividade anti-leucotrieno), na dose de 400 mg.
Este fármaco, sendo administrado antes da provocação com sulpirina, protege contra a asma,
por actuar, aparentemente, pela inibição dos cys-leucotrienos.
Recentemente, a roxitromicina foi administrada na dose de 150mg/dia, durante 8 dias, em 14
doentes com asma induzida pela aspirina e verificou-se a diminuição da eosinofilia quer no
sangue, quer a expectoração.
Este fármaco não tem efeitos anti-leucotrienos, mas sim propriedades anti-inflamatórias.
Tratamento da doença nasosinusal:
O tratamento da doença nasosinusal não difere daquele, para outras formas da doença.
Os descongestionantes nasais e os anti-histamínicos, como é sabido, produzem um alívio
transitório e limitado. Os corticóides tópicos são particularmente eficazes na rinossinusite
sensível à aspirina, podendo, em casos graves, serem precedidos de corticoterapia sistémica
por 7 a 10 dias. Quando estamos perante uma rinossinusite purulenta, é necessário o
tratamento conjunto com corticóides e antibioterapia.
Tem-se verificado, como previamente referido, que o tratamento com anti-leucotrienos é
benéfico para estes doentes.
Nos doentes em que o tratamento médico agressivo falha, a cirurgia endoscópica nasosinusal
tem sido referenciada como tratamento da asma, com efeito favorável, a longo prazo.
No Congresso da Sociedade Americana de Rinologia, realizado em Maio do presente ano, foi
tornado público um estudo de Keneth Satterfield realizado a 85 doentes com RAIA.Todos estes
doentes foram submetidos a cirurgia endoscópica nasosinusal ( entre 1986 e 1998), após
falência da terapêutica médica e evicção de aspirina e outros AINEs, tendo sido o follow-up
médio de 10 anos.
O estudo demonstrou que, na maioria dos doentes, houve uma melhoria com diminuição da
gravidade da asma, diminuição da morbilidade da doença e redução da medicação, para
controlo da doença do tracto respiratório inferior.
Bibliografia:
. Awtry, E.H.; Loscalzo, J. Circulation,2000, 101, 1206.
. Bianco, S., Petrigni, G., Scuri, M, P.S. Drugs, 1993, 46, 115.
. Lumry W.R., Curd J.G., Zieger R.S., PLeskow W.W., Stevensen D.D. J. Allergy Clin
Immunol., 1983; 71: 580-587
.Patriarca G., Romano A., Schiavino D., Venuti A., Di Renzo V., Fais G., Nucera E.,
Arch. Oto-Rhino-Laryngology, 1986; 243. 16-19
. Simmon, R.A. J. Allergy Clin. Immunol., 1984, 74, 624
. Szczeklik A., Gryglewski, J. Allergy Clin Immunol., 1977; 60: 276 - 284
. Stevenson D. D., Simon R.A., Mathison D.A. J. Allergy Clin Immunol., 1982; 69: 11-19
. Stevenson D. D., Simon R.A., Mathison D.A. J. Allergy Clin Immunol., 1980; 66: 82-88
. Vane, J.R.; Bakhle,Y.S.; Botting, R.M. Ann. Rev: Pharmacol. Toxicol., 1998, 38, 97.
. Widal M.F., Abrami P., Lermoyez J. Presse Med., 1922; 30: 189-192