4,5 m N UCB B Adesiv mg, 9,0 m NEUPRO Biopharm vo transd mg
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N NEUPRO O UCB B Biopharm ma S/A Adesivvo transd dérmico 4,5 mg, m 9,0 m mg, 13,5 mg, 18,0 0 mg NEUPRO® rotigotina I) IDEN NTIFICAÇÃO DO D MEDICAM MENTO APRES SENTAÇÕES Adesivvos transdérmicoss de 4,5 mg (2 mg g / 24 horas) em eembalagens com 7 e 28 adesivos. Adesivvos transdérmicoss de 9,0 mg (4 mg g / 24 horas) em eembalagens com 7 e 28 adesivos. Adesivvos transdérmicoss de 13,5 mg (6 mg m / 24 horas) em embalagens com m 7 e 28 adesivos. Adesivvos transdérmicoss de 18,0 mg (8 mg m / 24 horas) em embalagens com m 7 e 28 adesivos. USO A ADULTO TRANSDÉRMIC CO USO T POSIÇÃO COMP NEUPR RO 2 mg / 24 hooras m de rotigotina em m 24 horas. Cadaa adesivo de 10 cm m2 contém 4,5 mg g de rotigotina. Cada addesivo libera 2 mg NEUPR RO 4 mg / 24 hooras m de rotigotina em m 24 horas. Cadaa adesivo de 20 cm m2 contém 9,0 mg g de rotigotina. Cada addesivo libera 4 mg NEUPR RO 6 mg / 24 hooras m de rotigotina em m 24 horas. Cadaa adesivo de 30 cm m2 contém 13,5 mg m de rotigotina. Cada addesivo libera 6 mg NEUPR RO 8 mg / 24 hooras m de rotigotina em m 24 horas. Cadaa adesivo de 40 cm m2 contém 18,0 mg m de rotigotina. Cada addesivo libera 8 mg 4201, povidona, metabissulfito de d sódio, Excipieentes: adesivo dee silicone BIO-PSA Q7-4301, addesivo de siliconee BIO-PSA Q7-4 palmitaato de ascorbila,, racealfatocoferrol (vitamina E) , PET (revestido o, siliconizado, aluminizado, coolorido), PET (revestido fluoroppolimerizado), nittrogênio, etanol anidro a (com 1% dde metiletilcetonaa), n-heptano e água purificada. II) INF FORMAÇÕES TÉCNICAS T AOS S PROFISSION NAIS DE SAÚDE E 1. INDICAÇÕES RO é indicado paara o tratamento de d sinais e sintom mas da Doença dee Parkinson idiopá ática. NEUPR SULTADOS DE EFICÁCIA 2. RES nto de sinais e sinntomas da Doença de Parkinson idiopática foi avvaliada em um programa A efetiividade da rotigootina no tratamen multinaacional de desennvolvimento de fármaco consistiindo em quatro estudos pivotaiss, paralelos, randdomizados, duplo-cegos, placeboo-controlados e trrês estudos que in nvestigaram aspecctos específicos da d Doença de Parrkinson. ( parte 1 e SP513 parte 1) innvestigando a efeetividade da rotig gotina no tratamennto dos sinais e sintomas s Dois esstudos pivotais (SP512 da Doeença de Parkinsonn idiopática foram m conduzidos em m pacientes que não n estavam recebendo terapia coom agonista de do opamina concom mitante e que nuunca tinha recebiido tratamento ccom L-dopa ou receberam r tratam mento anterior a ≤ 6 meses. O desfecho d primáriio avaliado foi a contagem dos co omponentes das Atividades Diáriias (ADL) (parte II) mais o compponente de Exam me Motor (Parte III) da Escala dee Doseamento Unificada U do Mall de Parkinson (U UPDRS). A eficá ácia foi determinnada pelas respostas dos t de respostta e melhoria abssoluta dos pontoss da ADL e Exam me Motor combinnados (UPDRS parte II + pacienttes à terapia em termos III). uplo cego SP512 parte 1 (Watts R RL, et al. Neurolo ogy. 2007;68:272 2-6), 177 pacientees receberam rotiigotina e No primeiro estudo du m placebo. Os pacientes foram ttitulados para su ua dose ótima de e rotigotina ou pplacebo em incrementos 96 paccientes receberam semanaais de 2 mg / 24 horas h começando com 2 mg / 24 hhoras até uma dosse máxima de 6 mg m / 24 horas. Os pacientes em cad da grupo de trataamento foram maantidos com suas doses ótimas porr 6 meses. d ótima foi 6 mg / 24 horas. U Uma melhora de 20% foi Ao finaal do tratamento, em 91% dos pacientes do braço de rotigotina a dose observaada em 48% doss pacientes recebeendo rotigotina e em 19% dos paacientes recebend do placebo (diferrença 29% CI 95% 18%; 39%, pp<0,0001). Com a rotigotina, a melhoria m média naa contagem UPD DRS (Partes II + III) foi -3,98 poontos (base 29,9 pontos), enquannto que o braço trratado com placeb bo apresentou um ma piora de 1,31 pontos (base 30 pontos). A difereença foi de 5,28 pontos p e estatistiicamente significcantes (p<0,0001)). 13 parte 1 (Gilaadi N, et al. Mo ov Disord. 2007;22:2398-404), 2213 pacientes recceberam No seggundo estudo duplo cego SP51 rotigotiina, 227 receberram ropinirol e 117 pacientes reeceberam placebo o. Os pacientes foram tratados ccom sua dose ótima ó de rotigotiina em incrementtos semanais de 2 mg / 24 horas ccomeçando com 2 mg / 24 horas até uma dose mááxima de 8 mg / 24 2 horas durantee 4 semanas. No grupo g de ropiniro ola, os pacientes fforam mantidos com c sua dose ótim ma até um máxim mo de 24 mg / diaa durante 13 sem manas. Os pacientees de cada grupo de tratamento forram mantidos porr 6 meses. d ótima foi 8 mg / 24 horas. U Uma melhora de 20% foi Ao finaal do tratamento, em 92% dos pacientes do braço de rotigotina a dose observaada em 52% doos pacientes receebendo rotigotinaa, em 68% dos pacientes recebe endo ropinirol e em 30% dos pacientes p recebenndo placebo (differença rotigotinaa versus placeboo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4, diferença ropinirool versus placebo o 38,4% CI95% % 28,1%; 48,6%, diferença ropinirrol versus rotigottina 16,6%; CI95 5% 7,6%; 25,7%)). A média de meelhora na escala UPDRS 3,2 pontos) no brraço da rotigotinaa, 10,78 pontos no n braço da ropinnirol (base 32,2 pontos) p e (Partes II + III) foi 6,833 pontos (base 33 o tratamentos aativos e placebo o foram 2,33 ppontos no braço do placebo (base 31,3 pontoss). Todas as diferenças entre os estatistiicamente significcantes. a (SP650B e SP515) foraam conduzidos em pacientes que estavam recebenndo terapia com leevodopa Dois esstudos pivotais adicionais concom mitantemente. O desfecho d primário o avaliado foi a rredução do tempo o “off” (horas). A eficácia foi dete terminada pelas respostas dos paccientes para a teraapia em termos dee respostas e mellhoria absoluta no o tempo “off” gassto. m estudo duplo cego c SP650DB (L LeWitt et al., Neuurology 2007; 68 8: 1262-1267), 11 13 pacientes recebberam rotigotina até uma Em um dose m máxima de 8 mg / 24 horas, 109 pacientes p receberram rotigotina atéé uma dose máxiima de 12 mg / 224 horas e 119 pacientes p receberram placebo. Os pacientes p foram tratados t com suass dose ótimas de rotigotina ou pla acebo em incremeentos semanais de 2 mg / 24 horaas começando coom 4 mg / 24 ho oras. Pacientes dee cada grupo de tratamento foram m mantidos com suas doses ótimaas por 6 meses. Ao final do trataamento uma melh hora de pelo menoos 30% foi obserrvada em 57% e 55% 5 dos pacientees recebendo rotiigotina 8 m / 24 horas, respectivamente, r e em 34% doss pacientes receb bendo placebo ((diferenças 22% e 21%, mg / 224 horas e 12 mg respecttivamente CI95% % 10%; 35% e 8% %; 33%, respectivvamente, p<0,001 para ambos os grupos g de rotigotiina). Com a rotigotina, as reduçõees médias no tem mpo “off” foram 2,7 e 2,1 horas,, respectivamentee, enquanto o bra aço tratado com placebo apresenttou uma reduçãoo de 0,9 horas. As diferenças foram m estatisticamentte significantes (p p<0,001 e p=0,003, respectivamennte). m segundo estudoo duplo cego SP5 515 (Poewe et al.., Lancet Neurol 2007; 2 6:513-520)), 201 pacientes rreceberam rotigottina, 200 Em um receberram pramipexol e 100 pacientes receberam r placebbo. Os pacientes foram tratados com c suas doses óótimas de rotigottina com incremeentos de 2 mg / 24 2 horas até uma dose máxima dee 16 mg / 24 horaas. No grupo de pramipexol, p os paacientes receberam 0,375 mg na primeira semanaa, 0,75 mg na seg gunda semana e foram tratados posteriormente p co om incrementos ssemanais de 0,75 5 mg até m máximo de 4,5 5 mg / dia. Os paacientes de cada grupo g de tratamen nto foram mantiddos por 4 meses. Ao final suas dooses ótimas em um do trataamento de manuttenção, uma mellhoria de pelo meenos 30% foi observada em 60% % dos pacientes qque receberam rotigotina, 67% doos pacientes quee receberam pram mipexol e 35% ddos pacientes quee receberam plac cebo (diferença ro rotigotina versus placebo 25%; C CI95% 13%; 36% %, diferença pram mipexol versus plaacebo 32% CI95% 21%, 43%, diferença pramipexxol versus rotigottina 7%; CI95% % -2%; 17%). A reedução média do tempo “off” foi 22,5 horas no braçço da rotigotina, 2,8 2 horas no braçço pramipexol e 0,9 0 horas ntre os tratamentoos ativos e placebo foram estatistic camente significan antes. no braçço placebo. Todass as diferenças en f avaliados em estudos adicioonais (SP824 e SP P889): Os efeiitos da rotigotina em aspectos espeecíficos da Doençça de Parkinson foram udo SP824 (LeW Wit, Clin et al. Clin C Neuropharmaacology, 2007; Vol V 30, No.5, 256 6-265), multicênttrico e multinacio onal, foi No estu estuda a tolerabilidade de troca de terap pia durante a noiite de ropinirol, cabergolina ou pramipexol p para a rotigotina em adesivos a ntes com Doença de d Parkinson idio opática. A troca fo foi feita em 116 pacientes p transdéérmicos e o seu effeito sobre os sinttomas em pacient com prrévia terapia oral, para 8 mg / 24 horas de rotigotiina, dos quais 47 7 estavam tomand do ropinirol em ddoses até 9 mg / dia , 47 estavam m tomando pramiipexol em doses até a 2 mg / dia e 222 estavam toman ndo cabergolina em doses até 3 mgg / dia. A troca dee terapia por rotiigotina foi viávell, com um pequen no ajuste de dose (média de 2 mg / 24 horas) necessário em apenas 2 pacientes que recebiam ropinirool, 5 pacientes que q recebiam praamipexol e 4 paccientes que receb biam cabergolina a. Foram observaadas melhorias na n escala UPDRS S partes I – IV. O perfil de seguran nça não foi alteraado desde que o observado o nos estudos anteriores. m estudo abertoo randomizado (SP825) em paacientes no estág gio inicial de Do oença de Parkinsson, 25 pacientees foram Em um random mizados para o traatamento com rotigotina e 26 paraa ropinirol. Em am mbos os braços de e tratamento houvve a titulação parra a dose máximaa ótima de 8 mg / 24 horas e 9 mg m / dia, respectivvamente. Ambos os tratamentos ap presentaram melhhoras na função motora m e no sonoo durante a manhhã. Foram observ vadas melhoras nnos sintomas motores (UPDRS parte III) de 6,3 ± 1,3 pontos nos pacientes p tratados com rotigotina e de 5,9 ± 1,3 po ontos nos pacienttes tratados com ropinirol r após 4 semanas de tratam mento de manuteenção. O sono (P PDSS) melhorou 4,1 ± 13,8 pontos nos pacientes trratados com rotig gotina e 2,5 ± 13,,5 nos pacientes ttratados com ropiinirol. O perfil dde segurança foi comparável, c com exceção das reaçções adversas no local l de aplicação o. P825, a rotigotinaa e o ropinirol em m doses equivalenttes demonstraram m eficácia comparrável. Nos esttudos SP824 e SP D 2011;26:9 90-9) foi conduziido em 287 pacieentes em Um esttudo duplo cegoo adicional (SP 889) (Trenkwaldeer C, et al. Mov Disord. estágio inicial ou avançaado da Doença de Parkinson que ttiveram um contrrole do sintoma motor m matinal inssatisfatório. 81,5% % desses m terapia concom mitante com levoodopa. 190 pacieentes receberam rotigotina e 97 receberam placebo. Os pacienttes estavam com pacienttes foram tratadoss com as doses óttimas de rotigotinna ou placebo em incrementos sem manais de 2 mg / 224 horas começan ndo com 2 mg / 24 horas para um ma dose máxima de 16 mg / 24 hooras por 8 seman nas. Os pacientes de ambos os gruupos de tratamentto foram ntoma motor ma atinal, avaliado ppor UPDRS partte III, e mantidoos em suas dosees ótimas por 4 semanas. Monittoramento do sin distúrbiios noturnos do sono, s mensuradoss pela Escala do Sono da Doença de Parkinson Mo odificada (PDSS--2), foram as med didas do desfechho co-primário. Ao A final da man nutenção, a médiaa da escala UPD DRS parte III havia aumentado 77,0 pontos nos pacientes p tratados com rotigotina (base 29,6) e 3,9 9 pontos no gruppo placebo (base 32,0). Melhorias na escala médiaa total PDSS-2 fo oram 5,9 mento nas variávveis co-primáriass foram (rotigottina, base 19,3)) e 1,9 pontos (placebo, base 20,5). As diferenças de tratam estatistiicamente significcantes (p=0,0002 e p<0,0001). Em anáálises pré-especifficadas dos seguiintes desfechos ssecundários e outtros, melhorias significativas desdde o basal até o final da manuteenção foram obseervadas com rotiigotina em compparação ao placeb bo: acinesia nocttúria, escala de ddistonia e cãibrass, escala Doençaa de Parkinson dee sintomas não motores, m Inventáriio de Depressão de Beck, escala Likert L de dor 11 pontos, formulárrio curto de quesstionário da Doennça de Parkinson n, UPDRS parte III, e UPDRS parrte II + III. Foi ob bservada pequena na mudança em am mbos os grupos para o número de noctúrias e UPD DRS parte IV. 3. CAR RACTERÍSTICA AS FARMACOL LÓGICAS Propriiedades farmacodinâmicas utico Grupo farmacoterapêu omas da Doença de Parkinson. A rotiggotina é um agoniista dopaminérgicco não-ergolínicoo para o tratamentto de sinais e sinto nismo de ação Mecan Acreditta-se que a rotigootina desempenhe seu efeito benééfico na Doença de Parkinson pela ativação dos rreceptores D3, D2 e D1 do putâmeen caudado cerebrral. Farmaacodinâmica o no cérebro, rotiigotina é um ago onista do Com reelação à atividadde funcional nos diversos subtiposs de receptores e sua distribuição receptoor D2 e D3 agindoo também nos reeceptores D1, D4 e D5. Dentre os receptores não-d dopaminérgicos, a rotigotina mostrou um antagonnismo nos receptores alfa2B e ago onismo nos recepptores 5HT1A que também pode contribuir c para o pperfil de eficácia in vivo. Não háá atividade da rotiigotina no recepto or 5HT2B. Propriiedades farmacocinéticas Absorçção dérmico e absorv vida através da peele. As concentraações no Após a aplicação, a rotiigotina é continuamente liberada do adesivo transd estado de equilíbrio sãoo alcançadas apóss um ou dois diaas da aplicação do d adesivo e são mantidos em um m nível estável atrravés da ões plasmáticas dde rotigotina au umentam aplicação uma vez ao dia na qual o adesivo é usadoo por 24 horas. As concentraçõ h proporccionalmente à dose em uma médiaa de 1 mg / 24 horras a 24 mg / 24 horas. % da substância ativa dentro do adeesivo é liberada em e 24 horas. A biodisponibilidadee absoluta após aplicação Aproxiimadamente 45% transdéérmica é aproximaadamente 37%. o adesivo pode resultar em differenças diárias nos níveis plassmáticos. Diferenças na A variiação do local de aplicação do biodispponibilidade de rootigotina variaram m de 2% (braço ssuperior versus lateral) a 46% (om mbro versus coxaa). De qualquer maneira, m não há indicação de um impacto relevantte no resultado cllínico. Distrib buição r às pro oteínas plasmáticcas é de aproxim madamente 92%. O volume de ddistribuição aparente em A ligaçção in vitro de rotigotina humanoos é de aproximadamente 84 L/kg g. Metaboolismo p A rotigotinna é metabolizadaa tanto por N-dea alquilação quantoo por conjugação direta e A rotiggotina é metabolizzada em grande parte. secundária. Resultados in vitro indicaram m que isoformass CYP diferentes estão aptas a cattalisar a N-dealquuilação de rotigo otina. Os s sulfatos e glu ucuronidas conjuggados como com mponentes princip pais assim como metabólitos N-desalquil, metabóólitos principais são que sãoo biologicamente inativos. nação Elimin % da dose de rotiigotina é excretaada na urina e um ma parte menor, cerca de 23%, é excretada nas fezes. f A Aproxiimadamente 71% depuraçção da rotigotina após administraçção transdérmica é de aproximadaamente 10 L/min e sua meia vida dde eliminação totaal é de 5 a 7 horaas. O perfil farmaacocinético mostrra uma eliminaçãão bifásica com um m tempo de meia a vida inicial de ce cerca de 2 a 3 horaas. ondições Devidoo à administraçãão do adesivo ser transdérmicaa, não são espeerados efeitos relacionados à ccomida ou a co gastroinntestinais. Populaações especiais c NEUPRO é iniciada com um ma dose baixa, graadualmente ajusta ada de acordo com m a tolerabilidade clínica Uma veez que a terapia com para obbtenção do efeito terapêutico ótimo o, o ajuste de dosse baseado no sex xo, peso ou idade não é necessário.. unção renal - Disfun a relevan ntes na concentraçção plasmática dee rotigotina em pa acientes com disffunção renal leve a grave. Não forram observados aumentos Os níveeis plasmáticos de d conjugados dee rotigotina e seuus metabólitos deesalquil aumentaram com a disfunnção da função reenal. De qualqueer maneira, a conntribuição desses metabólitos m para efeitos clínicos é irrelevante. unção hepática - Disfun Em paccientes com disfuunção hepática moderada m nenhum m aumento relevan nte nos níveis pla asmáticos de rotiggotina foram observados. NEUPR RO não foi invesstigado em pacien ntes com disfunçãão hepática gravee. Dados de segurança prré-clínica Em esttudos de dose reppetida e toxicidaade de longo prazzo, os efeitos principais foram associados com ag agonistas dopamin nérgicos relacionnados aos efeitoss farmacodinâmicos e uma consequuente diminuição o da secreção de prolactina. p gação a tecidos quue contem melanina (por exemplo o, olhos) em ratoss e macacos pigm mentados Após uuma dose única dee rotigotina, a lig foi eviddente, porém houuve um ligeiro claareamento após o 14º dia de observ vação. f observada pelaa transmissão miccroscópica em um ma dose equivalente de 2,8 vezes da dose humana máxima Degeneeração da retina foi recomeendada em uma base b de mg/m2 em m um estudo de 3 meses em rato os albinos. Os effeitos foram maiss pronunciados em e ratas. Estudos adicionais para avaliação de patologia específicaa não foram condu uzidos. A degene eração da retina nnão foi observadaa durante d olhos em quualquer dos estu udos toxicológico os em qualquer das espécies ussadas. A a avaliiação histopatolóógica de rotina dos relevânncia desses achados em humanos não n é conhecida. m estudo carcinoggênico, ratos macchos desenvolverram tumores celu ulares de Leydig g e hiperplasia. T Tumores maligno os foram Em um notadoss predominantem mente no útero dee fêmeas com dooses moderadas ou o altas. Estas mu udanças são efeititos muito conheccidos de agonisttas dopaminérgicoos em ratos após a terapia de sobre revida e são avaliaados como não re elevantes ao home mem. f investigadoos em ratos, coelhos e camundong gos. A rotigotinaa não foi teratogêênica em Os efeiitos de rotigotinaa na reprodução foram nenhum ma das três espécies, mas foi embrriotóxica em ratoos e camundongos em doses materrnas tóxicas. A rootigotina não inflluenciou na fertiilidade masculinaa em ratos, porém m claramente reduuziu a fertilidade feminina em rato os e camundongoos, devido aos efeeitos nos níveis dde prolactina que são particularmeente significantes em roedores. m efeitos no n teste in vitro dde linfoma em raatos com A rotiggotina não induziiu mutações genééticas no teste dee Ames, porém, mostrou ativaçãão metabólica e efeitos mais fraacos sem ativaçãão metabólica. Este E efeito mutag gênico não podee ser atribuído ao a efeito clastoggênico da rotigotinna. Este efeito nãão foi confirmadoo in vitro no testee do micronúcleo em ratos do testee de síntese de DNA sem marcaçção em ratos (UD DS). Uma vez quee ele corre mais oou menos paralelamente com uma a diminuição relat ativa no crescimen nto total de céluulas, deve estar relacionado r ao effeito citotóxico ddo componente. No N entanto, a rellevância de um tteste in vitro possitivo de mutageenicidade não é coonhecida. 4. CON NTRAINDICAÇ ÇÕES Hiperseensibilidade ao prrincípio ativo ou a qualquer um doos excipientes. mada de suportee de NEUPRO contém c alumíniio. O adesivo deve ser removid do se o pacientee tiver que passar por A cam ressonâância magnéticaa (MRI) ou cardiioversão para evvitar queimaduras. VERTÊNCIAS E PRECAUÇÕE ES 5. ADV - Hipottensão ortostáticaa potensão Os agoonistas dopaminérgicos são conheecidos por impeddir que a regulação sistêmica da pressão sanguíneea resulte em hip ortostáttica/postural. Estes eventos tambéém são observadoos durante o trataamento com rotig gotina, no entantoo, a incidência foi similar aos paccientes tratados coom placebo. Deve ser consideradoo o monitoramentto da pressão sang guínea. - Síncoope Síncope foi observada em estudos clín nicos com rotigottina, mas em freequência similar a observada em m pacientes tratad dos com placeboo. - Ataquues súbitos de sonno e sonolência taques súbitos de sono. Ataques sú úbitos de sono duurante atividadess diárias, A rotiggotina foi associaada à sonolência e episódios de ata em alguuns casos sem sinnais de alarme, foram f relatados. O Os prescritores devem d reavaliar continuamente oss pacientes com relação r à sedaçãoo ou sonolência,, uma vez que os o pacientes poddem não ter con nhecimento dessa as condições atéé que sejam direetamente questioonados. bios relacionadoss - Contrrole dos impulsoss ou outros distúrb onitorados em rellação o desenvolv vimento de distúrrbios de controle de impulsos. Paccientes e Os paciientes devem ser regularmente mo cuidadoores devem estarr cientes que os sintomas compoortamentais do diistúrbio de contro ole de impulso iincluem jogo pattológico, libido aaumentada, hipersexualidade e com mpulsão em gastaar e comprar e co ompulsão alimentar, e podem ocorr rrer em pacientes tratados com aggonistas dopaminnérgicos, incluind do rotigotina. Um ma redução da dosagem d ou térm mino da terapia ddeve ser cuidado osamente consideerada caso apareççam esses sintomaas. - Síndroome neurolépticaa maligna mas de síndrome neuroléptica maaligna foram relaatados na retirad da brusca da tera apia dopaminérggica. Assim, sugere-se o Sintom tratameento gradual (ver item Posologia). - Compportamento e pensamentos anormaais tações incluindo ideação Compoortamento e penssamentos anormaais foram relataddos e consistem em uma variedade de manifesta paranoiica, alucinações, comportamento psicótico, p desorieentação, agitação,, comportamento o agressivo, ilusõees e delírios. - Compplicações fibróticaas ural, periocarditee e valvulopatia cardíaca Casos de fibrose retropperitoneal, infiltraação pulmonar, eefusão pleural, espessamento pleu os derivados do ergot. Embora esssas complicações possam foram rrelatados em alguuns pacientes trattados com agentees dopaminérgico ser resoolvidas com a desscontinuação do tratamento, a com mpleta resolução do problema nem m sempre ocorre.. Mesmo acreditaando que essas rreações adversass estejam relacionadas com a estrutura da erg golina desses co omponentes, nãoo se sabe se agonistas a dopamiinérgicos não derrivados do ergot também t podem caausar esses efeito os. - Aplicação de calor c como sauna a, banho quente) nnão deve ser apliicado na Calor eexterno (luz solarr excessiva, almofadas quentes e ooutras fontes de calor área doo adesivo. - Reaçõões no local da applicação ve a moderada. Re Recomenda-se quee o local Reaçõees na pele no locaal da aplicação podem ocorrer e ggeralmente são dee intensidade lev de apliccação seja alternado diariamente O mesmo local não deve ser usaado dentro de 14 dias. Se as reaçõões no local da aplicação ocorrerrem por vários dias ou forem persiistentes, se tiver uum aumento na gravidade g ou se as a reações na pelee se espalharem para p fora do locaal de aplicação, um ma avaliação de risco/benefício r paara o paciente dev ve ser realizada. p ou irritação do sistema transddérmico, deve-see evitar a luz sola ar diretamente naa área até que a pele p seja Se houuver um rash na pele curada,, visto que a expposição pode geerar mudanças naa coloração da pele. p Se for obse ervada uma reaçção generalizada na pele associaada com o uso de NEUPRO, o meedicamento deve sser descontinuado o. - Sensibbilidade a sulfito RO contém mettabissulfito de só ódio, um sulfito que pode causaar alguns tipos de reações alérggicas incluindo sintomas s NEUPR anafilátticos e risco a vidda ou episódios dee asma menos graaves em algumass pessoas suscetív veis. ma periférico - Edem nérgicos, a rotigootina foi associaada ao desenvolv vimento de edem ma periférico em m alguns Assim como outros aggonistas dopamin d Parkinson. pacienttes com Doença de Fertilid dade, gravidez e lactação ulheres - Mulheeres com potencial para engravidaar / Contracepçãoo em homens e mu uados para evita ar a gravidez duurante o tratamen nto com Mulherres em idade férrtil devem utilizar métodos conttraceptivos adequ NEUPR RO. - Graviidez otina em mulherees grávidas. Estud dos em animais não n indicaram quaalquer efeito terattogênico Não háá dados adequados do uso de rotigo em ratoos e coelhos, maas foi observada embriotoxicidadee em ratos e cam mundongos em do oses materno-tóxxicas (ver item Dados D de segurannça pré-clínica). O risco potencial em humanos é ddesconhecido. A rotigotina r não dev ve ser utilizada duurante a gravidez. g C Categooria de risco na gravidez: Este m medicamento nãoo deve ser utilizado por mulheress grávidas sem orientação o médic ca ou do cirurgiãão-dentista. mentação - Amam a lactação é espeerada. Estudos em e ratos Pelo faato de a rotigotinna diminuir a seecreção de prolacctina em humanos, a inibição da mostrarram que a rotigotina e/ou seus metabólitos são excretados no leite l materno. Devido D à falta dee dados em hum manos, a amameentação deve ser descontinuada. d - Fertiliidade Para informações sobre estudos de fertiliidade, ver item D ados de segurançça pré-clínica. d dirigir ou opeerar máquinas Efeitoss na habilidade de RO não tem inffluência na habillidade de dirigir e usar máquinass. Os pacientes trratados com rotiggotina que apressentarem NEUPR sonolênncia e/ou episódiios de sono repeentino devem serr aconselhados a não dirigir ou realizar atividade des (por exemplo o, operar máquinnas) onde o estadoo de alerta prejud dicado possa coloocá-los ou a outro os em risco de aciidente sério ou m morte até que os episódios recorrentes e sonolênciaa tenham sido reso olvidos (ver itenss Advertências e Precaução P e Interrações Medicameentosas). Orientte seu paciente a não dirigir veícculos ou operar m máquinas no iníício do tratamen nto, pois sua habbilidade e capacidade de reação podem estar prrejudicadas. O uso d deste medicamen nto pode causar tontura, desmaiios ou perda da consciência, exp pondo o pacientee a quedas ou aciidentes. 6. INTE ERAÇÕES MED DICAMENTOS SAS - Agonistas dopaminérggicos u agonista dopaaminérgico, assum me-se que os antagonistas dopamiinérgicos, tais com omo os neuroléptiicos (por Devidoo à rotigotina ser um exempllo, fenotiazinas, butirofenonas, b tio oxantinas) ou mettoclopramida, pod dem diminuir a effetividade da rotig igotina. feitos sedativos - Mediccamentos com efe onselhados a terem cuidado quuando estiverem usando Devidoo aos possíveis efeitos adicionaais, os pacientess devem ser aco medicaamentos com efeiitos sedativos ou u outros depressoores do SNC (Sisstema Nervoso Central) C (por exem mplo, benzodiazeepínicos, antipsiccóticos, antidepreessivos) ou álcooll em combinaçãoo com rotigotina. - L-doppa e carbidopa L e carbido opa com rotigotinna não apresentou u efeito na farma acocinética da rootigotina, e vice-v versa. A A coaddministração da L-dopa incidênncia de algumas reações adversas dopaminérgicaas, como alucinações, discinesia e edema periféri rico, é geralmentte maior quandoo administrada em m combinação com m L-dopa. - Dompperidona macocinética da ro otigotina. A coaddministração de doomperidona com rotigotina não teeve efeito na farm - Contrraceptivos orais nâmica e farmaco ocinética de contrraceptivos orais (0,03 ( mg A coaddministração de rootigotina (3 mg / 24 horas) não afeetou a farmacodin de etiniilestradiol, 0,15 mg m de levonorgestrel). - Omepprazol o 40 mg g / dia (inibidor de CYP2C19) nãão teve efeito no o estado de equillíbrio farmacocin nético da A coaddministração de omeprazol rotigotiina. 7. CUIIDADOS DE AR RMAZENAMEN NTO DO MEDIC CAMENTO O produ duto possui prazo de validade de 24 4 meses. Númerro de lote, datas de fabricação e validade: vide em mbalagem. d validade venciido. Guarde-o em m sua embalagem m original. Não usse o medicamentto com o prazo de ntre 15ºC e 30C). Armazeenar em temperattura ambiente (en RO é um adesivoo transdérmico do o tipo matriz quee contém três com mponentes princip pais: suporte flexíível bege a marro om claro NEUPR impressso com marca de identificação, maatriz de silicone aautoadesiva e sup porte de liberação. de usar, observee o aspecto do meedicamento. Antes d Após o uso, o adesivo ainda contém a substância s ativa. Após a remoção o, o adesivo usad do deve ser dobraado ao meio com m a parte adesivaa para dentro paraa que a camada com c o ativo não sseja exposta, colo ocada no sache orriginal e então deescartada fora do alcance das criaanças. TODO O MEDICAMEN NTO DEVE SER R MANTIDO FO ORA DO ALCAN NCE DAS CRIA ANÇAS. SOLOGIA E MO ODO DE USAR 8. POS RO deve ser apllicado uma vez ao a dia. O adesivvo deve ser aplicado aproximadam mente no mesmoo horário diariam mente. O NEUPR adesivoo se mantem na pele por 24 horas e então deve ser rreposto por um novo em um local de aplicação difeerente. Dose em m pacientes com m Doença de Parkinson em estággio inicial d ser iniciada com 2 mg / 24 hhoras e então po ode ser aumentad da em incrementoos semanais de 2 mg / 24 Uma doose diária única deve horas aaté uma dose efetiiva de no máximo o 8 mg / 24 horass. va em alguns paciientes. Para a maiioria dos paciente es a dose efetiva é alcançada dentrro de 3 a 4 mg / 24 horas pode serr uma dose efetiv 4 semannas com doses dee 6 mg / 24 horas ou 8 mg / 24 horras, respectivameente. A dose máxiima é de 8 mg / 224 horas. Dose em m pacientes com m Doença de Parkinson em estággio avançado com m flutuações Uma doose diária única deve d ser iniciada com 4 mg / 24 horas e então po ode ser aumentad da em incrementoos semanais de 2 mg / 24 horas aaté uma dose efetiiva de no máximo o 16 mg / 24 horaas. p Para a maioria m dos pacieentes, uma dose efetiva e é 4 mg / 24 horas ou 6 mgg / 24 horas podeem ser a dose efeetiva em alguns pacientes. d de 8 mg / 244 horas até uma dose d máxima de 16 1 mg / 24 horas.. alcançaada dentro de 3 a 7 semanas com doses çar a dose final; ppor exemplo, 10 mg / 24 Para dooses maiores quee 8 mg / 24 horass, diversos adesivvos devem ser ussados para alcanç horas ppode ser alcançadda pela combinaçãão de um adesivoo de 6 mg / 24 horras e um de 4 mg / 24 horas. Métodoo de administraçção mpa, seca e intactaa do abdômen, coxa, quadril, flan nco, ombro ou paarte superior do braço. b A O adesivo deve ser apliicado na pele lim EUPRO não dev ve ser aplicado na pele que ap presentar reaplicaação no mesmo local dentro dee 14 dias deve ser evitada. NE vermelhhidão, irritada ouu machucada (ver item Advertênci as e Precauções).. Manusseio e uso hê e deve ser applicado imediatam mente após a abe ertura do sachê. U Uma metade do plástico Cada aadesivo é disponiibilizado em sach protetor deve ser removvida e o lado colante deve ser applicado na pele, pressionado firm memente. Então, o adesivo é dobrrado e a movida. A parte colante do adesiivo não deve ser tocada. O adesiivo deve ser presssionado segundda parte do plástiico protetor é rem firmem mente com a palm ma da mão por cercca de 20 a 30 seggundos, para que seja s bem colado. ve ser realizada e o novo adesivo ddeve ser aplicado durante Se o paaciente se esqueceer de trocar o adeesivo no horário uusual, a troca dev o restannte do intervalo de d dosagem de 24 4 horas. o intervalo de dossagem de 24 horaas. Se o addesivo cair, um noovo adesivo deve ser aplicado duraante o restante do O adesiivo não deve ser cortado em pedaçços. Descon ntinuação do traatamento RO deve ser desccontinuado gradu ualmente. A dose diária deve ser reeduzida em etapa as de 2 mg / 24 hooras com uma red dução de NEUPR dose prreferencialmente todos os dias, atéé a retirada complleta de NEUPRO O (ver item Adverrtências e Precauçções). Populaações especiais unção renal - Disfun uindo pacientes em hemodiálise (v ver item O ajustte de dose não é necessário para pacientes com ddisfunção renal leeve a grave inclu Proprieedades Farmacociinéticas). unção hepática - Disfun n em pacientes com falhaa hepática leve a moderada. A ro otigotina não foi iinvestigada em pacientes p O ajustte de dose não é necessário com dissfunção hepática grave (ver item Propriedades P Farm macocinéticas). - Popullação Pediátrica RO não é recomeendado para uso em e crianças, vistoo que não há dado os disponíveis de segurança e eficcácia. NEUPR AÇÕES ADVER RSAS 9. REA Resumoo do perfil de seggurança: Com baase na análise dee um conjunto dee estudos clínicoss placebo-controllados, agrupados comparando um m total de 1.307 pacientes p tratados com NEUPRO O e 607 pacientes tratados com placcebo, 72,3% dos pacientes dos pacientes recebendoo NEUPRO e 57 7,8% dos o menos uma reaçção adversa. pacienttes recebendo plaacebo relatou pelo mente são de inteensidade No iníccio da terapia dopaminérgica, reaações adversas coomo náusea e vômito podem ocorrrer. Estas geralm leve a m moderada e são trransitórias, mesm mo que o tratamennto continue. m rellatadas em mais dde 10% dos pacientes tratados com o adesivo trannsdérmico NEUP PRO são As reaçções adversas a medicamentos náusea,, vômito, reações no local da apliccação, sonolênciaa, tonturas e dor de d cabeça. ntado na bula, 35 5,7% dos 830 paccientes usando o adesivo Em esttudos em que os locais de aplicação foram intercaalados como orien transdéérmico de NEUPRO tiveram reaçção no local da applicação. A maio oria dessas reaçõe es foram de intennsidade leve a mo oderada, limitaddas às áreas de apllicação e apenas resultaram na desscontinuação do tratamento t em 4,3% de todos os inndivíduos que recceberam NEUPR RO. Tabela de reações adverrsas: dversas do conjunnto de estudos meencionados acima a em pacientes coom Doença de Paarkinson. A seguuinte tabela descreeve as reações ad Dentro das classes de sistemas de órgããos, as reações aadversas são listtadas de acordo com a frequênciia (número de pacientes p o-se as seguintess categorias: muiito comum (≥1/1 10), comum (≥1//100 a <1/10), in ncomum esperaddos para ter a reeação), utilizando (≥1/1.0000 a <1/100), rarra (≥1/10.000 a <1/1.000), < muito rara (<1/10.000)), desconhecida (não ( pode ser estitimada a partir do os dados disponííveis). Dentro de cada grupo de freequência, efeitos indesejáveis são apresentados em m ordem decrescennte de gravidade. C Classes de sistemas/órggãos de acordo coom o MedDRA Mu uito comum Comum Incomum Distúrbio de perrcepçãoa (incluindo alucinação, alucinação visual, alucinação auditiva, ilusão), insônia, distúrbio do sono, pesadelo, sonhos anormais, transtorno do contrrole dos impulsosa (incluindo jogo patoológico, estereotipia/ punding, compulsão poor comprarc) D Distúrbios psiquiátricoss nolência, tontura, dor Son de cabeça c D Distúrbios do sistema neervoso Ataque de sono/ataques súbitos de sono, d desejo sexualb paranoia, distúrbios de (incluindo hipersexuaalidade, aumento da libido), estado de confusão, o desorientação, agitação Distúrbios de conssciênciaa (incluindo síncope, síncope vaasovagal, perda de consciência), discinessia, tontura postural, letargia D Distúrbios dos ouvidos e dos labirintos Vertigem D Distúrbios cardíacos Palpitação Fibrilação atrial D Distúrbios vasculares D Distúrbios respiratórioos, torácicos e m mediastinais D Distúrbios gastrointestin nais D Distúrbios cutâneos e do tecido su ubcutâneo D Distúrbios do sistema reprodutivo e doos seios Hipotensão ortostáticaa, hipertensão Hipotensão D Distúrbios gerais e reaçções no local da ad dministração e insufficiência visual, Taq quicardia sup praventricular Soluço Náu usea, vômito Constipação, boca secaa, dispepsia Eritema, hiperidrose, pprurido Dor abdominal Prurido generalizado, irritação na pele, dermatite de contato Raash generalizado Disfunção erétil Reaações no local de apliicação e instilaçãoa (inccl. eritema, prurido, irrittação, rash, derm matites, vesículas, dor,, eczema, inflamação, inch haço, descoloração, pápulas, esfoliações, urticária, hipeersensibilidade) Edema periférico, ccondições astênicasa (incluindo fatiga, astennia, mal-estar) Perda de peso, aum mento da creatinafosfoquinase - CPK K (ver Populações especiais abaixo) In nvestigações psicótico, Disstúrbio disstúrbio obsessivo com mpulsivo, fome exccessiva/transtorno alim mentarb, com mportamento agrressivo/agressão, , ilusão, delírio Co onvulsão Visão turva, fotopsia D Distúrbios oculares enveneenamento Desconhecido Hipersensibilidade, qu ue pode incluir angioedema, edema naa língua e edema labial D Distúrbios do sistema im mune Feerimentos, Ra aro Queda Irriitabilidade Enzimas hepáticass aumentadas (incluindo AST, ALT,, GGT), aumento do peso, aumento da frequência cardíaca Síndrome desregulação dopaminérgicac de coomplicações processuaiis a – termo abrangente b – observada em estudoss open label (abertos) c – observada durante a pós-comercialização Experiiência pós-comerrcialização: os dados da experiênncia pós-comerciaalização são consistentes com o peerfil das reações adversas a observaadas nos estudos clínicos. Descriçção dos eventos adversos selecionados - Ataquue repentino de soono e sonolência urante o dia e ep pisódios de ataquue de sono repenttino. Em A rotiggotina foi associaada à sonolência incluindo sonolênncia excessiva du casos isolados, o “ataquue repentino de sono” ocorreu ennquanto dirigia e resultou em aciidente de carro. V Ver item Adverttências e Precauçções. - Contrrole dos impulsoss or comer Jogo paatológico, libido aumentada, hipeersexualidade, coompulsão por gasstar ou comprar, fome excessiva e compulsão po podem ocorrer em pacieentes tratados com m agonistas da doopamina incluindo o a rotigotina. - Popullações especiais otigotina em estu udos clínicos connduzidos no Japãão. Estes Eventos adversos deviddo ao aumento da CPK foram obbservados com ro u rotigottina comparado a 1,9% dos que uttilizavam placeboo em estudos dup plo-cego. ocorrerram em 3,4% doss japoneses que utilizavam A maiooria dos eventoss adversos relacionados ao aumeento da CPK ob bservados em tod dos os estudos dduplo-cego e abeertos foi resolvidda e considerada de severidade baaixa. Os níveis dee CPK não foram medidos rotineira amente em outrass populações. Atençãão: este produtoo é um medicam mento novo e, em mbora as pesqu uisas tenham ind dicado eficácia e segurança aceeitáveis, mesmoo que indicado e utilizado correttamente, podem m ocorrer evento os adversos impr revisíveis ou dessconhecidos. Nessse caso, notifiq que os eventos adversos pelo Sistema de N Notificações em Vigilância San nitária – NOT TIVISA, disponíível em dex.htm, ou paraa a Vigilância Sa anitária Estadua al ou Municipal. www.aanvisa.gov.br/hottsite/notivisa/ind PERDOSE 10. SUP Sintom mas ncluindo As reaçções adversas maais prováveis seriiam aquelas relaccionadas ao perfiil farmacodinâmiico do agonista ddopaminérgico, in náusea,, vômito, hipottensão, movimen ntos involuntáriios, alucinações,, confusão, con nvulsões e outrros sinais do estímulo e dopamiinérgico central. Gerencciamento perdose de agonnistas dopaminérg gicos. Em caso de d suspeita de su superdose, a rem moção do Não exxiste antídoto conhecido para sup adesivoo deve ser considderada. Após a reemoção do adesivvo a inserção de droga é parada e a concentração plasmática de ro otigotina diminuui rapidamente. O paciente deve ser s monitorado dde perto, incluind do a taxa cardíaca a, ritmo cardíacoo e pressão sangu uínea. O tratameento da overdose pode necessitar de d medidas de suuporte geral para manter os sinais vitais. A diálise nnão deve ser considerada como bbenéfica porque a rotigotina não é eliminada pela ddiálise. venir síndrome neeuroléptica malign na. Se for nnecessária a descontinuação da rottigotina, isto devee ser feito graduaalmente para prev Em casso de intoxicaçãoo ligue para 0800 722 6001, se voocê precisar de mais m orientaçõess. III) DIIZERES LEGAIIS RIÇÃO MÉDIC CA – SÓ PODE S SER VENDIDO COM RETENÇ ÇÃO DA RECEIITA VENDA SOB PRESCR MS 1.22361.0082 L A. Alves Gnochi G CRF-SP: 114.054 Responnsável Técnico: Lenita ysteme AG - Anddernach - Aleman nha Fabricaado por: LTS Lohhman Therapie Sy Embalaado por: Aesica Pharmaceuticals P GmbH G - Monheim m am Rhein - Aleemanha Importaado por: UCB Biopharma S.A. Alamedda Araguaia, 3833 - Tamboré CEP: 006455-000 - Barueeri - SP C.N.P.JJ.: 64.711.500/00001-14 SAC: 00800-166613 03020440047R7 Rev. Aggosto 2015 Histórico de alteraçã ão da bula a a Dados da submissão eletrônica Daata do mero do Núm Asssunto exppediente expeediente 22/004/2015 19/005/2015 03478809/15-2 04368866/15-5 10458 – Medicamento No ovo – Incclusão Iniccial de Texto o de Bula – RD DC 60/12 10451 – Medicamento No ovo – Notiificação de Alteração A de Texto T de Bulaa – RDC 60/12 10451 – Medicamento No ovo – Notiificação de Alteração A de Texto T de Bulaa – RDC 60/12 Dados da petiçãoo/notificação quee altera a bula Dataa do nto Data de d Númeroo do Assun expeddiente expedieente aprovaçção 21/01//2013 - 07/04//2015 0049371//13-6 1458 – Medicam mento Novo o– Registrro de Medicam mento Nov vo Dados das alteraçõ ões das bulas Verssões Itens de bula Apresenttações (VP/V VPS) relacion nadas 04/08/20 014 - - - VP/V VPS Adesiv vos transdérm micos VP/V VPS vos Adesiv transdérm micos - - - 8. QUAIIS OS QUE MALES ESTE MEDICAM MENTO ME PODE CAUSAR? 8. POSOLO OGIA E MODO DE E USAR 0297415//15-1 7158 – Medicam mento e Insumo Farmacêu uticos - Alteraçção na AFE - razão r sociaal 20/04/20 015 DIZERES LEGAIS L
