article review revisão bibliográfica: carcinoma medular de

Rev Pat Tocantins
V. 2, n. 03, p. 14-28
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
ARTICLE REVIEW
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA: CARCINOMA MEDULAR DE
TIREOIDE
Isabella Carvalho Oliveira¹, Virgílio Ribeiro Guedes², Maria Cristina da Silva Pranchevicius³
RESUMO
O câncer de tireoide é a neoplasia mais comum da região da cabeça e pescoço. Em relação ao
tipo histológico, o adenocarcinoma é o mais frequente, chegando a 90% de todos os casos em
diferentes séries. Dentre os tipos histológicos mais raros, encontra-se o carcinoma medular de
tireoide (CMT). É uma neoplasia que acomete as células C, células produtoras de calcitonina,
que evolui com rápida disseminação linfática e com desenvolvimento de metástases locais
para os linfonodos e metástases à distância. Apresenta-se como tumor esporádico (75-80%) ou
na forma hereditária (20-25%). Nessa última, apresenta-se como Carcinoma Medular de
Tireoide Familiar (CMTF) ou como tumores nas síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla 2A
e 2B (NEM 2A e NEM 2B).
Palavras-chave: Tireoide. Neoplasia. Carcinoma Medular de Tireoide. Calcitonina. Neoplasia
Endócrina Múltipla.
¹ Curso de medicina, Universidade Federal do Tocantins (UFT);
² Docente, curso de medicina, Universidade Federal do Tocantins;
³ Docente, Departamento de Genética e Evolução, Universidade Federal de São Carlos (UFScar).
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SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
desenvolvimento de metástases locais
INTRODUÇÃO
para os linfonodos das cadeias centrais,
O câncer de tireoide é a
laterais, cervicais e mediastinais, além
neoplasia mais comum da região da
de
cabeça e pescoço, representando 1%
metástases
à
distância,
especialmente para o pulmão, o fígado
de todos os tumores malignos na faixa
e ossos (RODRIGUES et al., 2010;
etária dos 30 aos 74 anos, possuindo
MÉNDEZ et al., 2002).
prevalência três vezes maior no gênero
feminino que no masculino, embora
O CMT é mais frequente na
esta diferença decline após os 48 anos
forma esporádica (75-80%) que na
(VIANNA et al., 2012; CARVALHO,
forma hereditária (20-25%) (PUNALEZ
2001). De acordo com informações do
et al., 2004; PONDER, 1999). Na forma
último
a
hereditária, apresenta-se como um dos
incidência atual do câncer de tireoide
componentes das síndromes clínicas de
não ultrapassa 24 casos por 100.000
neoplasia endócrina múltipla tipo 2
habitantes,
vem
(NEM 2), subclassificada como NEM
aumentando nos últimos anos, já sendo
tipo 2A, NEM 2B, Carcinoma Medular
a
mais
de Tireoide Familiar (CMTF) e outras
frequente nas mulheres brasileiras
formas hereditárias (PUNALEZ et al.,
(ROSÁRIO et al, 2013).
2004; ENG, 1996; MULLIGAN et al.,
Consenso
quarta
mas
de
Tireoide,
essa
neoplasia
taxa
maligna
1993).
Em relação ao tipo histológico, o
adenocarcinoma é o mais frequente,
O
CMT
hereditário
afeta
chegando a 90% de todos os casos em
aproximadamente um em cada 30.000
diferentes séries (VIANNA et al., 2012).
indivíduos
e
Dentre os mais raros, encontra-se o
presença
da
carcinoma medular de tireoide (CMT),
oncongene RET (Projeto Diretrizes,
que corresponde a 5-8% dos tumores
2011).
malignos da glândula, e que acomete as
atualmente disponíveis formam a base
células C ou parafoliculares (células
para
produtoras de calcitonina) (PUNALEZ et
hereditariedade do tumor, pois o
al., 2004). É um tumor com rápida
diagnóstico e, consequentemente, o
disseminação
linfática
e
com
15
Os
o
se
caracteriza
mutação
testes
manejo
do
pela
proto-
moleculares
adequado
da
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tratamento
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
precoce
melhoram
REVISÃO DE LITERATURA
significativamente o prognóstico no
Apresente revisão abordará as
indivíduo afetado e nos carreadores
formas de apresentação clínica, o
assintomáticos (PUNALEZ et al., 2004;
diagnóstico
HESHMATI et al., 1997).
e
o
tratamento
do
carcinoma medular de tireoide. Foram
consultados artigos originais e de
O diagnóstico do CMT baseia-se
em achados clínicos, citológicos, testes
revisão
laboratoriais e de imagem. A queixa
Medular de Tireoide, de 1993 a 2014,
mais frequente é o aparecimento de
encontrados nas bases de dados Scielo,
nódulo endurecido no pescoço, que
Periódico Capes e Bireme.
pode
representar
tanto
o
tumor
sobre
o
tema
Carcinoma
Carcinoma Medular Esporádico
primário como a metástase linfonodal.
Na forma esporádica, o CMT se
A presença de sintomas sugestivos de
(hiperparatireoidismo
apresenta como um tumor unifocal e
por hiperplasia da paratireoide), e/ou
unilateral, cujo diagnóstico ocorre na
de
(palpitações,
quinta ou sexta décadas de vida
irritabilidade, cefaleia e hipertensão),
(PUNALEZ et al., 2004). Clinicamente,
assim como rouquidão, disfagia e
esses
diarreia, devem ser investigadas. Tais
apresentam com um nódulo tireoidiano
dados da história clínica devem ser
isolado ou um linfonodo cervical
estendidos no interrogatório sobre os
palpável. O diagnóstico é feito por meio
antecedentes
de
da combinação de análise citológica por
primeiro e segundo graus de todos os
punção aspirativa por agulha fina
pacientes com queixa de nódulo na
(PAAF) e dosagem de calcitonina sérica.
região
a
É cada vez maior o número de
possibilidade de se estar diante de um
pacientes que são diagnosticados com
grupo de portadores de carcinoma
essa doença através da detecção
medular hereditário (RODRIGUES et al.,
acidental de nódulos tireoidianos ou
2010).
linfonodos
hipercalcemia
feocromocitoma
dos
tireoidea,
familiares
para
explorar
carótida
16
pacientes
durante
ou
geralmente
ultrassom
se
de
tomografia
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computadorizada (TC) de pescoço ou
NEM tipo 2 (2A ou 2B) ou como CMT
tórax (BALL, 2007).
familiar isolado (sem outros tumores
endócrinos) (SHEPET et al., 2013; ENG
Carcinoma Medular Hereditário
et al., 1996). O prognóstico da doença
Enquanto o CMT esporádico
depende da mutação específica do
geralmente se apresenta como uma
proto-oncogene RET (SHEPET et al.,
população unifocal de células tumorais
2013; CHEN et al., 2010; KOUVARAKI et
clonais,
al., 2005).
o
tipicamente
CMT
hereditário
multifocal
e
é
bilateral
A forma mais comum de NEM é
(SHEPET et al., 2013; PINCHOT et al.,
a NEM 2A que, juntamente com o
2008), e inicialmente origina-se a partir
de
uma
hiperplasia
parafoliculares
calcitonina
das
produtoras
(PUNALEZ
CMTF, tem pico de incidência na
células
terceira e quarta décadas de vida
de
et
(PUNALEZ et al., 2004). Ele compreende
al.,
o CMT como característica cardial,
2004).Apresenta-se clinicamente como
feocromocitoma em 50% dos casos e
um nódulo ou massa cervical e,
frequentemente,
apresentam
os
pacientes
comprometimento
hiperparatireoidismo
já
casos,
dos
dependendo
em
da
20%
dos
mutação
envolvida (BALL, 2007).Existem, ainda,
linfonodos cervicais ao diagnóstico
variantes raras de NEM 2A associadas à
(PUNALEZ et al., 2004). Além disso,
doença de Hirschsprung (HSCR) ou a
atinge pessoas mais novas e tem um
manifestações cutâneas, traduzidas por
curso muito mais agressivo (SHEPET et
líquen amiloide cutâneo (RODRIGUES et
al., 2013; PINCHOT et al., 2008),
al., 2010; CARVALHO, 2007).
levando a metástases a distância e
sintomas paraneoplásicos nas fases
A NEM 2B é a mais distinta e
mais tardias da doença (PUNALEZ et al.,
agressiva dentre o NEM 2A, NEM 2B e o
2004;
CMTF
MACHENS
et
al.,
2001;
HESHMATI et al., 1997).
associação
et
al.,
2010;
CARVALHO, 2007), sendo diagnosticada
ainda na infância (PUNALEZ et al.,
OCMT hereditário pode ocorrer
em
(RODRIGUES
a
2004). Caracteriza-se pela presença de
outras
CMT e feocromocitoma, associados ao
neuroendocrinopatias sob a forma de
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fenótipo
habitus
neuromas
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
marfanoides,
de
a
pacientes com CMT exibem elevações
mucosa,
ganglioneuromatoses
de
calcitonina
(BALL,
e
2007). No entanto, de acordo com a
distúrbios neurológicos (RODRIGUES et
Diretriz de Câncer Medular de Tireoide,
al.,
até o momento, o uso da dosagem
2010;
envolvimento
causar
CARVALHO,
2007).O
gastrointestinal
diarreia
intermitente,
megacólon
intestinais
significantes
pode
sérica da calcitonina no rastreamento
constipação
de CMT em pacientes com nódulos de
abdominal,
tireoide permanece controverso. A
ocasionalmente,
falta de padronização dos valores de
e
dor
e,
obstrução intestinal (PUNALEZ et al.,
referência,
2004; ENG et al., 1996; MULLIGAN et
positivos/negativos,
al., 1995; ENG et al., 1994).
positivo baixo de 15,4% ou 23,1% e a
relação
O CMTF consiste na presença de
resultados
valor
custo-efetividade
falsopreditivo
ainda
duvidosa contraindicam a sua utilização
CMT isolado em, pelo menos, quatro
de forma rotineira na investigação da
membros da mesma família, e as outras
doença nodular de tireoide (ROSÁRIO
formas de CMT hereditário consistem
et al., 2013).É um exame que deve sim
no acometimento de dois ou três
ser solicitado em caso de suspeita de
membros da mesma família com CMT,
CMT, mas deve ter seu resultado
sem a presença de feocromocitoma ou
analisado com cautela.
hiperparatireoidismo (PUNALEZ et al.,
2004; MULLIGAN et al., 1995; ENG et
Apesar dessa controversa, a
al., 1996).
Diretriz de Câncer Medular da Tireoide
assume que o nível de calcitonina pré-
Diagnóstico
operatória se correlaciona com o
Sabe-se que a calcitonina é um
tamanho e com o estadio tumoral, e é
biomarcador altamente específico e
indicativo de presença de metástases
sensível para CMT e doenças das
locorregionais e/ou à distância e sua
células C. Apesar de valores de
persistência em nível elevado contribui
calcitonina em CMT precoce e oculto
para avaliação do prognóstico de
poder situar-se no limite superior da
pacientes operados de CMT.
normalidade, a grande maioria dos
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Concomitantemente à dosagem
acidofílicas, visíveis com colorações
de calcitonina, os níveis do antígeno
específicas (Giemsa) (Projeto Diretrizes,
carcinomaembrionário (CEA) podem
2011).
fornecer informações válidas sobre a
Apesar do padrão citológico
estratificação de risco em pacientes
com
CMT
(BALL,
2007).
típico do CMT, existem inúmeras falhas
Estudos
no diagnóstico citológico pré-cirúrgico
mostraram que níveis séricos de CEA >
e o fato do CMT não ser diagnosticado
30 ng/ml foram incompatíveis com
remissão
cirúrgica.
A
taxa
pela PAAF representa grande impacto
de
clínico
comprometimento linfonodal central e
associados
a
foram
alto
multinodulares
também
risco
paciente
CMT compreendem punção em bócios
fosse maior que 100. Níveis de CEA
100
do
da PAAF no diagnóstico citológico de
Essa taxa aumentava para 90% se o CEA
a
evolução
(Projeto Diretrizes, 2011). As limitações
lateral nesses pacientes era de 70%.
superiores
na
ou
presença
de
microfocos de tumor em material
de
puncionado
comprometimento nodal contralateral
com
características
e metástases à distância (BALL, 2007;
ausência
citológicas
das
típicas
descritas, tendo menor sensibilidade de
MANCHEZ et al., 2006).
definir CMT em relação aos outros
A sensibilidade da PAAF em
tumores de tireoide. O diagnóstico
diagnosticar tumores de tireoide é de
diferencial pode ser aprimorado pela
98,9%, e consegue definir CMT em 62 a
adição de outras técnicas associadas à
89% dos casos (Projeto Diretrizes,
análise
2011). O esfregaço típico de CMT
imunocitoquímica e a dosagem de
apresenta células usualmente solitárias,
calcitonina
ou em grupos coesos isolados, grandes,
(Projeto Diretrizes, 2011).
variando na forma de ovais a redondas,
poliédricas
ou
fusiformes,
aspirado
da
PAAF
ultrassonografia permite observar a
multiplicidade dos nódulos e auxilia a
em um terço dos casos. O citoplasma
detecção de metástases linfonodais
pode ser abundante ou escasso e,
contem
no
particularmente
O exame de imagem pela
com
predomínio de arranjos tridimensionais
usualmente,
citológica,
(SIQUEIRA et al., 2009; MAGALHÃES et
granulações
19
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al., 2003; ENG et al., 1996). Nos
realização
pacientes com CMT, encontram-se
computadorizada (TC), para descartar a
nódulo(s)
com
possibilidade de comprometimento de
calcificações no seu interior e ausência
linfonodos mediastinais (SIQUEIRA et
do "sinal do halo" em 89% dos casos.
al., 2009; MAGALHÃES et al., 2003;
Fluxo
hipoecoico(s),
sanguíneo
intranodular
de
uma
tomografia
ENG et al., 1996).
foi
encontrado em 79% dos casos e fluxo
Exame molecular do protooncogene
sanguíneo perinodular em 50% dos
RET
casos. O aspecto da hipoecogenicidade
poderia
lembrar
o
aspecto
Desde a identificação do RET
dos
como gene responsável pelo CMT
carcinomas papilíferos, mas no CMT há
aspecto
mais
multinodular,
heterogêneo
microcalcificações
associado
ou
à
neoplasia
endócrina
múltipla (NEM) 2A e ao carcinoma
e,
medular de tireoide familiar (CMTF) em
algumas vezes, calcificações grosseiras;
1993
também há hipervascularização, com
(Projeto
Diretrizes,
2011;
MULLIGAN et al., 1993) e a NEM 2B em
vasos centrais desorganizados (Projeto
1994 (Projeto Diretrizes, 2011; ENG et
Diretrizes, 2011).
al., 1994; CARLSON et al., 1994), o
No entanto, a sensibilidade pré-
diagnóstico molecular tornou-se uma
operatória do ultrassom cervical é
ferramenta fundamental no diagnóstico
moderada, com 32% de pacientes sendo
precoce, na determinação da conduta
falso negativos após análise da região
terapêutica
central do pescoço, e 14% sendo falso
negativos
após
exame
da
porção
prognóstico
da
familiares de risco (Projeto Diretrizes,
2011).
MACHENS et al., 2005). O ultrassom é
altamente
no
neoplasia no indivíduo afetado e em
ipsilateral do pescoço (BALL, 2007;
também
e
operador-
Dessa
forma,
a
avaliação
dependente, e infelizmente muitos dos
molecular está indicada em todos os
operadores ainda são inexperientes em
pacientes portadores de hiperplasia das
localizar linfonodomegalias em quadros
células C, CMT (familiar e esporádico)
de câncer de tireoide (BALL, 2007).Se
e/ou NEM 2 (BUGALHO et al., 2007;
forem detectados linfonodos no espaço
ENG et al., 1996; LIPS et al, 1994). Além
visceral do pescoço, é aconselhável a
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de identificar as formas familiares, o
A recorrência da doença, ou
diagnóstico molecular precoce permite
seja, uma elevação dos níveis de
tomar
e
calcitonina, é um problema frequente no
terapêuticas que modificam a história
acompanhamento destes pacientes. O
natural
quadro clínico associado é o que melhor
condutas
da
diagnósticas
doença
ao
indicar
a
define a conduta nesses casos: (1)
tireoidectomia profilática (MACHENS et
al.,
2003),
dá
informações
pacientes sintomáticos ou com doença
do
cervical
prognóstico da doença (SANSO et al.,
2002)
e
permitir
o
progressiva,
mas
sem
evidências de metástases à distância são
adequado
candidatos a um novo procedimento
aconselhamento genético (WIENCH et
cirúrgico; (2) pacientes com curso
al., 2001) (Projeto Diretrizes, 2011).
indolente
da
doença,
tratamento
cirúrgico inicial adequado e métodos de
Tratamento
imagem
negativos
podem
ser
A cirurgia é atualmente o único
acompanhados de maneira conservadora
tratamento efetivo disponível para
(PUNALES et al., 2004; RANDOLPH;
pacientes com CMT, e o sucesso do
MANIAR, 2000)
tratamento depende do estágio clínico
Se a cirurgia não é possível ou
do paciente e da adequação da cirurgia
não for radical, apenas o tratamento
inicial. Somado à apresentação clínica,
com radioterapia externa pode permitir
o comportamento e prognóstico do
tumor
em
pacientes
com
uma remissão completa do tumor
essa
(ROMAGNOLI
neoplasia é também muito variado
estudos
(BRANDÃO et al., 2009).
et
não
concordaram
Para
palpável
pacientes
e
com
CMT
radioterapia
2009).Quatro
randomizados
com
o
adjuvante
uso
no
de
pós-
o
operatório de pacientes com alto risco
a
de recorrência do tumor, por exemplo,
tireoidectomia total com esvaziamento
nos pacientes com tumor localmente
cervical radical modificado das regiões
invasivo,
central
grosseiras, ou adenopatia extensa e
procedimento
e
diagnosticado,
al.,
recomendado
ipsilateral
do
é
pescoço,
abrangendo os níveis II-VI (BALL, 2007).
com
com
extensão
margens
extranodal.
cirúrgicas
Nesses
pacientes, a radioterapia adjuvante
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SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
pode reduzir a taxa de recorrência do
benefício
tumor em 10 anos para 30-50%. A
FILETTI, 2011).
radioterapia
é
também
útil
no
(CONSTANTE;
Outra questão que desfavorece
tratamento paliativo do tumor que
a utilização da dosagem de calcitonina
enviou metástases ósseas (BALL, 2007).
sérica como método de rastreamento
do CMT, é o não estabelecimento de
DISCUSSÃO
pontos de corte de dosagem desse
Apesar de várias características
hormônio
clínicas poderem levantar a suspeita de
vezes
um
para
diagnóstico
da
neoplasia. A falta de padronização dos
CMT, o diagnóstico destes tumores é
muitas
favorável
valores de referência, resultados falso-
desafio
(CONSTANTE; FILETTI, 2011). De
positivos/negativos,
fato, na maioria dos trabalhos, a
positivo baixo de 15,4% (ELISEI et al.,
sensibilidade da PAAF para diagnóstico
2004) ou 23,1% (PAPI et al., 2006) e a
pré-cirúrgico de CMT é em torno de 40-
relação
custo-efetividade
ainda
50%, número substancialmente menor
duvidosa
(CHEUNG
2008)
que o relatado para as neoplasias
contraindicam a sua utilização de forma
decorrentes
rotineira na investigação da doença
de
células
(CONSTANTE;
foliculares
FILETTI,
2011;
valor
et
preditivo
al.,
nodular de tireoide (Projeto Diretrizes,
CONTANTE et al., 2009).
2011; MAIA et al., 2007; COOPER et al.,
O diagnóstico de CMT a partir
2006). O único consenso em relação a
da dosagem de calcitonina sérica é um
esse hormônio é o de que seu valor
assunto que permanece controverso.
pré-operatório se correlaciona com o
Apesar
de
tamanho e com o estadio tumoral, é
pesquisadores terem comprovado a sua
indicativo de presença de metástases
eficácia no diagnóstico precoce desse
locorregionais e/ou à distância, e sua
tumor, chegou-se ao consenso de que,
persistência em nível elevado contribui
para
método
para avaliação do prognóstico de
diagnóstico efetivo, alguns critérios
pacientes operados (Projeto Diretrizes,
devem
de
ser
ser
diversos
aceito
grupos
como
cumpridos,
tais
quais:
2011).
permitir um diagnóstico precoce do
tumor;
ter
alta
especificidade
A
e
aplicação
do
screening
genético para o manejo adequado da
sensibilidade; apresentar relação custo22
Rev Pat Tocantins
V. 2, n. 03, p. 14-28
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
hereditariedade do CMT possibilita o
considerada
diagnóstico
precoce
e
é
de
pacientes, sendo benéfica apenas nos
fundamental
importância,
já
que
indivíduos com tumores inoperáveis
determina a conduta terapêutica e o
com metástases ósseas, ou como
prognóstico da doença no indivíduo
terapia adjuvante no pós-operatório
afetado e em seus familiares. Além
(PUNALES et al., 2004). Possíveis
disso, apresenta baixo custo e não
complicações da radioterapia externa
possui efeitos colaterais (PUNALES et
sobre a região cervical incluem fibrose
al.,
que
cervical, traqueíte actínica, disfagia
apresentarem mutações em genes
crônica e paraplegia (HESHMATI et al.,
relacionados ao CMT deverão se
1997).
2004).
submeter
Os
à
indivíduos
tireoidectomia
total
insatisfatória
nesses
CONCLUSÃO
profilática, cirurgia essa que deverá ser
realizada de acordo com o risco que a
O câncer medular de tireoide é
mutação confere ao paciente (BALL,
uma neoplasia maligna rara que possui
2007).
duas formas de apresentação, uma
esporádica e uma hereditária. Esta
Dessa
forma,
o
diagnóstico
última, por sua vez, abrange três
precoce e o tratamento cirúrgico radical
apresentações clínicas, sendo elas: o
são os principais meios para reduzir a
câncer medular de tireoide familiar
morbidade e a mortalidade relacionadas
isolado, a NEM 2A e a NEM 2B.
ao CMT (CONSTANTE; FILETTI,
2011).
Devido
formas de apresentação, ao se suspeitar
cirurgia ainda é o procedimento de
de
escolha nos casos de CMT (PUNALES et
faz-se
necessária
clínica
uma
detalhada,
atentando-se para as características que
neoplasia depende principalmente do
falam a favor dessa neoplasia, tais
estadio tumoral ao diagnóstico e da
do
CMT,
investigação
al., 2004). A possibilidade de cura dessa
completa
comportamento
agressivo do tumor na maioria das
Em relação ao tratamento, a
ressecção
ao
como: localização do nódulo tireoidiano
tumor
(principalmente no terço superior de um
(PUNALES et al., 2004). A resposta ao
lobo);
tratamento com radioterapia externa é
hipoecogenicidade
23
dor
à
palpação;
com
Rev Pat Tocantins
V. 2, n. 03, p. 14-28
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
microcalcificações,
ao
exame
ultrassonográfico;
anormalidades
affects the C cells, calcitonin-producing
cells,
that
progresses
fastly
with
linfonodais; e associação com rubor
lymphatic spread and development of
e/ou diarreia (CONSTANTE; FILETTI,
local metastases to lymph nodes and
2011). Nesses casos, deve-se solicitar
distant metastases. It presents as a
um
sporadic tumor (75-80%) or hereditary
PAAF
citológica,
associado
que
complementada
à
análise
pode
ou
não
ser
form (20-25%). In the latter, presents
com
dosagem
de
itself
calcitonina sérica.
Medullary Carcinoma
para
multiple endocrine neoplasia syndromes
elucidar
2A and 2B (MEN 2A and 2B).
as
características do carcinoma medular
Keywords:
Thyroid.
de tireoide, bem como chamar a
Medullary
Carcinoma
atenção para sua gravidade e para a
Calcitonin.
necessidade
de
of
Thyroid Family (FMTC) or as tumors in
Essa revisão bibliográfica serviu,
portanto,
as
um
Neoplasia.
of
Multiple
Thyroid.
Endocrine
Neoplasia.
diagnóstico
precoce, uma vez que essa neoplasia
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
tende a se disseminar pelas vias
linfáticas,
podendo
atingir
órgãos
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distantes como ossos, pulmões e
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fígado.
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