Aula de Inflamação
Propaganda
08/10/2010 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ COORDENAÇÃO DO CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA DISCIPLINA DE PATOLOGIA VETERINÁRIA Inflamação ç eventos essenciais Prof. Raimundo Tostes É uma resposta complexa a um estímulo nocivo (micróbios, toxinas, céls. necróticas). Ocorre em tecidos vascularizados. Inflamação: Definição Envolve o recrutamento e ativação de várias proteínas plasmáticas e células. Depende de mediadores químicos. Barreiras Naturais do Organismo Olhos: Lágrimas Pele: Descamação Ácidos Graxos Flora Normal Trato GI: Saliva Vômito Trato Respiratório: Muco Cílios Tosse Inflamação ROTEIRO DA AULA • • • • • • • Definição de inflamação Princípios gerais da ação dos mediadores solúveis Estímulo para inflamação e imunidade inata Papel dos vasos sangüíneos Leucócitos: extravasamento e ações Inflamação crônica e imunidade adaptativa Respostas Inflamatórias Sistêmicas É uma resposta protetora… Causa lesão tecidual… Inflamação: Definição Está associada a doenças infecciosas… …vasculares… …imunológicas… …e trauma. Sistema Monocítico Fagocitário S.N.C.: S.N.C.: Micróglia Tecido Conjuntivo: Histiócitos Intestino: Muco Diarréia Enzimas proteolíticas Microbiota normal Sangue: monócitos Rim: Células Mesangiais Linfonodos: Linfonodos: Células Dendríticas Pulmão: Macrófagos Alveolares Estômago: pH gástrico Medula Óssea: Macrófagos Osso: Oesteoclastos Fígado: Células de Küpffer 1 08/10/2010 Sinais Cardeais da Inflamação CALOR Vasodilatação Aumento do metabolismo celular TUMOR DOR Vasodilatação Extravasamento de fluido (permeabilidade) Influxo celular (quimiotaxia) Liberação de mediadores afetam terminações nervosas RUBOR Vasodilatação Hiperemia Perda de Função Outras Alterações da Inflamação Produção de muco (mastócitos-histamina- glands mucosas) Contração da musculatura lisa Reações Sistêmicas de Fase Aguda Resposta de Fase Aguda • Proteínas de Fase Aguda: grupo de proteínas Exs.: Proteína C-reativa e Proteína Ligada à Manose. • Produzidas no fígado. • Promovem inflamação. • Ativam o complemento. • Estimulam a quimiotaxia. • Citocinas inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6) estimulam hepatócitos a sintetizar e secretar proteínas de fase aguda. • Esta resposta garante uma resposta precoce. • O corpo reconhece susbstâncias estranhas mais cedo. • Antes da total ativação das defesas orgânicas. Visão Geral do Inflamação Macrófago Mastócito Fonte de Mediadores (Histamina, Outros) Eliminação de Micróbios, tecido morto, fonte de mediadores, papel na resposta imune Resposta Imune Células envolvidas na inflamação G VASO SANGUÍNEO Plaquetas Endotélio Polimorfonuclear Proteínas Plasmáticas Linfócito Monócito Fonte mediadores (Óxido Nítrico, Outros) A Neutrófilo Basófilo U D Membrana Basal Reparação Eliminação de Micróbios, tecido morto Fibroblastos Fatores de coagulação e Mediadores Solúveis da Inflamação Proteínas da MEC Eosinófilo Mastócito A 2 08/10/2010 Células envolvidas na inflamação C M R A C Pl Plasmócito ó it Li fó it Linfócito Ô R N Ó F I A C LESÃO TECIDUAL: Metabólitos oxigenados reativos Fatores quimiotáticos para neutrófilos Proteases Fatores de coagulação Metabólitos AA Monócito Macrófago A Abertura de novas redes capilares Vasodilatação de arteríolas G FIBROSE: Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF ) Citocinas fibrogênicas Fatores de angiogênese Colagenases de remodelação O Alterações no fluxo e calibre vascular Matriz Extracelular Linfócitos ou macrófagos fixos Normal Arteríola Alterações Vasculares na Inflamação 3 Estase (adesão leucócitária leucócitária)) Fluxo sanguíneo Vênula O edema expande a Matriz Extracelular Migração de neutrófilos Deposição de fibrina e proteínas plasmáticas 2 Inflamado Circulação em pequenos vasos permeabilidade vascular viscosidade Vênula dilatada Arteríola dilatada Expansão da rede capilar FLUXO SANGUÍNEO AUMENTADO 1 Alterações no fluxo e calibre vascular Permeabilidade-exsudação aumentada de fluídos ricos em proteína para o tecido Pressão Osmótica Coloidal Pressão Hidrostática Normal Sem fluxo ativo proteínas plsamáticas Fluxo de Retorno Fluxo de Saída Extravasamento de líquido Pressão Osmótica Coloidal diminuída Aumento da Pressão Hidrostática Transudato Fluxo de Saída Fluxo de Saída Fluxo de Retorno Extravasamento de líquido e proteína Pressão hidrostática Pressão colóido-osmótica vasodilatação e estase espaço interendotelial aumentado INFLAMAÇÃO Exsudato 3 08/10/2010 Diferenças entre Exsudato e Transudato Constituição do plasma, Transudatos e Exsudatos Proteínas Tipos de proteínas Fibrina Células Densidade Reação Características de Diferentes Tipos de Efusões TRANSUDATOS Cor Turbidez Sólidos Totais (g/dl) Densidade (céls/µl) Células nucleadas Diferencial Bactérias Plasma Transudato Exsudato 6-7 g/dl Todas Não Sangue 0-1,5 0-1 5 g/dl Todas Não Não 1006-1012 Alcalina 1,5-6 1 5-6 g/dl Todas Sim Inflamatórias >1012 Ácida Extravasamento de Leucócitos EXSUDATOS Transudato Puro Transudato Modificado Efusão Hemorrágica Exsudato Não-Séptico Clara Seroso Hemorrágico Serosanguin Exsudato Séptico Purulento Límpido Opaco Turvo Turvo/floculento <2,5 Límpido a turvo 2,5 – 5,0 >3,0 >30 >2,5 <1.017 1.107 – 1.025 >1.025 >1.025 >1.025 <1000 500 – 10000 >1000 >5000 >5000 Mono (céls mesoteliais Linfócitos Macrófagos Macrof Mesoteliais Neutrófilos ND Hemáceas (poucas) Linfócitos Similar ao sangue Neutrófilos ND Linfócitos Macróf agos (eritrofagocitose) Neutrófilos ND Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas Neutrófilos D Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas Não Não Não Não Sim 1) Alterações no fluxo sangüíneo, marginação 2)) Indução ç de moléculas de adesão na superfície p endotelial 3) Rolamento, aderência e emigração de leucócitos 4) Migração no tecido em direção ao estímulo quimiotático Fonte: Willard, M.D. et al., 1999. 4 08/10/2010 Ativação de Leucócitos Ativação e Migração de Leucócitos Ativação e Migração de Leucócitos macrófago fagocitando …e se houver um defeito? Quimiotaxia 5 08/10/2010 Inflamação Aguda e Crônica • Inflamação Aguda : Curta duração (horas a dias) Principais características: Exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas (edema) Migração de leucócitos, leucócitos predominantemente neutrófilos Resposta principal por parte da imunidade inata. • Inflamação Crônica : Longa duração (semanas a anos) Principais características: Classificação da Inflamação • Inflamação Catarral • Inflamação Serosa • Inflamação I fl ã Fibrinosa Fib i • Inflamação Hemorrágica • Inflamação Purulenta ou Supurativa Presença de linfócitos e macrófagos Reparação tecidual em curso: angiogênese, fibrose Inflamação Granulomatosa Inflamação Catarral Inflamação Serosa Inflamação Fibrinosa Inflamação Hemorrágica pulmão linha diafragmática coração 6 08/10/2010 Inflamação Hemorrágica (broncopneumonia com infiltrado alveolar neutrofílico) Normal Pneumonia Inflamação Purulenta Pneumonia Inflamação Purulenta Abscesso: coleção focal ou multifocal de pús, encapsulada por tecido epitelial. Flegmão: coleção de pús, não encapsulada e sem limites precisos. Empiema: acúmulo de pús em uma cavidade natural do organismo. Exs: piotórax, pioperitônio. 7 08/10/2010 Inflamação Granulomatosa Granuloma Acúmulo de macrófagos modificados, chamados de células epitelióides, linfócitos, células gigantes tipo corpo-estranho ou de Langhans e fibroblastos organizados em torno de um agente agressor. Presença de um organismo de difícil destruição A Agentes t IInfecciosos f i Mycobacterium spp, Fungos Partículas exógenas óleo mineral, polímeros, Partículas endógenas Polissacarídeos, complexos, etc. Presença de imunidade celular (LT) contra o agente agressor. Tuberculose Formação do Granuloma Duração da Inflamação (Curso Clínico) Superaguda Aguda Subaguda Necrose Caseosa Crônica Linfonodo afetado na Tuberculose Crônica-Ativa 8 08/10/2010 Duração da Inflamação (Curso Clínico) Minutos Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Horas Leve Superaguda Horas Dias Aguda Semanas Subaguda Meses Anos Crônica Meses Agressão Anos Crônica-Ativa Inicial Tempo Classificação das Lesões Inflamatórias Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Quanto à gravidade Moderada Distribuição das Lesões Inflamatórias Grave Nomenclatura das Inflamações Radical + Sufixo “ite” Focal Localmente Extensiva Multifocal Arter (Artéria) = Arterite Hepato (Fígado) = Hepatite Flebo (Veia) = Flebite Dermato (Pele) = Dermatite Tiflo (Ceco) = Tiflite Gastro (Estômago) = Gastrite Cerato (Córnea) = Ceratite Nefro (Rim) = Nefrite Artro (Articulação) = Artrite Rino (Nariz) = Rinite Blefaro (Pálpebra) = Pálpebra Osteo (Osso) = Osteíte Espleno (Baço) = Esplenite Onfalo (Umbigo) = Onfalite Difusa 9 08/10/2010 Mediadores Químicos Solúveis da Inflamação: Princípios Gerais Originam-se do plasma ou de células. Ligam-se a receptores celulares específicos. Al Alguns t tem atividade ti id d enzimática i áti direta. di t Um mediador pode estimular a liberação de mediadores (amplificação ou regulação). • Efeitos sobre múltiplos tipos de células. • Vida curta. Mediadores Químicos da Inflamação MEDIADORES CELULAR • • • • FONTES Mediadores pré-formados em grânulos secretórios Histamina Serotonina Enzimas Lisossomais Mastócitos, Basófilos, Plaquetas Plaquetas Neutrófilos, Macrófagos Sintetizados originalmente Prostaglandinas Leucotrienos FAP Óxido Nítrico Citocinas Leucócitos, Plaquetas, Céls End Leucócitos Leucócitos, Céls Endo Macrófagos Linfócitos, Macrófagos, Céls Endo Ativação do Fator XII (Fator Hageman) Sistema de cininas (bradicinina) Coagulação/Sistema de fibrinólise PLASMA Ativação do Complemento FÍGADO (fonte principal) C3a anafilatoxinas C5a C3b C5b-9 (complexo de ataque à membrana) Desgranulação de Mastócitos: Efeitos Vasculares Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Células Injeção intradermal de antígeno Margem • Aminas Vasoativas • Histamina, Serotonina • Metabólitos do Ácido Aracdônico Mastócito • Prostaglandinas e Leucotrienos Centro Vênula • Citocinas e Quimiocinas • IL-1, TNF, IL-8 • Óxido Nítrico • Radicais Livre Derivados do Oxigênio • Enzimas Lisossômicas Margem Centro Edema Vasodilatação marginal Metabólitos do Ácido Aracdônico • O Ácido Aracdônico (AA) é um ácido graxo poliinsaturado 20-C liberado pelos fosfolipídeos de membrana pela fosfolipaseA2. • Estímulos mecânicos, químicos e físicos podem ativar a fosfolipaseA2. • Metabólitos do AA são chamados eicosanóides e são gerados pela ciclooxigenase e lipoxigenase. Margem Vasodilatação e Mastócitos congestão ativados Vasodilatação marginal Metabólitos do Ácido Aracdônico • Ciclooxigenases sintetizam prostaglandinas e tromboxanos. p g sintetizam leucotrienos e • Lipooxigenases lipoxinas. • Receptores para eicosanóides são acoplados a proteínas-G transmembrana. • Eicosanóides medeiam todos os aspectos da inflamação. 10 08/10/2010 Metabólitos do Ácido Aracdônico Fator Ativador de Plaquetas (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina) Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipases Inibidas por esteróides outras HETE HPETEs ÁCIDO ARACDÔNICO lipoxigenases Cicloxigenase 5-Lipoxigenase 5-HETE 5-HPETE Prostaglandina G2 (PGG2) FONTES: Mastócitos/Basófilos Neutrófilos Monócitos/Macrófagos Endotélio Plaquetas Outros 12-Lipoxigenase Quimiotaxia Q Leucotrieno B4 Inibidores de COX-1 e COX-2, aspirina, indometacina PRINCIPAIS AÇÕES INFLAMATÓRIAS: Aumento da permeabilidade vascular Agregação leucocitária Aderência leucocitária Quimiotaxi para leucócitos Ativação de plaquetas Ativação de outros mediadores Leucotrieno A4 (LTA4) Prostaglandina H2 (PGH2) Leucotrieno C4 (LTC4) Vasoconstrição Broncoespasmo Aumento de permeabilidade Causa vasoconstrição, induz agregação plaquetária Causa vasodilatação, inibe agregação plaquetária Leucotrieno E4 (LTE4) Lipoxina A4 (LXA4) Tromboxano A2 (TXA2) Prostaciclina (PGI2) Leucotrieno D4 (LTD4) Lipoxina B4 (LXB4) Vasodilatação, inibe quimiotaxia neutrofílica induz aderência de monócitos PGD2 PGE2 PGF2 FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS Vasodilatação, Potencializa o edema Resposta do Corpo a Estímulos Inflamatórios Fator de Necrose Tumoral (TNF) • Principal fonte celular: Macrófago Efeitos sistêmicos múltiplos causados por citocinas secretadas por macrófagos • Principal p estímulo para p produção: p ç Lipopolissacarídeo bacteriano (LPS, endotoxin) • Principais funções protetoras: adesividade vascular endotelial para leucócitos permeabilidade vascular para proteínas plasmáticas – inflamação aguda Efeitos principais da IL-1 e TNF na Inflamação Atividades Biológicas do Fator de Necrose Tumoral REAÇÕES DE FASE AGUDA Produtos bacterianos, Complexos Imunes, Toxinas, Lesão física, outras citocinas ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS (e outras células) Febre Apatia Apetite Proteínas Fase Aguda Efeitos Hemodinâmicos (Choque) Neutrofilia EFEITOS NO ENDOTÉLIO IL-1/TNF Aderência leucocitária Síntese de PGI Atividade pró-coagulante pró coagulante Atividade anti-coagulante IL-1, IL-6, IL-8, PDGF Baixas quantidades (conc. Plasmática <10-9M) Inflamação Local Quantidades Moderadas Altas quantidades (conc. Plasmática >10-7M) Efeitos Sistêmicos Leucócito Cérebro ativação Fígado Vaso Célula Endotelial molécula de aderência proteínas de fase aguda IL-1 quimiocinas Medula Óssea trombo resistência diminuída Fígado EFEITOS NOS LEUCÓCITOS Secreção de citocinas (IL-1, IL-6) rendimento diminuído febre EFEITOS NOS FIBROBLASTOS Proliferação Síntese de colágeno Colagensase Protease Síntese de PGE Choque Séptico Coração leucócitos hipoglicemia 11 08/10/2010 Quimiocinas Interleucina 1 (IL-1) • Principal fonte celular: Macrófagos Também produzida por ceratinócitos, céls endoteliais, outras céls. • Principal P i i l estímulo tí l para produção: d ã Produtos bacterianos (LPS, endotoxinas) TNF (cascata de citocina) • Principal função protetora: aderência leucocitária ao endotélio permeabilidade vascular induz resposta de fase aguda • Ampla família (>50) de polipeptídeos estruturalmente homológos que estimulam o movimento de leucócitps e regulam a migração leucocitária do sangue aos tecidos. • Principal origem celular: leucócitos, céls endoteliais, céls epiteliais, fibroblastos. • Principal estímulo para produção: Citocinas Importantes na Inflamação Óxido Nítrico Relaxamento da musculatura vascular lisa e vasodilatação Interleucinas ON ON Influxo de Ca++ e ativação de eNOS Estimulação endotelial Aderência leucocitária diminuída Plaquetas Aderência reduzida IL-8 • Produtos microbianos, TNF e IL-1 • Estimulação antigênica de células T – inflamação aguda Endotélio ON MACRÓFAGO Estímulo de ativação Micróbio Fatores de Crescimento Quimiocinas Interferons Citocinas Pró-Pró Inflamatórias IL-1 ILIL--6 IL IL--8 IL IL--13 IL IL--10 IL GM-CSF GMM-CSF CC CXC XC CX3C IFNα IFNα IFNβ IFN β IFNγ IFN γ TNFα TNF α •Ativação de células inflamatórias •Macrófago •Atividade bactericida •Quimiotaxinas leucocitárias •Antiviral •Ativação de leucócitos •Febre •Anorexia •Choque •Citoxicidade •Indução de citocinas •Ativação de céls endoteliais e céls tissulares •Células NK e função de célula dendrítica •Ativação de leucócitos CITOTOXICIDADE Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Proteínas Plasmáticas Funções do Sistema Complemento • Proteínas do Sistema Complemento • Proteínas da Coagulação • Cininas 12 08/10/2010 Via Alternativa Via Clássica Ativação do Complemento Sistema Complemento: Vias para C3 convertase Via Lectina Anticorpo Via Alternativa Lectina ligada à manose Micróbio Via Clássica Via Lectina Micróbio Funções Efetoras Micróbio Ligação das prots do complemento à superfície da cél. microbiana ou anticorpo Anticopro IgG C1 Lectina ligada a manose C3a: Inflamação Funções do Sistema Complemento Formação da C3 convertase Fase Inicial C3b: opsonização e fagocitose C3b é depositado sobre o micróbio C5a: Inflamação C3 Convertase Clivagem do C3 C3a Ligação covalente do C3b à superfície microbiana C5 Convertase Fase Tardia Complexo de Ataque à Membrana Lise do Micróbio C3 Convertase C3a C5 Convertase Finalização da ativação do complemento Relação entre os Sistemas de Proteases Plasmáticas Sistema de Proteases Plasmáticas Fator XII (Fator Hageman) Colágeno, Membrana Basal, Plaquetas Ativadas Cofator= Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) Fator XIIa • Complemento, Coagulação, Fibrinólise, Cininas; Cascata Cinina Coagulação XIIa XIIa Calicreína CAPM Pré-Calicreína Bradicinina XI XIa Sistema Fibrinolítico Protrombina (II) Calicreína Plasminogênio Trombina (IIa) • Geram produtos pró-inflamatórios Plasmina Fibrina Fibrinogênio Fibrinopeptídeos Complemento C3a Mais Importantes Mediadores Inflamatórios Vasodilatação •Prostaglandinas •ON Febre •IL-1, IL-6, TNF •Prostaglandinas g Dor •Prostaglandinas •Bradicinina Lesão Tecidual •Conteúdos lisossomais de neutrófilos e macrófagos •Metabólitos O2 •ON • Interações mútuas entre os sistemas Derivados da Fibrina Plasmina C3 • Todas as cascatas são baseadas em zimógeno com grande potencial de amplificação; AÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS Quimiotaxia, Ativação de leucócitos •C5a •LTB4 •Quimiocinas •LPS Permeabilidade Vascular •Histamina, Serotonina •C3a, C5a •Bradicinina •Leucotrienos C4,D4,E4 •FAP •Substância P Estes sistemas interagem potencialiizando a resposta inflamatória 13 08/10/2010 Efeitos Sistêmicos da Inflamação Fatores que Influenciam na Resposta Inflamatória • Efeitos sistêmicos podem ser vistos na instalação da: Inflamação aguda severa Inflamação crônica Febre Resposta de fase aguda Alterações Metabólicas Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica a natureza e a intensidade da lesão local e tecido afetado resposta d hospedeiro do h d i nutrição adequação do sistema cardiovascular existência de distúrbios predisponentes diabetes mellitus e câncer presença de imunidade adquirida Inflamação Crônica Angiogênese por mobilização de EPCs a partir da Medula Óssea • Amplamente mediados por citocinas • Incluem: • • • • • Duração prolongada Infecção persistente Exposição prolongada a um agente tóxico Autoimunidade Inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrendo simultaneamente • Macrófagos, linfócitos, plasmócitos • Fibrose • Angiogênese Plexos Capilares Homing EPCs Medula Óssea Rede Madura Inflamação Crônica (Angiogênese Angiogênese)) Angiogênese a partir de vasos prépré-existentes Brotamento Vascular Rede Madura 14 08/10/2010 Conseqüências da Inflamação Conseqüências da Inflamação RESOLUÇÃO: Remoção do estímulo agressor Remoção de mediadores e céls inflamatórias Substituição de células lesadas Função normal INFLAMAÇÃO AGUDA: Alterações vasculares recrutamento neutrofílico mediadores Injúria CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função Injúria ABSCESSO Infecções bacterianas Toxinas Trauma Cura j Injúria Cura Progressão Cura CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função Infecções virais Infecções crônicas Injúria persistente Doenças Auto-Imunes Cura INFLAMAÇÃO CRÔNICA: Angiogênese Infiltrado inflamatório mononuclear Fibrose REGENERAÇÃO: Remoção do estímulo agressor Remoção de mediadores e céls inflamatórias Regeneração/remodelação do tecido lesado Função normal INFLAMAÇÃO CRÔNICA Inflamação Crônica: Cirrose Hepática Morfologia da inflamação eosinofílica Th2-mediada Normal Cirrose Conseqüências da Inflamação 1. Retorno da permeabilidade vascular normal 2. Drenagem do edema e proteínas pelos linfáticos ou... 3. ...por pinocitose pelos macrófagos 4. Fagocitose de neutrófilos apoptóticos 5. Fagocitose de debris necróticos 6. Dispensa dos macrófagos 15
