Abordagem à pandemia da obesidade: as mais recentes

Abordagem à pandemia da obesidade:
as mais recentes perspectivas
científicas e novas estratégias clínicas
Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela
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Abordagem à pandemia da obesidade: as mais recentes perspectivas científicas e novas estratégias clínicas
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Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA,
especificamente endocrinologistas, diabetologistas, especialistas em obesidade, cardiologistas, médicos de família e outros
profissionais de cuidados de saúde envolvidos na assistência a indivíduos com excesso de peso e obesos.
O objetivo desta atividade é examinar o desafio mundial da obesidade, novas perspectivas na fisiologia da regulação do peso e
novas opções de tratamento.
Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:
•
•
•
Discutir a epidemiologia mundial e o ônus da doença associado com a obesidade.
Delinear os mecanismos fisiológicos do consumo de alimentos e saciedade e identificar os meios pelos quais os
medicamentos antiobesidade estão direcionados a estas vias.
Examinar a eficácia e a segurança de terapias farmacológicas novas e emergentes para o tratamento da obesidade.
Informações sobre o corpo docente e declarações
A WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare
quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.
Corpo docente
Hans J. Hauner, MD, Diretor do Centro de Medicina Nutricional Else Kröner Fresenius (Else Kröner Fresenius Center for Nutritional
Medicine); Presidente do Setor de Medicina Nutricional do Departamento de Medicina da Universidade Técnica de Munique
(Technische Universitat München), Munique, Alemanha
Hans J. Hauner, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Danone; Janssen-Cilag; Eli Lilly and
Company
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Nestlé; Riemer; Unilever
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Certmedica Pharma; Riemer
Editores:
Anne M. Sendaydiego, PharmD
Diretora Científica, WebMD Global, LLC
Declaração: Anne M. Sendaydiego, PharmD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.
Stephen G. Taylor, PhD
Escritor médico, WebMD Global, LLC
Declaração: Stephen G. Taylor, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Possui ações, opções de ações, ou títulos de: GlaxoSmithKline
Revisor de conteúdo:
Nafeez Zawahir, MD
Diretor Clínico de CME [formação médica contínua]
Declaração: Nafeez Zawahir, MD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.
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Epidemiologia da obesidade e ônus da doença
A obesidade pode ser prevenida; contudo, estima-se que em 2014, mais de 600 milhões de adultos em todo o mundo serão obesos
e outros 1,9 mil milhões terão excesso de peso, ou seja, aproximadamente 30% da população mundial.[1-3] O excesso de peso e
obesidade são um resultado de um desequilíbrio entre o consumo de calorias e o gasto de calorias, em que o excesso de calorias
é armazenado na forma de peso corporal. Fatores genéticos e fisiológicos são importantes, mas fatores ambientais, incluindo
rendimento para despesas supérfluas, localização, trabalho, viagens e recreação, também exercem uma função essencial no
aumento das taxas de obesidade. A obesidade é uma condição crônica caracterizada pelo excesso de gordura corporal com efeitos
adversos sobre a saúde, a esperança de vida e a qualidade de vida.[4] Estatísticas por país quanto à porcentagem de residentes
obesos, com excesso de peso e a combinação de residentes obesos e com excesso de peso são mostradas na Tabela 1.[4] Há mais
indivíduos no mundo com excesso de peso do que com baixo peso e a maioria dos indivíduos vive em países em que o excesso de
peso causa mais mortes que o baixo peso.[1]
Tabela 1. Taxas de excesso de peso e obesidade em diferentes países
País*
Adulto obeso (%)
Adulto com excesso de
peso (%)
Combinação de indivíduos obesos
e com excesso de peso (%)
Brasil
17,4
33,6
51,0
Bulgária
23,7
34,5
58,2
Canadá
18,4
34,1
52,5
Dinamarca
14,1
33,3
47,4
Inglaterra
24,8
37,1
61,9
França
15,0
32,6
47,6
Alemanha
23,6
36,5
60,1
Itália
10,3
36,5
46,8
México
32,2
39,1
71,3
Espanha
22,9
39,4
62,3
Estados Unidos
35,7
33,1
68,8
*Os dados sobre o índice de massa corporal são oriundos de diversas fontes e não podem ser comparados
diretamente. Alguns são relatados pelos próprios indivíduos, que tendem a subestimar o IMC; alguns são
objetivamente medidos por um profissional de cuidados de saúde.
Adaptado da Associação Europeia para o Estudo da Obesidade (European Association for the Study of Obesity).[4]
As classes de peso são definidas de acordo com o índice de massa corporal (IMC). No geral, um peso saudável é definido como
tendo um IMC entre 18,5 a 24,9 kg/m2.[2,4] Excesso de peso é definido como tendo um IMC entre 25,0 a 29,9 kg/m2 e obesidade
é definida como tendo um IMC de 30,0 kg/m2 ou maior.[1,2,4] A obesidade pode ser adicionalmente definida em três categorias:
obesidade de classe 1 (IMC 30,0 a 34,9 kg/m2), obesidade de classe 2 (IMC 35,0 a 39,9 kg/m2) e obesidade de classe 3 (IMC 40,0 kg/
m2 ou maior).[2,4] Uma vez que certas populações têm uma maior porcentagem de gordura corporal e/ou acumulação de gordura
visceral preferencial, são recomendados limiares de IMC mais baixos em indivíduos negros africanos, afro-caribenhos e asiáticos
(IMC 23,0 a 27,4 kg/m2 para indivíduos com excesso de peso e acima de 27,5 kg/m2 para obesos).
O IMC é utilizado para estimar a adiposidade (tecido adiposo em excesso), mas não é uma medida direta da adiposidade.[2,5] Outra
maneira de identificar os indivíduos com excesso de peso é medir a circunferência abdominal (CA).[4] É sabido que a obesidade
abdominal aumenta o risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doença cardiovascular (DCV) e morte.[4] Recomenda-se
medir a CA em pacientes com excesso de peso cujo IMC é menor que 35,0 kg/m2.[2] A síndrome metabólica é um termo utilizado
para descrever uma variedade de fatores de risco cardiovascular que incluem a CA como característica central, que é uma medida
indireta da massa de gordura visceral.[5] A adiposopatia é o aumento e/ou disfunção das células adiposas e do tecido adiposo,
resultando em consequências adversas, incluindo as doenças cardiometabólicas comuns como DM2, hipertensão arterial e
dislipidemia.[5] Indivíduos asiáticos têm suscetibilidade genética de apresentar síndrome metabólica, mesmo quando não
apresentem particularmente excesso de peso. Eles frequentemente têm uma quantidade menor de adipócitos, mas de tamanho
maior, o que está associado com o aumento da adiposidade visceral, aumento na concentração de ácidos gordos livres, aumento
na concentração de leptina e aumento na concentração de proteína C reativa, resultando em resistência à insulina e risco
cardiovascular, o que justifica a recomendação de limiares de IMC mais baixos para esta população.[5]
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A obesidade aumenta o risco de morbidade oriunda de hipertensão, dislipidemia, DM2, doença arterial coronariana, acidente
cerebrovascular, doença da vesícula biliar, osteoartrite, apneia do sono e problemas respiratórios e diversos tipos de doença
oncológica, incluindo da mama, endometrial, do cólon/reto, do endométrio, renal, esofágica, hepática e pancreática. A obesidade
também está associada com um aumento no risco de mortalidade por todas as causas e associada a DCV, bem como morbidezes
psicológicas e psiquiátricas.[2,4,6] Há uma queda na esperança de vida conforme o IMC ultrapassa o peso corporal saudável.[4] A
esperança de vida tem uma redução de dois a quatro anos para uma pessoa com obesidade de classe 1 e uma redução de oito
a dez anos para uma pessoa com obesidade de classe 3, comparável aos efeitos adversos sobre a esperança de vida resultantes
do tabagismo.[4] A qualidade de vida do indivíduo também tem uma redução significativa, com aproximadamente três anos de
incapacidade associada a um IMC de 30 a 35 kg/m2 e um aumento nas taxas de depressão e ansiedade.[4]
É difícil calcular o custo geral com a obesidade; contudo, foi recentemente estimado que o custo mundial com a obesidade é
de aproximadamente dois milhões de milhões de dólares, ou 2,8% do produto interno bruto mundial. Estima-se que o custo
direto para os sistemas de saúde nas economias ocidentais fique entre 2% e 7% de todos os gastos com saúde, chegando a 20%
dependendo da abordagem de levar em consideração as comorbidades associadas.[3]
Etiologia e patofisiologia da obesidade: desregulação multifatorial
A ingestão calórica é regulada tanto por sinais neuronais e humorais oriundos do intestino, pâncreas e tecido adiposo, que
transmitem informações ao sistema nervoso central (SNC), resultando em estímulo do apetite ou supressão do apetite.[7-9] Os
hormônios intestinais que se sabe estarem envolvidos na regulação de alimentos incluem a grelina, que aumenta o consumo de
alimentos, e a colecistocinina, o peptídeo YY, a oxintomodulina e o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glucagon-like peptide
1, GLP-1), que agem de maneira sinergística para suprimir o apetite.[7,8] Interações complexas ocorrem entre os alimentos no
estômago e no intestino delgado e a liberação de hormônios e ativação neuronal, resultando na ativação de diversas áreas
cerebrais, particularmente o hipotálamo e tronco encefálico (Figura 1).[8] Órgãos periféricos transmitem informações tanto sobre
a energia armazenada (p. ex., a secreção de leptina é proporcional à massa adiposa) como informações relacionadas com as
refeições (p. ex., secreção de insulina). Tanto a resistência à leptina como à insulina podem contribuir para o consumo calórico em
excesso em pacientes com obesidade.[7] Além disso, o consumo de alimentos é controlado por vias prazerosas (hedonistas) no
cérebro, que podem sobrepor-se aos mecanismos homeostáticos e resultar no consumo excessivo de alimentos.[7]
O núcleo arqueado do hipotálamo contém tanto neurônios orexigênicos (estimulantes do apetite; expressão conjunta do
neuropeptídeo Y e do peptídeo relacionado com o agouti) e anorexigênicos (supressores do apetite; expressão conjunta de próopiomelanocortina e transcrito regulado por cocaína e anfetamina) e age como o guardião para regular o controle homeostático
da alimentação.[7-9] Os dois conjuntos de neurônios projetam para dentro do núcleo paraventricular.[8]
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Figura 1. Principais vias de sinalização neurohormonal envolvidas na regulação do consumo de alimentos. AP = área postrema;
ARC = núcleo arqueado; CCK = colecistocinina; DVC = complexo dorso-vagal; DVN = núcleo motor dorsal do vago;
GLP-1 = peptídeo-1 semelhante ao glucagon; NPY/AgRP = neuropeptídeo Y e peptídeo relacionado com o agouti;
NTS = núcleo do trato solitário; OXM = oxintomodulina; POMC/CART = pró-opiomelanocortina e transcrito regulado por
cocaína e anfetamina; PP = polipeptídeo pancreático; PYY = peptídeo YY. Adaptado de Suzuki K, e col.[8]
Acredita-se que a alimentação hedonista é controlada por circuitos corticolímbicos (p. ex., áreas dopaminérgicas como o corpo
estriado e o núcleo accumbens) e as suas interações com os centros corticais superiores no córtex frontal. O consumo excessivo
de alimentos é agravado por alimentos altamente recompensadores/palatáveis e com alto teor energético.[10] Os receptores de
dopamina e opiáceos são muito importantes no valor prazeroso do alimento; acredita-se que a dopamina está mais envolvida no
“desejo” motivador por alimentos, enquanto que a sinalização por opiáceos está envolvida em “gostar” do alimento.[10]
Uma opinião é que a obesidade é uma situação em que o aumento da gordura corporal se torna o novo estado homeostático
normal e o organismo defende este novo estado ao aumentar as porções das refeições e reduzir o intervalo entre as refeições; os
circuitos “hedonistas” corticolímbicos são ativados para defender a condição de excesso de peso/obesidade.[10] Se este for o caso,
aconselhamento para mudar o estilo de vida e comer menos e praticar mais exercícios provavelmente não vão funcionar a longo
prazo. Isto se reflete na realidade de que dietas de curto prazo frequentemente dão origem a um ganho de peso a longo prazo,
e é difícil controlar respostas compensatórias.[10,11] Tanto a genética (p. ex., variabilidade no número e tamanho das células de
gordura; pessoas com personalidades mais viciantes), o ambiente (p. ex., tipos de alimentos disponíveis e opções de alimentos;
nível de educação; rendimento) e a percepção (deixar de perceber que os próprios ou os seus filhos estão acima do peso saudável)
contribuem para a crescente prevalência da obesidade na sociedade e as suas sérias implicações de saúde associadas.[1-4]
Dentre os hormônios envolvidos na alimentação homeostática, um dos mais estudados é o GLP-1.[7,12,13] GLP-1 é uma incretina que
se sabe diminuir a concentração de glicose sanguínea ao estimular a secreção da insulina e ao suprimir a secreção do glucagon
de uma maneira dependente da glicose.[12,14] GLP-1 é secretado de células L no trato gastrointestinal e é induzido por açúcares,
aminoácidos e ácidos gordos de cadeia longa.[13] Contudo, a maior concentração de células L é encontrada no epitélio do cólon,
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onde a chegada de tais nutrientes é improvável. Acredita-se que os ácidos gordos de cadeia curta (derivados da fermentação
bacteriana [p. ex., acetato, propionato, butirato]) e a fibra alimentar não digerível e fermentável também aumentam a secreção do
GLP-1.[13]
Resultados oriundos de cirurgia bariátrica dão apoio à ideia de que o GLP-1 é aumentado pelos nutrientes na porção distal do
intestino delgado. A redistribuição cirúrgica dos nutrientes ingeridos causa aumentos acentuados nos níveis de GLP-1, que estão
correlacionados com reduções no peso e no apetite.[12] A cirurgia bariátrica é de longe o tratamento médico mais eficaz para a
obesidade grave.[10] O frequentemente utilizado procedimento de derivação gastrojejunal em Y de Roux resulta em perda média
de excesso de peso corporal de 60% em pacientes com obesidade mórbida. Ao contrário da restrição calórica, os pacientes
apresentam uma redução na fome, menos fome impulsiva por alimentos com alto teor energético e nenhuma alteração nos
hormônios tireoidianos circulantes.[10]
O GLP-1 tem uma meia-vida muito curta (1,5 a 5 minutos) devido à sua decomposição pela enzima dipeptidil peptidase-4.[14]
O GLP-1 estimula receptores de GLP-1 periféricos localizados nos aferentes sensoriais vagais que projetam para dentro do cérebro
que ativam neurônios que produzem GLP-1 no núcleo do trato solitário. Estes projetam para áreas cerebrais contendo receptores
de GLP-1, tais como a área tegmental ventral, o núcleo accumbens e o hipotálamo. Os receptores de GLP-1 estão situados com
mais densidade em neurônios anorexigênicos do que em neurônios orexigênicos (Figura 2).[7] Receptores de GLP-1 na região
do núcleo accumbens e na área tegmental ventral parecem ser responsáveis por um efeito inibitório do GLP-1 sobre o valor
recompensador de alimentos. O GLP-1 periférico pode também apresentar efeitos diretos sobre o SNC, uma vez que há receptores
de GLP-1 presentes no quarto ventrículo, uma área em que os peptídeos da circulação periférica não são bloqueados pela barreira
hematoencefálica.[7]
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Figura 2. Efeitos de GLP-1 sobre o apetite e o peso corporal. ENS = sistema nervoso entérico; GLP-1 = peptídeo-1 semelhante ao
glucagon. Adaptado de van Bloemendaal L, e col.[7]
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Opções terapêuticas para a obesidade
Diversas diretrizes consensuais foram desenvolvidas recentemente para ajudar os clínicos na gestão de pacientes com excesso
de peso e obesidade, incluindo as diretrizes do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Assistência (National Institute for
Health e Care Excellence, NICE), do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos EUA (US National Heart, Lung, and Blood
Institute), da Sociedade Americana de Cirurgiões Bariátricos (American Society of Bariatric Physicians) e do Colégio Americano
de Cardiologia/Associação Americana do Coração/Sociedade da Obesidade (American College of Cardiology/American Heart
Association/The Obesity Society).[2,6,15,16] O NICE e outras agências normativas enfatizam que, de modo a evitar sentimentos
negativos, deve deixar-se claro que a obesidade é um termo clínico.[2,11] Os pacientes não podem ser culpados pelo seu peso;
trata-se de uma condição médica que precisa ser discutida através de um diálogo aberto e respeitoso.[2,11]
Muitos pacientes hesitam em alterar comportamentos de vida de longa data e determinar a disposição do paciente em perder
o peso é uma parte essencial da avaliação inicial.[11] Assim que o assunto da obesidade/excesso de peso do indivíduo tenha sido
abordado, é preciso tomar medidas para determinar a intensidade do tratamento (Tabela 2).[2] A abordagem de perder peso
deve ser individualizada, levando em consideração as preferências individuais, circunstâncias sociais, idade, comorbidades e
o potencial de beneficiar com a perda de peso. Nos pacientes com comorbidades (p. ex., DM2, hipertensão, DCV, osteoartrite,
dislipidemia, apneia do sono), elas devem ser tratadas sem esperar pela perda de peso do paciente.[2,11,15]
Tabela 2. Avaliação dos riscos de saúde em adultos com base no IMC e na CA
Classificação do IMC
(kg/m2)
CA (cm)
Baixa
Masculino
(<94 cm)
Excesso de peso; 25 a 29,9
Obesidade de classe 1; 30,0 a 34,9
Feminino
(<80 cm)
Alta
Masculino
(94 a 102 cm)
Feminino
(80 a 88 cm)
Muito alta
Masculino
(>102 cm)
Feminino
(>88 cm)
Sem aumento do risco
Aumento do risco
Alto risco
Aumento do risco
Risco alto
Risco muito alto
Obesidade de classe 2; 34,9 a 39,9
Obesidade de classe 3; ≥40,0
Risco alto ou muito alto
Risco muito alto
IMC = índice de massa corporal; CA = circunferência abdominal
Adaptado do National Institute for Health and Care Excellence.[2]
Uma alternativa à abordagem centralizada em IMC é um modelo médico centralizado em complicações, que reconhece que o
nível basal do IMC e o número de quilos perdidos são menos importantes que a presença e a gravidade de complicações.[17] Uma
perda de peso moderada de aproximadamente 5% a 10% do peso corporal apresenta benefícios significativos e é suficiente
tanto para melhorar como para prevenir a progressão de complicações (p. ex., DM2).[17,18] O primeiro passo é avaliar a presença
e a gravidade de complicações relacionadas com a obesidade.[18] O sistema de estadiamento de doença cardiometabólica
(Cardiometabolic Disease Staging System) foi proposto para servir como guia.[17] Os pacientes são classificados de acordo com
uma categoria de risco utilizando parâmetros que incluem a CA, pressão arterial, glicemia em jejum, concentração de triglicérides
e colesterol, bem como o valor do exame oral de tolerância à glicose de duas horas.[17,18] A intensidade do regime de perda de
peso é aumentada com o passar do tempo para lidar com complicações relacionadas com a obesidade. Outro sistema simples
de estadiamento clínico e funcional que foi desenvolvido e permite que os clínicos descrevam a morbidade e as limitações
funcionais associadas com o excesso de peso é o sistema de estadiamento da obesidade de Edmonton (Edmonton Obesity
Staging System, EOSS) (Figura 3).[19] O EOSS demonstrou conseguir prever independentemente o aumento da mortalidade,
mesmo depois do ajuste levando em conta métodos tradicionais de classificar a adiposidade.[20] A principal contribuição
incremental deste sistema de estadiamento para os índices antropomórficos e as equações de risco cardiovascular é a medição
direta da presença e da gravidade de comorbidades subjacentes relacionadas com a obesidade, o que permite uma avaliação do
risco mais abrangente e individualizada.[20]
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Figura 3. Representação esquemática do sistema de estadiamento da obesidade de Edmonton. Adaptado de Sharma AM, e col.[19]
O excesso de peso e a obesidade são condições crônicas que exigem acompanhamento habitual e de longo prazo por uma
equipe multidisciplinar para garantir a continuidade do tratamento.[2] A adesão pelo paciente é o aspecto mais importante
quando se decide qual o estilo de vida de dieta e prática habitual de exercícios que deve ser seguido para perder peso
inicialmente e depois manter o novo peso mais baixo.[21,22]
Gestão do estilo de vida
Tanto uma dieta com restrição do teor energético, como exercícios aeróbicos e a combinação de dieta com exercícios aeróbicos
têm demonstrado ser medidas bem sucedidas em gerar reduções clinicamente significativas (>5%) no peso corporal.[21] Contudo,
o excesso de peso e obesidade continuam a ocorrer devido à incapacidade dos pacientes de manter consistentemente uma
perda de peso a longo prazo. Ocorrem alterações compensatórias no metabolismo da energia e na regulação do apetite em
resposta a uma dieta com restrição do teor energético, o que frequentemente resulta na recuperação do peso perdido. Ademais,
as alterações compensatórias habitualmente persistem depois de uma perda de peso induzida por dieta.[11,21] Uma análise
sistemática de 20 ensaios clínicos aleatorizados mostrou alguma evidência que sugere que ocorre uma perda de peso de
longo prazo mais bem sucedida quando a dieta é combinada com exercícios aeróbicos, em comparação com apenas dieta ou
exercícios aeróbicos.[11,21] Os pesquisadores concluíram que a combinação de dieta e exercícios aeróbicos pode vir a ajudar com
a manutenção do peso perdido; contudo, nenhuma vantagem ficou aparente para qualquer modalidade de perda de peso para
minimizar a recuperação do peso.[11,21]
Frequentemente, é difícil recomendar aos pacientes qual o tipo de dieta eles devem seguir; há muito debate em torno dos méritos
de diferentes tipos de dietas.[22] Por exemplo, uma meta-análise de 48 ensaios clínicos aleatorizados (7286 indivíduos) demonstrou
que a maior perda de peso foi associada a dietas com baixo teor de carboidratos (8,73 kg depois de seis meses), comparado com
dietas com baixo teor de gordura, que resultou em uma redução de 7,99 kg no peso corporal depois de seis meses. As diferenças
de perda de peso entre as dietas individuais com baixo teor de carboidratos ou baixo teor de gordura foram mínimas, com uma
perda de peso significativa com qualquer dieta com baixo teor de carboidratos ou baixo teor de gordura.[22]
A manutenção do peso perdido exige esforços comportamentais substanciais e é uma observação consistentemente frustrante
nos ensaios clínicos de obesidade.[23,24] Seguir uma dieta com baixo teor de calorias (p. ex., 1000 kcal/dia) resulta em perda de peso
inicial substancial, mas também resulta frequentemente em recuperação do peso superior em comparação com uma perda de
peso conseguida por meio de uma restrição mais moderada na ingestão do teor energético.[23,24] Contudo, uma meta-análise de
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20 estudos com mais de 3000 participantes mostrou que medicamentos antiobesidade, fórmulas para substituição de refeições
e dietas com alto teor de proteína estiveram associados a uma manutenção mais bem sucedida do peso perdido depois de uma
dieta com baixo teor de calorias, enquanto que nenhuma melhora significativa foi observada com suplementos alimentares e
exercício.[23]
A participação de serviços de gestão do peso em que os pacientes podem interagir socialmente e comemorar mutuamente
a perda de peso também demostrou ser útil tanto na perda de peso como na manutenção do peso perdido. Em um ensaio
clínico aleatorizado, controlado, com doze semanas de duração e formado por oito grupos num consórcio de cuidados de
saúde básicos na Inglaterra, 740 pacientes com uma comorbidade passaram a integrar um dentre vários serviços de gestão de
peso (serviços comerciais como os Weight Watchers ou o Slimming World em comparação a serviços oferecidos por assistência
de saúde básica).[25] Os programas comerciais foram significativamente mais bem sucedidos em conseguir uma perda de peso
significativa (diferença média de 2,3 (1,3 a 3,4) kg) e eram menos dispendiosos que os programas oferecidos pela assistência de
saúde básica.[25]
Além da escolha de uma dieta em particular, os pacientes devem ser motivados a aumentar os níveis de atividade física pelos
benefícios de saúde cardiovascular que pode trazer e para ajudar a manter o peso perdido. Recomenda-se realizar no mínimo
30 minutos de atividade física de intensidade moderada ou alta em cinco ou mais dias da semana (p. ex., caminhada, jardinagem,
ciclismo, e programas de exercício supervisionados).[2] Os pacientes devem também reduzir o tempo gasto com um estilo de vida
sedentário (p. ex., reduzir o tempo assistindo televisão ou jogando jogos de computador).[2]
Farmacoterapia
O NICE recomenda utilizar tratamento farmacológico em indivíduos que não alcançaram o alvo de perda de peso ou que
atingiram um platô depois de modificarem seu estilo de vida.[2] Atualmente, há um tratamento farmacológico (orlistat) disponível
na Europa, embora a expectativa é que o armamentário farmacêutico aumente com, no mínimo, mais dois agentes em 2015.[26]
A decisão de iniciar medicação para ajudar com a perda de peso corporal em conjunto com uma dieta de restrição calórica e um
programa de exercícios deve ser discutida plenamente com o paciente.[2]
Medicações antiobesidade, quando utilizadas em combinação com alterações comportamentais na dieta e no exercício, dão
origem a uma maior perda de peso corporal, que provavelmente será mantida a longo prazo se o paciente aderir ao regime de
tratamento. O tratamento farmacológico deve ser suspenso nos pacientes que não perderam 5% ou mais de seu peso corporal
depois de aproximadamente 12 semanas, uma vez que há baixa perspectiva de um benefício de longo prazo.[27] Entretanto, a falta
de tratamentos farmacológicos significa que há menos opções de tratamento na Europa.
Cirurgia bariátrica
Caso não seja possível utilizar o tratamento farmacológico ou se ele não for bem sucedido, deve-se então considerar a realização
de cirurgia bariátrica. A cirurgia bariátrica está restrita aos indivíduos com obesidade grave (obesidade de classe 3; IMC >40 kg/m2)
ou aqueles com IMC entre 35 kg/m2 e 40 kg/m2 e outras comorbidades (p. ex., DM2 ou hipertensão).[2]
Além de cumprir os critérios de IMC e comorbidade, o paciente precisa ter uma condição física suficiente para passar pela
anestesia e pela cirurgia e comprometer-se com um acompanhamento de longo prazo para que a cirurgia possa ser realizada.[2]
A falta de recursos pode ser um problema com a cirurgia bariátrica, e é possível utilizar medicações antiobesidade em pacientes
com indicação para cirurgia caso o tempo de espera para a cirurgia se torne excessivo.[2] Por exemplo, o orlistat pode ser utilizado
em pacientes que sofrem de obesidade grave porque eles estão impedidos de fazer ou estão à espera da cirurgia bariátrica, mas
pode ser também utilizado como uma alternativa menos dispendiosa e mais prática à cirurgia bariátrica, embora o benefício
esperado possa ser muito menor.[2,24] Em contexto de assistência rotineira, pacientes com obesidade grave com um IMC maior que
40 kg/m2 seguiram uma dieta líquida de baixo teor energético (repleta em micronutrientes, 810 a 833 kcal/dia) para obter uma
perda de peso de 20 kg.[24] A reintrodução dos alimentos foi realizada gradualmente em fases e o orlistat foi oferecido (120 mg/
refeição) para ajudar a manter o peso perdido.[24] Os pacientes estavam relutantes, mas aproximadamente 50% concordou em
utilizar orlistat, uma vez que estavam com dificuldade com os seus programas de manutenção do peso perdido.[24] Depois de doze
meses, a perda de peso média foi de 12,4 kg nos pacientes recebendo orlistat. Embora seja difícil interpretar este estudo devido ao
desenho mal controlado e o alto índice de desistência, este sugere que uma dieta com baixíssimo teor calórico juntamente com
uma medicação antiobesidade como o orlistat pode alcançar uma perda de peso clinicamente importante depois de um ano em
indivíduos com obesidade grave.[24,27]
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Abordagem à pandemia da obesidade: as mais recentes perspectivas científicas e novas estratégias clínicas
A cirurgia bariátrica é muito eficaz em dar origem tanto à perda de peso como à manutenção pelos pacientes dos seus novos
pesos corporais. Em um estudo clínico prospectivo controlado e de longo prazo em pacientes suecos, 2010 pacientes obesos
passaram por cirurgia bariátrica e 2037 pacientes obesos correspondentes receberam o tratamento padrão.[28] A cirurgia bariátrica
reduziu significativamente o peso corporal depois de dois (23%), dez (17%), quinze (16%) e vinte anos (18%), enquanto que
houve apenas alterações mínimas no grupo de controle (reduções do peso corporal entre 0% e 1%). O grupo recebendo a cirurgia
bariátrica apresentou, tanto em mulheres como em homens, reduções a longo prazo na mortalidade global e menores incidências
de DM2, infarto do miocárdio, AVC e doença oncológica (apenas em mulheres).[28] A cirurgia bariátrica também rompeu o estigma
do exercício encontrado em pacientes com obesidade; a saber, a obesidade favorece a inatividade, resultando no agravamento
da obesidade do paciente. Isso é revertido pela cirurgia bariátrica, resultando em aumento significativo de qualidade de vida
relacionada com a saúde.[10,28]
A cirurgia bariátrica, contudo, apresenta riscos, com uma taxa de complicações perioperatórias de aproximadamente 7%.[29]
Todavia, a principal limitação à cirurgia bariátrica é a falta de recursos, e a maioria dos países não dispõe de capacidade suficiente.
Assim, selecionar os pacientes que mais beneficiariam é de extrema importância. Um valor basal elevado do IMC não previu
efeitos favoráveis da cirurgia, mas complicações como nível elevado de insulina/glicose estiveram associadas com um resultado
de tratamento favorável da cirurgia bariátrica.[28]
Agentes farmacológicos para o tratamento da obesidade
Orlistat é o único agente antiobesidade que está amplamente disponível fora dos Estados Unidos.[30,31] Em 2013, duas novas
medicações, fentermina/topiramato e lorcaserina, embora disponíveis nos Estados Unidos e em algumas partes do mundo
para o tratamento da obesidade, não receberam autorização para introdução no mercado na Europa devido a preocupações
com segurança.[32,33] Duas novas medicações (naltrexona de liberação prolongada (LP)/bupropiona LP e liraglutida) foram
recentemente recomendadas pela Agência Europeia de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) para a concessão
de uma autorização para introdução no mercado para a gestão do peso em adultos com excesso de peso ou obesos.[26,34] A
autorização para introdução no mercado integral na Europa exige a adoção da recomendação pela Comissão Europeia.[26,34]
Orlistat: medicação antiobesidade atualmente disponível
Orlistat é um inibidor não competitivo da lipase pancreática que se liga à lipase no lúmen intestinal. Este reduz a hidrólise, o
metabolismo e a absorção de gorduras alimentares.[30] Orlistat era o único medicamento aprovado para a gestão do peso pela
EMA no início de 2015.[2,31]Recomenda-se receitar o orlistat apenas como parte de um plano global para a gestão da obesidade em
adultos com um IMC maior que 28 kg/m2 com comorbidades existentes ou um IMC maior que 30 kg/m2.[2,31] Os pacientes devem
seguir uma dieta levemente hipocalórica que inclua muitas frutas e verduras, com aproximadamente 30% das calorias provenientes
da gordura.[31] A gordura é excretada nas fezes e podem ocorrer efeitos colaterais gastrointestinais se o orlistat for tomado com uma
dieta rica em gordura. Orlistat tem um mecanismo de ação periférico e dá origem a uma perda de peso modesta.[29] Uma metaanálise (n=6196 pacientes) de estudos clínicos aleatorizados controlados em pacientes recebendo orlistat (120 mg, três vezes ao
dia) demonstrou um perda de peso corporal 2,9% maior em comparação aos pacientes recebendo placebo. [30] Contudo, houve
níveis similares de recuperação do peso perdido a longo prazo entre orlistat e placebo.[30] Embora os benefícios da perda de peso
do orlistat possam ser menores em pacientes com DM2,[30] o estudo com Xenical na prevenção de diabetes em sujeitos obesos
(XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects, XENDOS) demonstrou que, em comparação com apenas alterações do
estilo de vida, o acréscimo do orlistat às alterações do estilo de vida resultou em maior redução na incidência de DM2 no prazo
de quatro anos em pacientes com obesidade (IMC ≥30,0 kg/m2) e na disfunção de tolerância à glicose (depois de quatro anos de
tratamento, a incidência cumulativa de DM2 foi de 9,0% com placebo e 6,2% com orlistat, correspondendo a uma redução do
risco de 37,3% [P=0,0032]).[35]
Naltrexona LP/Bupropiona LP: opinião positiva pelo CHMP
Recentemente a naltrexona LP/bupropiona LP receberam recomendação para autorização para serem usadas na gestão do peso
em adultos com excesso de peso ou obesos (dezembro de 2014) quando usadas em conjunto com uma dieta com baixo teor
calórico e aumento da atividade física.[26] Elas provavelmente serão receitadas para pacientes com um IMC maior que 30 kg/m2 ou
um IMC entre 27 a 30 kg/m2 com comorbidades como DM2, colesterol elevado ou hipertensão.[26]
O cérebro regula o consumo e gasto de energia e essas duas funções são predispostas à conservação do peso.[29] O valor
recompensador intrínseco dos alimentos incentiva o consumo excessivo de alimentos e o ganho de peso ocorre com o passar
do tempo. A combinação naltrexona/bupropiona foi desenvolvida para afetar as duas áreas principais no cérebro que regulam
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http://medscape.org/clinicalupdate/obesity-pandemic
o consumo homeostático de alimentos e o gasto de energia, bem como as vias recompensadoras associadas com o consumo
de alimentos.[26,29] A naltrexona é um antagonista do µ-opiáceo. Está autorizada para ser usada no tratamento de vício de
álcool e opiáceos. A naltrexona reduz a sensação prazerosa de alimentos palatáveis independente de náusea, com a qual ela
está frequentemente associada. A monoterapia com naltrexona é insuficiente para gerar uma perda de peso confiável.[29] A
bupropiona é um antidepressivo que tem autorização para ser usado como ajuda para parar de fumar e para o tratamento de
episódios depressivos de grande porte.[26,29] A perda de peso é um efeito colateral comum em pacientes que recebem tratamento
para a depressão. A administração de bupropiona (300 a 400 mg/dia) por seis meses resultou em uma perda de peso de 3% a 5%
em comparação com o placebo em pacientes que completaram o regime de tratamento.[29]
A combinação de naltrexona e bupropiona tem efeitos sinérgicos na produção de perda de peso. Está disponível na forma de
comprimidos de liberação prolongada para serem tomados por via oral. Caso não tenha ocorrido uma perda de peso de mais de
5% depois de 16 semanas, a recomendação é que o tratamento seja suspenso.[26]
Em diversos estudos clínicos, um número maior de pacientes tratados com naltrexona LP/bupropiona LP alcançou uma perda
de peso clinicamente significativa do que os pacientes tratados com placebo.[26] O estudo de pesquisa em obesidade Contrave
(Contrave Obesity Research, COR-I) foi um estudo clínico aleatorizado (1:1:1), em dupla ocultação, controlado por placebo, em
que 1742 pacientes foram incluídos e receberam naltrexona 32 mg mais bupropiona 360 mg (grupo de 32 mg), naltrexona 16 mg
mais bupropiona 360 mg (grupo de 16 mg) ou comprimidos de placebo correspondentes, duas vezes ao dia por 56 semanas.[36]
Um total de 50% dos pacientes completou o estudo. Houve uma redução de aproximadamente 6% no peso corporal (no grupo
de 32 mg), 5% (no grupo de 16 mg) e 1% (no grupo placebo).[36] Aproximadamente 83% dos pacientes recebendo o tratamento
combinado comunicaram eventos adversos, em comparação com 69% no grupo placebo. Náusea, cefaleia, prisão de ventre,
tontura, vômitos, boca seca e ondas de calor foram mais frequentemente comunicados pelos grupos recebendo naltrexona/
bupropiona do que pelo grupo recebendo placebo. Eventos psiquiátricos foram comunicados com uma incidência similar entre
todos os grupos.[36] No estudo clínico em dupla ocultação controlado por placebo, COR-II, 1496 pacientes foram atribuídos
aleatoriamente na proporção de 2:1 ao grupo de combinação de naltrexona LP (32 mg/dia) mais bupropiona LP (360 mg/dia)
ou placebo por no máximo 56 semanas. [37] Uma perda de peso significativamente maior ocorreu no grupo com naltrexona LP/
bupropiona LP em comparação com o grupo recebendo placebo na 56ª semana (6,4% comparado com 1,2%) (Figura 4), e houve
melhora em diversos parâmetros cardiometabólicos (p. ex., CA, lipídos, insulina e sensibilidade à insulina).[37] Aproximadamente
50% dos participantes em cada grupo de tratamento completou o estudo clínico. Um número maior de pacientes recebendo a
combinação naltrexona/bupropiona interrompeu a participação no estudo devido a um evento adverso, mas um número maior
de pacientes recebendo placebo interrompeu a participação no estudo devido a uma perda de peso insuficiente e retirada do
consentimento.[37] Náusea (ocorrida principalmente nas primeiras três a quatro semanas, no período de escalonamento da dose),
cefaleia e prisão de ventre foram os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentes.[37]
A naltrexona e a bupropiona contam com mais de 25 anos de dados de segurança clínica e o perfil de efeitos colaterais foi
consistente com seus respetivos perfis de segurança conhecidos.[37] A intensidade dos eventos adversos foi leve a moderada e
eles ocorreram no início do tratamento durante o escalonamento da dose. Os resultados parciais oriundos de um estudo clínico
cardiovascular em andamento foram encorajadores e a segurança cardiovascular de longo prazo continua a ser seguida.[26]
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Figura 4. COR-II: perda de peso na 28ª semana e na 56ª semana com naltrexona LP/bupropiona LP em pacientes que
completaram o estudo clínico. LOCF = last observation carried forward (última observação considerada); mITT = modified
intention to treat (intenção de tratamento modificada); NB32 = naloxona de liberação prolongada (LP) 32 mg/dia mais
bupropiona LP 360 mg/dia. *P<0,001 vs placebo. Adaptado de Apovian CM, e col.[37]
Liraglutida: opinião positiva pelo CHMP
A liraglutida é um agonista do receptor de GLP-1 (AR GLP-1) e um análogo do GLP-1 que está atualmente em uso para o
tratamento da DM2; é administrada por via subcutânea uma vez ao dia na dose de 1,2 ou 1,8 mg/dia.[38-40] A liraglutida tem pouco
efeito salvo na presença de hiperglicemia, e o risco de hipoglicemia é muito baixo.[40] Recentemente, o Comitê de Medicamentos
para Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) deu uma recomendação para autorizar o uso da
liraglutida em uma dose mais elevada de 3,0 mg/dia para o tratamento da gestão crônica do peso em adultos (janeiro de 2015).[34]
É possível que os agonistas do receptor de GLP-1 afetem tanto as vias periféricas como as vias centrais responsáveis por mediar a
saciedade.[12] Os receptores de GLP-1 estão espalhados por todo o cérebro e há evidência de que tanto o GLP-1 como os agonistas
do receptor de GLP-1 possam ter efeitos centrais.[12,41] Há evidência sólida tanto para o GLP-1 como para os antagonistas do GLP-1
de que o GLP-1 periférico é um regulador fisiológico do apetite/consumo de alimentos.[12] Ademais, há evidência de que os níveis
circulantes de GLP-1 são baixos em pacientes obesos.[12] Os agonistas do receptor de GLP-1 aumentam a sinalização da saciedade,
desaceleram o esvaziamento gástrico e reduzem a mobilidade intestinal, todos fatores que podem contribuir para a perda de
peso.[12,40,41]
Quinhentos e sessenta e quatro adultos obesos não diabéticos foram incluídos em um estudo aleatorizado, em dupla ocultação,
controlado por placebo, de 20 semanas de duração com uma extensão de dois anos.[38] Durante todo o estudo os pacientes
receberam aconselhamento sobre dieta (aproximadamente 30% de gordura, 20% de proteína e 50% de carboidratos; déficit
de 500 kcal/dia) e foram incentivados a manter ou aumentar a atividade física. Depois de um período de introdução de duas
semanas, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos a grupos recebendo liraglutida (1,2, 1,8, 2,4 ou 3,0 mg) administrada
uma vez ao dia à noite por via subcutânea (utilizando canetas injetoras pré-carregadas), com uma dose inicial de 0,6 mg/dia
e aumentando semanalmente em incrementos de 0,6 mg (escalonamento da dose), ou placebo ou orlistat em regime aberto
(120 mg x 3).[38,42]
No final do primeiro ano, os pacientes recebendo liraglutida 3,0 mg haviam perdido 5,8 kg e 3,8 kg mais peso que os pacientes
recebendo placebo ou orlistat, respetivamente. A perda de peso continuou a ocorrer, com uma perda de peso de 7,8 kg no prazo
de dois anos desde a triagem.[38] A liraglutida também reduziu significativamente a CA e houve redução tanto da pressão sistólica
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como da diastólica, embora tenha havido um leve aumento na frequência cardíaca em comparação ao orlistat. No final do segundo
ano, os pacientes recebendo liraglutida apresentaram uma redução média de 12,5 mmHg na pressão arterial sistólica.[38] Um
número maior de pacientes comunicou episódios de náusea/vômitos com liraglutida a 3,0 mg (53%) que com placebo (8%) ou
orlistat (7%). Estes episódios foram geralmente passageiros, tiveram intensidade leve ou moderada e ocorreram durante o período
de escalonamento da dose. Houve uma associação entre a ocorrência de náusea/vômitos e a perda de peso com a liraglutida.[42]
Depois de doze meses de tratamento, a perda de peso com liraglutida a 3,0 mg foi de 9,2 kg em pacientes que apresentaram pelo
menos um episódio de náusea/vômitos, 2,9 kg maior que os que não o apresentaram. Contudo, a ocorrência de náusea/vômitos
não é o principal mecanismo por trás da perda de peso induzida pela liraglutida, uma vez que os pacientes que não apresentaram
náusea/vômitos com liraglutida ainda perderam uma quantidade significativamente maior de peso que os pacientes recebendo
placebo ou orlistat (4,2 kg e 2,3 kg, respectivamente).[42] No final do estudo, a liraglutida havia reduzido a pré-diabetes em mais
de 50% e também houve redução nas concentrações de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada. Houve um
aumento significativo nas concentrações de colesterol da lipoproteína de alta densidade e os níveis de lipoproteína de baixa
densidade foram similares, em comparação com os níveis encontrados em pacientes recebendo orlistat.[38]
A manutenção da perda de peso a longo prazo é algo problemático na terapia para obesidade. O estudo aleatorizado de
manutenção SCALE[39] foi um estudo clínico aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, de 56 semanas de duração
que examinou a eficácia da liraglutida na manutenção da perda de peso conseguida com uma dieta com baixo teor calórico (12001400 kcal/dia).[39] Os pacientes precisavam perder mais de 5% do peso corporal durante o período de introdução variável com dieta
com baixo teor calórico (quatro a doze semanas). Foram então atribuídos para receber liraglutida (n=212) ou placebo (n=210) e
foram receitados uma dieta com déficit de 500 kcal/dia e incentivados a fazer exercício. A liraglutida foi iniciada a 0,6 mg/dia, com
aumentos semanais até chegar à dose final de 3,0 mg/dia. No final do período duplo cego, os pacientes recebendo liraglutida 3
mg/dia haviam perdido 6,2% a mais de peso depois da dieta com baixo teor calórico, em comparação com uma perda média de
0,2% para o grupo placebo (Figura 5).[39] Os pacientes recebendo liraglutida alcançaram uma maior perda de peso absoluta de 6,0
kg comparado com 0,1 kg para os pacientes recebendo placebo. Um número maior de pacientes recebendo liraglutida (81,4%)
manteve a redução de mais de 5% do peso inicial alcançada durante a dieta de baixo teor calórico no período de introdução
em comparação com o placebo (48,9%). Os pacientes de ambos os grupos começaram a recuperar o peso durante o período de
acompanhamento de 12 semanas em que não receberam o medicamento, enfatizando que é necessário dar continuidade aos
regimes para perda de peso para conseguir manter o peso perdido.[39] Distúrbios gastrointestinais ocorreram com mais frequência
no grupo com liraglutida (74%) em comparação com os pacientes recebendo placebo (45%). Os eventos adversos mais graves
(11/18) no grupo recebendo liraglutida foram devidos a distúrbios gastrointestinais, e a maioria teve início nas quatro primeiras
semanas do estudo.[39] Este estudo demonstra a eficácia da liraglutida a 3,0 mg/dia, combinada com dieta e exercício, em melhorar
e manter uma perda de peso clinicamente significativa. Ademais, a liraglutida melhorou diversos fatores de risco cardiovascular,
incluindo a CA, a glicose plasmática em jejum, a pressão arterial sistólica e a proteína C reativa ultrassensível.[39]
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Figura 5. Efeitos da liraglutida sobre o peso corporal depois de uma dieta com baixo teor calórico em adultos obesos. Os dados
sobre o peso corporal são as médias ± desvio padrão (DP) observadas em indivíduos que completaram cada visita
programada. F = período de acompanhamento; S = período de triagem. Adaptado de Wadden TA, e col.[39]
Outros agonistas do receptor de GLP-1 estão em desenvolvimento clínico, em que se acredita que a exenatida esteja na fase mais
avançada dos ensaios clínicos depois da liraglutida.[43] Outras possibilidades para estimular a liberação de GLP-1 das células L no
trato gastrointestinal, particularmente no cólon, estão sendo atualmente pesquisadas. Dietas com alto teor de fibras reduzem
o apetite e dão origem à perda de peso, mas a adesão é baixa devido aos efeitos colaterais gastrointestinais. Ácidos gordos de
cadeia curta são produzidos no cólon por bactérias intestinais a partir de fibra alimentar e estimulam a liberação de GLP-1. Em um
estudo aleatorizado, controlado, de 24 semanas de duração envolvendo 60 adultos com excesso de peso, a dose de 10 g/dia de
éster propionato de inulina reduziu significativamente o ganho de peso.[44] Este estudo dá ainda mais suporte à hipótese de que a
secreção de GLP-1 é aumentada por nutrientes e ácidos gordos de cadeia curta na região distal do intestino delgado, aumentado
a sensação de saciedade e dando origem à perda de peso.[44] Ao proteger o propionato contra absorção no intestino delgado ao
ligá-lo à inulina, a secreção de GLP-1 no cólon é ativada e causa o aumento da sensação de saciedade.[44]
Fentermina/Topiramato: autorização de introdução no mercado indeferida na Europa
A fentermina induz a liberação de norepinefrina no hipotálamo e suprime o apetite. O mecanismo de ação do topiramato ainda
não é totalmente compreendido, mas acredita-se que ele aumenta a utilização da energia e reduz a eficiência energética e o
apetite.[32] Preocupações com eventos adversos cardiovasculares, psiquiátricos (foram comunicadas depressão e ansiedade) e
cognitivos (problemas com a memória e a atenção) de longo prazo e efeitos danosos a fetos resultaram no indeferimento da
autorização de introdução no mercado.[32]
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Lorcaserina: pedido de autorização de introdução no mercado retirado na Europa
A lorcaserina é um agonista do receptor 2C de serotonina que aumenta a sensação de saciedade, reduzindo o consumo de
alimentos.[33] Preocupações com o possível risco de doença oncológica com o uso a longo prazo, distúrbios psiquiátricos
(depressão) e valvulopatia deram origem à opinião que os benefícios não superam os riscos e a empresa retirou o seu pedido.[33]
Resumo
O excesso de peso e a obesidade continuam a aumentar, apesar da publicidade contínua sobre as implicações de longo prazo
relacionadas com a saúde e aos custos tanto ao indivíduo como à sociedade como um todo. A obesidade é uma condição crônica
e perder peso e depois alcançar uma redução sustentada do peso é extremamente difícil, especialmente quando dieta e exercício
são o tratamento de primeira linha e o suporte farmacológico é limitado. Nos indivíduos com obesidade grave, a cirurgia bariátrica
é muito eficaz, mas tem alto custo e infelizmente não está amplamente disponível por falta de recursos.
A farmacoterapia pode ser utilizada para auxiliar um programa de intervenção no estilo de vida, que inclui componentes
nutricionais, comportamentais e de atividade física. Na Europa, apenas o orlistat é atualmente comercializado como medicação
contra a obesidade, e uma proporção substancial de pacientes obesos apresenta problemas de tolerância a este composto. A
farmacoterapia de perda de peso na Europa provavelmente será ampliada em 2015 com dois novos compostos, a combinação
de naltrexona LP/bupropiona LP e a liraglutida. Tanto um como outro medicamento suprime o apetite e melhora a capacidade
do paciente de seguir uma dieta de baixo teor calórico, e dão origem a uma perda de peso significativamente maior que aquela
obtida apenas com a intervenção no estilo de vida.
Qualquer agente farmacológico deve ser interrompido se um paciente não perder 5% ou mais de peso corporal depois de doze
semanas na dose máxima de medicação, e uma medicação alternativa deve ser utilizada se disponível. Medicações antiobesidade
ajudam a dar continuidade à perda de peso e evitam a recuperação do peso perdido com o passar do tempo. Os pacientes
com complicações relacionadas com a obesidade são os que provavelmente mais beneficiariam dos agentes farmacológicos e
provavelmente necessitam de terapia de longo prazo.
Referências
1. World Health Organization. Obesity and overweight. Updated January 2015. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/
en/ Accessed February 6, 2015.
2. National Institute for Health and Care Excellence. Obesity: identification, assessment and management of overweight and obesity in children, young people and adults (NICE clinical guideline 189). November 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg189
Accessed January 08, 2015.
3. The McKinsey Global Institute. Overcoming obesity: an initial economic analysis. Executive summary. November 2014. www.
mckinsey.com/mgi Accessed January 8, 2015.
4. European Association for the Study of Obesity. Obesity perception and policy: multi-country review and survey of policymakers
2014. http://easo.org/wp-content/uploads/2014/05/C3_EASO_Survey_A4_Web-FINAL.pdf Accessed January 8, 2015.
5. Bays HE. Adiposopathy is “sick fat” a cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2461-2473.
6. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-S138.
7. van Bloemendaal L, ten Kulve JS, la Fleur SE, Ijzerman RG, Diamant M. Effects of glucagon-like peptide 1 on appetite and body
weight: focus on the CNS. J Endocrinol. 2014;221(1):T1-16.
8.Suzuki K, Jayasena CN, Bloom SR. The gut hormones in appetite regulation. J Obes. 2011;2011:528401.
Pág.15
Abordagem à pandemia da obesidade: as mais recentes perspectivas científicas e novas estratégias clínicas
9. Suzuki K, Simpson KA, Minnion JS, Shillito JC, Bloom SR. The role of gut hormones and the hypothalamus in appetite regulation.
Endocr J. 2010;57(5):359-72.
10. Guyenet SJ, Schwartz MW. Clinical review: Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the
pathogenesis and treatment of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):745-755.
11. Kushner RF. Clinical assessment and management of adult obesity. Circulation. 2012;126(24):2870-2877.
12. Holst JJ. Incretin hormones and the satiation signal. Int J Obes (Lond). 2013;37(9):1161-1168.
13. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61(2):364-371.
14. Meloni AR, Deyoung MB, Lowe C, Parkes DG. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells: mechanism
and glucose dependence. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1):15-27.
15. National Heart, Lung, and Blood Institute. Managing overweight and obesity in adults: systematic evidence review from the
obesity expert panel. http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/in-develop/obesity-evidence-review Accessed January 14,
2015.
16. Seger JC, Horn DB, Westman EC, et al. Obesity algorithm, presented by the American Society of Bariatric Physicians. http://
www.asbp.org/obesityalgorithm.html Accessed January 14, 2015.
17. Garvey WT. New tools for weight-loss therapy enable a more robust medical model for obesity treatment: rationale for a complications-centric approach. Endocr Pract. 2013;19(5):864-874.
18. Daniel S, Soleymani T, Garvey WT. A complications-based clinical staging of obesity to guide treatment modality and intensity.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20(5):377-388.
19. Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond). 2009;33(3):289-295.
20. Padwal RS, Pajewski NM, Allison DB, Sharma AM. Using the Edmonton obesity staging system to predict mortality in a population-representative cohort of people with overweight and obesity. CMAJ. 2011;183(14):E1059-E1066.
21. Washburn RA, Szabo AN, Lambourne K, et al. Does the method of weight loss effect long-term changes in weight, body composition or chronic disease risk factors in overweight or obese adults? A systematic review. PLoS One. 2014;9(10):e109849.
22. Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among named diet programs in overweight and obese
adults: a meta-analysis. JAMA. 2014;312(9):923-933.
23. Johansson K, Neovius M, Hemmingsson E. Effects of anti-obesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintenance after
a very-low-calorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr.
2014;99(1):14-23.
24. Lean M, Brosnahan N, McLoone P, et al. Feasibility and indicative results from a 12-month low-energy liquid diet treatment and
maintenance programme for severe obesity. Br J Gen Pract. 2013;63(607):e115-e124.
25. Jolly K, Lewis A, Beach J, et al. Comparison of range of commercial or primary care led weight reduction programmes with
minimal intervention control for weight loss in obesity: lighten Up randomised controlled trial. BMJ. 2011;343:d6500.
26. European Medicines Agency. Mysimba recommended for approval in weight management in adults. December 19,
2014. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/12/news_detail_002240.
jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 Accessed January 8, 2015.
27. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):74-86.
28. Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial - a prospective controlled intervention study
of bariatric surgery. J Intern Med. 2013;273(3):219-234.
Pág.16
http://medscape.org/clinicalupdate/obesity-pandemic
29. Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for
weight loss. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
30. Carter R, Mouralidarane A, Ray S, Soeda J, Oben J. Recent advancements in drug treatment of obesity. Clin Med. 2012;12(5):456460.
31. European Medicines Agency. Orlistat summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_
library/EPAR_-_Product_Information/human/000854/WC500024120.pdf Accessed January 08, 2015.
32. European Medicines Agency. Refusal of the marketing authorisation for Qsiva(phentermine/topiramate). February 21, 2013.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002350/
WC500139215.pdf Accessed January 8, 2015.
33. European Medicines Agency. Withdrawal of the marketing authorisation application for Belviq (lorcaserin). May 30, 2013.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143811.pdf Accessed January 8, 2015.
34. European Medicines Agency. Saxenda recommended for approval in weight management in adults. January 23,
2015. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/01/news_detail_002255.
jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 Accessed February 6, 2015.
35. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a
randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes
Care. 2004;27(1):155-161.
36. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, et al; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in
overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.
2010;376(9741):595-605.
37. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013;21(2):935-943.
38. Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1
analog, liraglutide. Int J Obes (Lond). 2012;36(6):843-854.
39. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-dietinduced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond). 2013;37(11):1443-1451.
40. Lund A, Knop FK, Vilsboll T. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and
similarities. Eur J Intern Med. 2014;25(5):407-414.
41. Hunter K, Holscher C. Drugs developed to treat diabetes, liraglutide and lixisenatide, cross the blood brain barrier and enhance
neurogenesis. BMC Neurosci. 2012;13:33.
42. Lean ME, Carraro R, Finer N, et al. Tolerability of nausea and vomiting and associations with weight loss in a randomized trial of
liraglutide in obese, non-diabetic adults. Int J Obes (Lond). 2014;38(5):689-697.
43. Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA. Antiobesity pharmacotherapy: new drugs and emerging targets. Clin Pharmacol Ther.
2014;95(1):53-66.
44. Chambers ES, Viardot A, Psichas A, et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation,
body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2014 Dec 10. [Epub ahead of print]
Pág.17
Abordagem à pandemia da obesidade: as mais recentes perspectivas científicas e novas estratégias clínicas
Abreviaturas
AgRP = agouti related peptide (peptídeo relacionado com o agouti)
CA = circunferência abdominal
CART = cocaine and amphetamine-regulated transcript (transcrito regulado por cocaína e anfetamina)
CHMP = Committee for Medicinal Products for Human Use (Comitê para Produtos Medicinais para o Uso Humano)
DCV = doença cardiovascular
DM2 = diabetes mellitus tipo 2
EMA = European Medicines Agency (Agência Europeia de Medicamentos)
EOSS = Edmonton Obesity Staging System (sistema de estadiamento de obesidade de Edmonton)
GLP-1 = glucagon-like peptide-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon)
IMC = índice de massa corporal
LP = liberação prolongada
NICE = National Institute for Health and Care Excellence (Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Assistência)
NPY = neuropeptídeo Y
POMC = Pró-opiomelanocortina
SNC = sistema nervoso central
Isenção de responsabilidade
Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing
Medical Education, CME) apenas com a leitura do teor deste documento. Para participar desta atividade, visite
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Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
A atividade educativa apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados
nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o
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profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os
leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta
atividade educativa.
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