APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED RESUMO DAS
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APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Carvedilol Generis 6,25 mg Comprimidos Carvedilol Generis 25 mg Comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 6,25 mg ou 25 mg de carvedilol. Excipientes com efeitos conhecido: Cada comprimido contém: Lactose - 72,25 mg e 85 mg respetivamente, para as dosagens de 6,25 mg e 25 mg (sob a forma de lactose mono-hidratada), Sacarose - 5 mg e 60 mg respetivamente para as dosagens de 6,25 mg e 25 mg (sob a forma de sacarose), Lista completa dos excipientes, ver secção 6.1 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de primeira linha na hipertensão arterial Pode ser utilizado isolado ou em associação com outros fármacos anti-hipertensores, especialmente diuréticos do grupo das tiazidas. Tratamento prolongado da doença arterial coronária O carvedilol é eficaz em doenças associadas à síndrome da doença arterial coronária, angina crónica estável, isquémia miocárdica silenciosa, angina instável e disfunção ventricular esquerda de causa isquémica. Tratamento da insuficiência cardíaca classes II a IV, “New Youk Heart Association” (NYHA) O carvedilol está indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca (IC) a fim de reduzir a mortalidade e os internamentos hospitalares por motivo de ordem cardiovascular, melhorar o bem-estar do doente e retardar a progressão da doença. APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED O carvedilol pode ser utilizado como adjuvante do tratamento instituído, podendo também ser utilizado como tratamento em doentes com intolerância aos inibidores da ECA, em doentes que não estejam medicados com digitálicos, hidralazina ou nitratos. 4.2 Posologia e modo de administração Modo de administração Os comprimidos devem ser engolidos com quantidade suficiente de água. Não é necessário associar a administração ao horário das refeições, no entanto, nos doentes com insuficiência cardíaca, os comprimidos devem ser tomados em conjunto com os alimentos, de modo a reduzir a velocidade de absorção e a incidência de efeitos ortostáticos. Posologia Hipertensão essencial Recomenda-se a administração em dose única diária. Adultos: a dose recomendada para o início do tratamento é de 12,5 mg como dose única diária durante os dois primeiros dias. Depois, a dose recomendada é de 25 mg uma vez ao dia. Se necessário, a dose pode ser subsequentemente aumentada, com intervalos de pelo menos duas semanas, até à dose máxima diária recomendada de 50 mg numa toma única ou em doses fracionadas (duas vezes ao dia). Idosos: A dose inicial recomendada para o início do tratamento é de 12,5 mg como dose única unitária, que tem revelado ser suficiente em alguns doentes. Se a resposta for insuficiente, a dose pode ser ajustada em intervalos de pelo menos duas semanas, até à dose máxima diária recomendada. Tratamento prolongado da doença arterial coronária A dose recomendada para o início do tratamento é de 12,5 mg duas vezes ao dia durante os primeiros dois dias. Depois, a dose recomendada é de 25 mg duas vezes ao dia. Se necessário, a dose pode ser subsequentemente aumentada, com intervalos de doses fracionadas (duas vezes ao dia). A dose máxima diária recomendada nos doentes idosos é de 50 mg em doses fracionadas (duas vezes ao dia). Tratamento da insuficiência cardíaca: A DOSE DEVE SER ESTABELECIDA INDIVIDUALMENTE E O DOENTE CUIDADOSAMETNE VIGIADO PELO MÉDICO DURANTE A FASE DE AJUSTE DA DOSE. Caso o carvedilol seja administrado em doentes que já se encontrem medicados com digitálicos, diuréticos ou inibidores da ECA, a dose destes fármacos deve estar estabilizada antes de se iniciar o tratamento com carvedilol. A dose recomendada para o início do tratamento é de 3,125 mg duas vezes ao dia durante duas semanas. Se esta dose for tolerada, pode ser aumentada, com intervalos de pelo APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED menos duas semanas, para 6,25 mg duas vezes ao dia e, subsequentemente, para 12,5 mg duas vezes ao dia, 25 mg duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada até ao máximo tolerado pelo doente. A dose máxima recomendada é de 25 mg duas vezes ao dia em doentes com peso corporal inferior a 85 kg e de 50 mg duas vezes ao dia em doentes com peso corporal superior a 85 kg. Antes de cada aumento de dose, o doente deve ser observado pelo médico para monitorização de sintomas de agravamento transitório da insuficiência cardíaca ou retenção de líquidos devem ser tratados com maiores doses de diuréticos, embora ocasionalmente possa ser necessário reduzir a dose de carvedilol ou interromper temporariamente o tratamento com carvedilol. Se o tratamento com carvedilol for interrompido durante mais de duas semanas, o tratamento deverá recomeçar com 3,125 mg, duas vezes ao dia, sendo o ajustamento da dose efetuado conforme a recomendação anterior. Os sintomas de vasodilatação podem ser controlados inicialmente mediante redução da dose de diuréticos. No caso dos sintomas persistirem, pode reduzir-se a dose do inibidor da ECA (se utilizado), e em seguida reduzir-se a dose de carvedilol, se necessário. Nestas circunstâncias, a dose de carvedilol não deve ser aumentada até estabilização dos sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca ou da vasodilatação. A segurança e eficácia do carvedilol em doentes com idade inferior a 18 anos não se encontram estabelecidas. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. O carvedilol não deve ser administrado em doentes com: - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1; - Insuficiência cardíaca não compensada da classe IV “New York Heart Association” requerendo suporte inotrópico por via intravenosa; - Doença pulmonar obstrutiva crónica com um componente broncospástico (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização); - Disfunção hepática clinicamente manifesta. Tal como outros bloqueadores-beta, o carvedilol não deve ser administrado em doentes com: - Asma; - Bloqueio AV de 2º e 3º graus; - Bradicardia grave (<50 bpm); - Choque cardiogénico; - Doença do nódulo sinusal (incluindo bloqueio sinoauricular); - Hipotensão grave (pressão arterial sistólica <85 mm Hg); APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização - O carvedilol deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca controlada com digitálicos, diuréticos e/ou inibidores do ECA, uma vez que tanto os digitálicos como o carvedilol prolongam o tempo de condução AV. - Recomenda-se precaução na administração de carvedilol em doentes com diabetes mellitus, uma vez que os primeiros sinais e sintomas de hipoglicémia aguda podem ser mascarados ou atenuados. Em doentes diabéticos com insuficiência cardíaca, a utilização de carvedilol pode estar associada a maior dificuldade no controlo da glicémia. Em doentes diabéticos é, portanto, necessário monitorizar regularmente a glicémia quando se inicia o tratamento com carvedilol ou se aumenta a dose, devendo ser também ajustado o tratamento hipoglicemiante. - Foi observado agravamento reversível da função renal, durante o tratamento com carvedilol, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial baixa (pressão arterial sistólica <100 mmHg), cardiopatia isquémica e doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente. Nos doentes com insuficiência cardíaca que apresentam estes fatores de risco, a função renal deve ser monitorizada durante a fase de ajuste da dose de carvedilol e o fármaco retirado ou a sua dosagem reduzida, no caso de ocorrer agravamento da função renal. Em doentes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer agravamento da insuficiência cardíaca ou retenção de líquidos durante o ajustamento progressivo da dose de carvedilol. Se estes sintomas ocorrerem, a dose de diuréticos deve ser aumentada, devendo manter-se inalterada a dose de carvedilol até estabilização da situação clínica. Ocasionalmente, poderá ser necessário reduzir a dose de carvedilol ou retirar o fármaco temporariamente. Tais episódios não impedem que o ajustamento posológico posterior do carvedilol seja bem sucedido. O carvedilol só deve ser utilizado em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica com um componente broncospástico não medicados por via oral ou inalatória, se o benefício esperado compensar o risco potencial. Em doentes com tendência para reações broncospásticas pode ocorrer dificuldade respiratória resultante de um possível aumento na resistência das vias aéreas. Os doentes devem ser rigorosamente monitorizados durante o início do tratamento e ajustamento da dose de carvedilol, devendo reduzir-se a dose de carvedilol no caso de se observarem indícios de broncospasmo durante o tratamento. Os portadores de lentes de contacto devem ter em conta a possibilidade de redução da produção de lágrimas. Tal como outros fármacos bloqueadores-beta: - O tratamento com carvedilol não deve ser interrompido repentinamente, em especial nos doentes com cardiopatia isquémica. A retirada do carvedilol nestes doentes deve ser gradual (1-2 semanas). - O carvedilol deve ser usado com precaução em doentes com doença vascular periférica, uma vez que os beta-bloqueantes podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial. APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED - Em doentes com perturbações circulatórias periféricas (fenómeno de Raynaud) pode ocorrer intensificação dos sintomas. - O carvedilol, assim como outros fármacos bloqueadores-beta, pode mascarar os sintomas de hipertiroidismo. - Recomenda-se precaução em doentes submetidos a cirurgia geral, devido ao sinergismo dos efeitos inotrópico negativo e hipotensor do carvedilol e dos anestésicos. - O carvedilol pode induzir bradicardia. Se a frequência cardíaca descer para valores inferiores a 55 batimentos por minuto, a dose de carvedilol deve ser reduzida. - O carvedilol deve ser administrado com precaução em doentes com história de reações de hipersensibilidade graves e em doentes submetidos a terapêutica de dessensibilização, uma vez que os bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar a sensibilidade aos alergenos e a gravidade das reações anafiláticas. - Os doentes com história de psoríase relacionada com o tratamento com bloqueadores beta-adrenérgicos só devem ser medicados com carvedilol após cuidadosa avaliação entre o risco e o benefício. - Em doentes medicados com antagonistas dos canais de cálcio do tipo verapamil ou diltiazem, ou outros fármacos antiarrítmicos, é necessário proceder à monitorização do ECG e da tensão arterial. O carvedilol deve ser utilizado com precaução em doentes com hipertensão lábil ou secundária até que haja mais experiência clínica. Em doentes com feocromocitoma deve administrar-se um bloqueador-alfa antes de se iniciar a utilização de um fármaco bloqueador-beta. Embora o carvedilol possua ambas as atividades farmacológicas bloqueadoras-alfa e beta, não há experiência adquirida nesta situação. Portanto, em doentes com suspeição de feocromocitoma, a administração de carvedilol deve ser feita com precaução. Os fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos não seletivos podem causar dor torácica em doentes com angina variante de Prinzmetal. Não há qualquer experiência clínica com carvedilol nestes doentes, embora a atividade alfa-adrenérgica do carvedilol possa prevenir estes sintomas. Consequentemente, deve ter-se especial atenção ao administrar carvedilol em doentes com suspeição de angina variante de Prinzmetal. Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência da lactase ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento. Este medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacaraseisomaltase não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Tal como com outros fármacos bloqueadores-beta, o carvedilol pode potenciar o efeito de outros fármacos com atividade anti-hipertensora (p. ex. antagonistas dos recetores-alfa1) ou com um perfil de efeitos adversos que inclua hipotensão. APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED Foram observados casos isolados de alteração da condução (raramente com implicação hemodinâmica) quando se administraram simultaneamente carvedilol e diltiazem por via oral. Portanto, tal como com outros fármacos com atividade bloqueadora-beta, deve proceder-se à monitorização rigorosa do ECG e da tensão arterial, quando se administram concomitantemente antagonistas dos canais do cálcio do tipo verapamil ou diltiazem, ou fármacos antiarrítmicos da classe I. Estes fármacos não devem ser administrados por via intravenosa durante o tratamento com carvedilol. Após a administração concomitante de carvedilol e digoxina, as concentrações de digoxina no vale, em fase estável, registaram um aumento de cerca de 16% nos doentes hipertensos. Recomenda-se uma maior monitorização dos níveis de digoxina quando se inicia, se ajusta ou se termina o tratamento com carvedilol. Quando se pretende terminar o tratamento concomitante de carvedilol e clonidina, o carvedilol deve ser retirado primeiro, alguns dias antes de se diminuir progressivamente a dose de clonidina. Os efeitos da insulina ou dos hipoglicemiantes orais podem ser intensificados. Os sinais e sintomas de hipoglicémia podem ser mascarados ou atenuados (em particular a taquicardia). Recomenda-se, portanto, a monitorização regular da glicemia. Recomenda-se precaução especial em doentes em tratamento com indutores de oxidades de função mista, p. ex. rifampicina, pois os níveis séricos do carvedilol podem ser reduzidos, ou inibidores de oxidades de função mista, p. ex. cimetidina, os níveis séricos podem ser aumentados. Deve prestar-se especial atenção durante a anestesia ao sinergismo existente entre os efeitos inotrópico negativo e hipotensor do carvedilol e dos anestésicos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento A experiência clínica existente com carvedilol na gravidez é insuficiente. Os estudos realizados em animais não revelaram que o carvedilol tenha efeitos teratogénicos. Os bloqueadores-beta diminuem a perfusão placentária, o que pode causar morte fetal intrauterina, partos prematuros ou fetos imaturos. Além disso, efeitos adversos como hipoglicémia e bradicardia podem ocorrer no feto e recém-nascido. No período pós-natal, o recém-nascido tem um risco acrescido de ocorrência de complicações pulmonares e cardíacas. O carvedilol não deve ser utilizado durante a gravidez, a não ser que os benefícios esperados compensem os riscos potenciais. Tal como com outros bloqueadores-beta, os estudos realizados em ratas em período de lactação demonstraram que o carvedilol e/ou os seus metabolitos são excretados no leite materno. Portanto, desaconselha-se o aleitamento durante a administração de carvedilol. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED O tratamento com carvedilol pode causar reações individuais, diversas, capazes de prejudicar o estado de vigília (p. ex. a capacidade de condução ou de manejo de máquinas). Este facto aplica-se particularmente quando se inicia ou se altera o tratamento e quando há ingestão conjunta de álcool. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos adversos mais frequentemente observados em doentes do grupo carvedilol nos ensaios clínicos realizados em doentes com insuficiência cardíaca e que não foram observados com a mesma incidência no grupo de doentes com placebo, foram os seguintes: Sistema Nervoso Central - Tonturas. Aparelho Cardiovascular - Bradicardia, hipotensão postural, hipotensão e raramente síncope; - Edema (incluindo edema generalizado, periférico, de declive e genital, edema dos membros inferiores, hipervolémia e sobrecarga de líquidos); - Raramente bloqueio AV; - Raramente insuficiência cardíaca durante o ajustamento posológico. Aparelho gastrointestinal - Náuseas, diarreia e vómitos. Hematologia - Trombocitopénia. Metabolismo - Hiperglicémia (em doentes com diabetes mellitus, ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Outros - Alterações da visão, raramente insuficiência renal aguda e alterações da função renal em doentes com doença vascular difusa e/ou comprometimento da função renal (ver ponto 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização) A frequência dos efeitos adversos não está dependente da dose, com exceção das tonturas, alterações da visão e bradicardia. O perfil dos efeitos adversos associados à utilização do carvedilol no tratamento da hipertensão e da doença arterial coronária, é concordante com o observado na insuficiência cardíaca, no entanto, a incidência de efeitos adversos nestes doentes é menor. Os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos efetuados em doentes com hipertensão e doença arterial coronária são: APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED Sistema Nervoso Central - Tonturas, cefaleias e fadiga, geralmente de natureza ligeira e ocorrendo no início do tratamento. Raramente alteração de humor, perturbação do sono e parestesias. Aparelho Cardiovascular - Bradicardia, hipotensão postural e raramente síncope, especialmente no início do tratamento; - Perturbações da circulação periférica (extremidade frias); - Raramente bloqueio AV, angina de peito, exacerbação de sintomas em doentes sofrendo de claudicação intermitente ou fenómeno de Raynaud. Aparelho Respiratório - Congestão nasal e, em doentes com predisposição, asma e dispneia. Aparelho Gastrointestinal - Distúrbios gastrointestinais (náuseas, diarreia, dor abdominal) Pele - Raramente reações alérgicas cutâneas (ex. exantema, urticárias, prurido) Química do Sangue e Hematologia - Casos isolados de alteração nas transaminases séricas, trombocitopénia e leucopenia. Outros - Dor das extremidades, redução da produção de lágrimas, alterações da visão, irritabilidade ocular. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected] 4.9. Sobredosagem APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED Sintomas de intoxicação No caso de sobredosagem, pode verificar-se hipotensão acentuada, bradicardia, insuficiência cardíaca, choque cardiogénico e paragem cardíaca. Podem também verificar-se problemas respiratórios, broncospasmos, vómitos, perturbações da consciência e convulsões generalizadas. Tratamento da intoxicação Para além de medidas gerais de atuação, os parâmetros vitais devem ser monitorizados e corrigidos, se necessário, em condições de cuidados intensivos. Podem ser instituídos os seguintes tratamentos de suporte: Atropina: 0,5 a 2 mg iv (em caso de bradicardia excessiva) Glucagina: inicialmente 1 a 10 mg iv, depois 2 a 5 mg/h para infusão de longa duração (para suporte da função cardiovascular) Simpaticomiméticos de acordo com o peso corporal e efeito: dobutamida, isoprenalina, orciprenalina ou adrenalina. Se a vasodilatação periférica dominar o perfil da intoxicação, devem administrar-se norfenefrina ou noradrenalina, efetuando a monitorização contínua das condições circulatórias. No caso de bradicardia resistente ao tratamento, deve iniciar-se a terapêutica com “pacemaker”. No caso de broncospasmo, devem ser administrados beta-simpaticomiméticos (na forma de aerossóis ou, se ineficazes, também por iv) ou aminofilina por via iv. No caso de ocorrerem convulsões, recomenda-se a administração de diazepam ou clonazepam em injeção iv lenta. Nota: no caso de intoxicação grave com sintomas de choque, o tratamento de suporte deve manter-se por um período de tempo suficientemente longo, já que uma semivida de eliminação longa e uma redistribuição do carvedilol dos compartimentos mais profundos, são possíveis. A duração da terapêutica com antídoto depende da gravidade da intoxicação; as medidas de suporte devem manter-se até normalização da situação do doente. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 3.4.4.2.3 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Depressores da atividade adrenérgica. Bloqueadores beta. Bloqueadores beta e alfa, código ATC: C07AG02 O carvedilol é um fármaco bloqueador beta-adrenérgico não-seletivo, vasodilatador e com propriedades antioxidantes. Foi demonstrado que a vasodilatação é essencialmente mediada pelo bloqueio seletivo dos recetores adrenérgiocs-alfa1. O carvedilol reduz a resistência periférica através de vasodilatação e suprime o sistema de renina-angiotensina-aldosterona através do bloqueio-beta. A atividade da renina plasmática é reduzida e a retenção de líquidos é rara. APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED O carvedilol não tem atividade simpaticomimética intrínseca e, tal como o propanolol, tem propriedades de estabilização de membrana. O carvedilol é uma mistura racémica de dois estereoisómeros. Em modelos animais, ambos os enantiómeros apresentam propriedades de bloqueio dos recetores alfa1 adrenérgicos. As propriedades de bloqueio dos recetores adrenérgicos-beta são não seletivos para os recetores adrenérgicos-beta1 e beta2 e estão associadas com o enantiómero levógiro do carvedilol. O carvedilol é um antioxidante potente e um sequestrador de radicais livres de oxigénio. As propriedades antioxidantes do carvedilol e dos seus metabolitos foram demonstradas em estudos in vitro e in vivo em animais, e in vitro em diversos tipos de células humanas. Estudos clínicos demonstraram que o equilíbrio entre vasodilatação e bloqueio-beta conseguido pelo carvedilol resulta nos seguintes efeitos: Em doentes hipertensos, uma diminuição da pressão arterial não está associada a um aumento concomitante da resistência periférica total, tal como se observa com os bloqueadores-beta puros. A frequência cardíaca diminui ligeiramente. O fluxo sanguíneo renal e a função renal são mantidos. O fluxo sanguíneo periférico é mantido, por conseguinte, o arrefecimento de extremidades observado com fármacos com atividade bloqueadora-beta é raro. Em doentes com doença arterial coronária, demonstrou-se que o carvedilol tem propriedades anti-isquémicas e antianginosas que se mantiveram durante tratamentos prolongados. Estudos de hemodinâmica aguda demonstraram que o carvedilol reduz a pré-carga e a pós-carga ventriculares. Em doentes com disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva, dimensões do ventrículo esquerdo e a fração de ejeção. A relação normal entre lipoproteínas da alta densidade e baixa densidade (HDL/LDL) mantém-se. Os eletrólitos séricos não são afetados. 5.2 Propriedades farmacocinéticas a) Características gerais A biodisponibilidade absoluta do carvedilol no Homem é aproximadamente de 25%. A concentração sérica máxima é alcançada 1 hora após administração de uma dose oral. Existe uma relação linear entre a dose e as concentrações séricas. A ingestão de alimento não afeta a biodisponibilidade nem a concentração séria máxima, embora o tempo necessário para alcançar a concentração sérica máxima seja prolongado. O carvedilol é fortemente lipofílico, a ligação às proteínas plasmáticas é cerca de 98 a 99%. O volume de distribuição é aproximadamente de 2l/kg e aumenta em doentes com cirrose hepática. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca de 6075%; a circulação enterohepática da substância parental foi demonstrada em animais. A semivida média de eliminação do carvedilol está compreendida entre 6 e 10 horas. A depuração plasmática é de aproximadamente 590 ml/min. A eliminação é principalmente biliar. A mais importante via de eliminação é a fecal. Uma menor parte é eliminada por via renal sob a forma de metabolitos vários. APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED Em todas as espécies animais estudadas, e também no Homem, o carvedilol é extensamente metabolizado numa variedade de metabolitos que são eliminados principalmente pela bílis. O carvedilol é extensamente metabolizado pelo fígado, sendo a glucoronidação uma das reações principais. A desmetilação e a hidroxilação no anel fenol produzem 3 metabolitos ativos com atividade bloqueadora dos recetores beta-adrenérgicos. Segundo estudos pré-clínicos, a atividade de bloqueio-beta do metabolito 4, -hidroxifenol é aproximadamente 13 vezes mais potente do que a do carvedilol. Em comparação com o carvedilol, os três metabolitos ativos têm fraca atividade vasodilatadora. No Homem, as suas concentrações são cerca de 10 vezes menor do que as da substância parental. Além disso, dois dos metabolitos hidroxi-carbazol do carvedilol são antioxidantes extremamente potentes, manifestando uma potência de 30 a 80 vezes superior à do carvedilol. b) Características do doente A farmacocinética do carvedilol é afetada pela idade; as concentrações plasmáticas do carvedilol são, aproximadamente, 50% mais altas nos idosos que nos indivíduos jovens. Num estudo efetuado em doentes com cirrose hepática, a biodisponibilidade do carvedilol foi quatro vezes mais elevada e a concentração plasmática máxima 5 vezes mais elevada do que em indivíduos sãos. Em doentes hipertensos com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 20-30 ml/min) a grave (depuração da creatinina <20 ml/min), verificou-se um aumento de aproximadamente 40-55% nas concentrações plasmáticas de carvedilol (com base na área sob a curva – AUC) em comparação com os valores obtidos em doentes hipertensos «com função renal normal. Registou-se, existiu uma grande variabilidade nos resultados e sobreposição considerável aos valores normais. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos estudos de carcinogenicidade efetuados em ratos e ratinhos utilizando doses até 75 mg/kg/dia, respetivamente, (38 a 100 vezes2 a dose máxima recomendada no Homem DMRH) o carvedilol não manifestou qualquer efeito carcinogénico. Nos estudos efetuados em mamíferos e não mamíferos, in vitro ou in vivo, não se evidenciaram efeitos mutagénicos do carvedilol. A administração de carvedilol em doses tóxicas a ratas prenhas (≥ 200 mg/kg = ≥ 100 vezes2 a DMRH) afetou a sua fertilidade (acasalamento pouco frequente, menor número de corpos lúteos, de fixação de óvulos e de respostas embriónicas). Doses ≥ 60 mg/kg (≥ 30 vezes2 a DMRH) provocaram atrasos no crescimento e desenvolvimento físico das crias. Observou-se embriotoxicidade (aumento da mortalidade pós-implantação) mas não se verificaram malformações no rato e no coelho nas doses de 200 mg/kg e 75 mg/kg, respetivamente (38 a 100 vezes2 a DMRH). 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED 6.1 Lista dos excipientes Lactose monohidratada, sacarose, povidona K25, crospovidona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Carvedilol Generis 6,25 mg Comprimidos: Blister OPA/Alu/PVC/Alu: 5 anos Blister PVC/PVDC/Alu: 3 anos Carvedilol Generis 25 mg Comprimidos Blister OPA/Alu/PVC/Alu: 5 anos Blister PVC/PVDC/Alu: 4 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Este medicamento não necessita de precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens de 14, 20, 28, 30, 56 e 60 comprimidos doseados a 6,25 mg ou 25 mg acondicionados em blister de OPA/Alu/PVC/Alu ou de PVC/PVDC/Alu. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Carvedilol Generis 6.25 mg Comprimidos APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED Blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862180 - 14 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862289 - 20 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862388 - 28 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862487 - 30 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862586 - 56 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5862685 - 60 comprimidos, 6,25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5862784 - 14 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5862883 - 20 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5862982 - 28 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5863089 - 30 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5863188 - 56 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5863287 - 60 comprimidos, 6,25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Carvedilol Generis 25 mg Comprimidos Blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5864681 - 14 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5864780 - 20 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5864889 - 28 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5864988 - 30 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5865084 - 56 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Nº de registo: 5865183 - 60 comprimidos, 25 mg, blister de OPA/Alu/PVC/Alu Blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865282 - 14 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865381 - 20 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865480 - 28 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865589 - 30 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865688 - 56 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu Nº de registo: 5865787 - 60 comprimidos, 25 mg, blister de PVC/PVDC/Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 26 de junho de 2006 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO APROVADO EM 15-01-2016 INFARMED
