Pesquisa Clínica em Vacinas Pesquisa Clínica em Vacinas

Pesquisa Clínica em Vacinas
Dr. Marco Aurélio P. Sáfadi
Professor Assistente de Pediatria da F.C.M. da
Santa Casa de São Paulo
Vacinas desenvolvidas
Desde Jenner
Mais de 2 séculos de
história
rabies
varíola
1700 1800 1900 1910
cólera
tétano
tuberculose
difteria
Febre tifóide
1920
1930
1940
• Meningite C
• Pneumococo (7v)
• HEXA
• Lyme
Rota
DTPa-eIPV /Hib
HA/HB
DTPa-HB
DTPw-HB/Hib
DTPa/Hib
DTPa
ETEC / cólera
DTPw-(eIPV)/Hib
hepatite A
Hib
hepatite B
varicela
pneumococo
meningococo
rubéola
caxumba
sarampo
OPV (pólio Sabin)
IPV (pólio Salk)
febre amarela
influenza
coqueluche
1950
1960
1970
1980
1990
2000
•
Rotavírus
Rotavírus
HPV
• Dengue
• HIV
• Malária
Futuro...
Paradigmas do Desenvolvimento de Novas
Vacinas
• Elevado risco financeiro – poucas vacinas que
•
•
iniciam a fase I conseguem alcançar a fase III
(menor número ainda é licenciado)
“Quanto mais avança no desenvolvimento uma
vacina candidata menor é o risco”.
Menos investimentos em vacinas – uso único na
vida vs. medicamentos de uso diário p. ex.
Desenvolvimento de Novas Vacinas
• Fase de investigação (estudos clínicos):
•
•
Fase I
Fase II
Fase III
Licenciamento
Pós-licenciamento
Fase IV
Desenvolvimento de Novas Vacinas
• Fase I:
O objetivo principal é obter dados preliminares de
segurança e imunogenicidade.
Geralmente utiliza um N pequeno (20 a 80) de
adultos voluntários.
Para vacinas destinadas a populações pediátricas
ocorre uma progressiva diminuição das faixas
etárias avaliadas.
Incidência
Incidência
(por
(por 100.000
100.000 hab.)
hab.)
45
45
40
40
35
35
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
55
00
<1
<1
11 -- 44
55 -- 99
10
10 -- 14
14
15
15 -- 19
19
20
20 -- 39
39
Funasa,
Funasa, 2002
2002
>> 40
40
Faixa
Faixa Etária
Etária
Doença Meningocócica: Distribuição
por Sorogrupo, São Paulo, 1990 - 2004
%
70
70
Sorogrupo B
Sorogrupo C
60
60
57%
57%
50
50
40
40
38%
38%
30
30
20
20
10
10
00
1990
1990 1991
1991 1992
1992 1993
1993 1994
1994 1995
1995 1996
1996 1997
1997 1998
1998 1999
1999 2000
2000 2001
2001 2002
2002 2004
2004
Ano
Ano
CVE
CVE
!
Idade na vacinação
N
Concentração média anti
sorogrupo C (mg/ml)
18 – 25 a.
22
33.5
6 – 8 a.
49
7.64
2 – 5 a.
33
5.54
18 m.
24
3.10
12 m.
38
2.10
7 m.
41
1.25
3 m.
76
0.42
* from Lepow et al.: Meningococcal Vaccines in Vaccines (Plotkin and Orenstein,
eds.) W.B. Saunders, Philiadelphia, 1999
Fase I (94-C001): Títulos de AC e Atividade
Bactericida Sérica contra Meningococo C
! !
"
)
-
"#$$% &' (
# $ "
# $
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*
*+'
,
'
*,.
+./
0*
**
'/
*0.
'+
*
Títulos de Anticorpos após vacina Conjugada MnC-TT
vs. Vacina Polissacarídica A/C em Adultos
&$$' ()*+
"
)
-
# $
' (,-+
./0
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00/,#*' *1'
.1.
*1 #0.0*
*0.
/0 #
+0
'.'
0*#101
2
*
.+
2
*
Fase I: Segurança em Adultos (94-C001)
61 EAs relatados: 57 considerados relacionados
56 leves
5 moderados
Nenhum grave
Reações locais:
Edema (50%), eritema (47%), dor (37%)
Reações sistêmicas:
Cefaléia (7%), mialgia (7%); ausência de febre
após 72 h. da vacinação
Conclusões da Fase I
• Vacina se mostrou segura, com poucos
eventos adversos leves e moderados
(nenhum grave) e com boa imunogenicidade
em adultos.
Desenvolvimento de Novas Vacinas
•
Fase II: objetivo é demonstrar a segurança e
imunogenicidade com estudos randomizados
e controlados:
Em um grupo maior (centenas de pacientes);
População alvo da vacina (lactentes p. ex.);
Formulação ideal ( [ ]; adjuvantes, etc..);
Compatibilidade com outras vacinas;
Risco de transmissão para contatos de vacinas de
vírus vivos (OPV, RV, SCR, VZ)
Fase II / Crianças > 1 ano: Soroconversão
Bactericida
rSBA* Título
MnC-TT MnC-CRM197
197 MnC-CRM197
197
n=
72
71
72
GMT##
564
141
123
0
8
8
% Casos 8 - 64
10
24
40
% Casos > 128
90
68
52
% Casos < 4
** baby
baby rabbit
rabbit complement
complement serum
serum bactericidal
bactericidal activity
activity
## geometric
geometric mean
mean titer
titer
3
3
4
4
5
5
!!
!!
.
/
1
.
,
#+
''
.
/%'(6
%'(6*
*
1
.
,
#+
*
*
Títulos de Anticorpos Bactericidas
Fase II / Crianças > 1 ano: Memória Imunológica após
Vacina Meningocócica C Conjugada
MnC-CRM
MnC-CRM
10000
MnC-TT
MACP alone
1000
100
10
1
Pos
MC-C
Pré-reforço aos
6 meses
Pós-reforço
wPS
P. Richmond, et.al., PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, Interscience Conference
on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999.
1
2
)
' 4
OAc+ C11
3
"
&$$5 6
OAc+ C2a
7+
OAc- C2a
Títulos SBA
10000
1000
100
10
1
2
3
Meses
4
5
13
MnC-TT
MA/C
78
)
!
"
6)
!
$:7
;<
9'
#'#0!
MnC-TT
DTP / Hib*
Eritema > 2.5 cm
8/245 (3.3)
14/301 (4.7)
Edema > 2.5 cm
18/245 (7.3)
14/301 (4.7)
7/245 (2.9)
12/297 (4.0)
41/247 (16.6)
70/301 (23.0)
Febre > 38ooC
> 3 sintomas
Sistêmicos após 24 h
Choro > 1 h
até 24 h após
6/247
(1.9)
• Nenhum EAS com MnC-TT
* infants receiving DTP/Hib alone
(Goldblatt et al BMJ 1996)
p > 0.05
2/301 (0.7)
78
63
! > !
=
=
"#$$%/+#"
16
DTP/PRP-T isolada
Níveis de anticorpos
14
MnC-TT + DTP/PRP-T
12
10
8
6
4
2
0
Hib (µ
µg/ml)
Difteria (IU/ml)
: 3 ?!
T"tano (IU/ml)
:;8)" )" *///
(
Fase II: Aplicação simultânea de DPaT-Hib-HB-IPV
e MnC-TT em Lactentes
@ A& ''
%B
! ?(
@ '
: $#;<#; # :C%
7 "#$$
!
@ AD ?
;
@ C
5
:
D
'
0! ( 7
"
:
!
D
5
):
0
Conclusões da Fase II
• A vacina meningocócica conjugada (MnC-TT) se
mostrou imunogênica em lactentes, com presença
de memória imunológica, poucos eventos
adversos (nenhum grave) e sem interferência com
outras vacinas (OPV, IPV, HB, DPT, DPaT, Hib)
aplicadas simultaneamente.
Desenvolvimento de Novas Vacinas
•
Fase III: objetivo é demonstrar a eficácia e
segurança com estudos randomizados e
controlados, duplo-cegos:
Servem como base de evidência para o
licenciamento das vacinas e introdução nos
programas de saúde pública.
Pelo menos dois estudos de eficácia – ideal.
Tamanho da amostra influenciado pela incidência
da doença
Fase III: Estudo comparativo de uma, duas ou três
doses de MnC-TT
•• Aberto,
Aberto, randomizado
randomizado
•• N=600
N=600
•• 1,
1, 22 ou
ou 33 doses
doses
–– 22 meses
meses
–– 22 ee 44 meses
meses
–– 2,
2, 3,
3, ee 44 meses
meses
•• DTP,
DTP, Hib,
Hib, OPV
OPV administrada
administrada simultaneamente
simultaneamente
•• Coleta
Coleta 28
28 –– 42
42 dias
dias após
após vacinação
vacinação primária
primária // desafio,
desafio, exceto
exceto para
para um
um
subgrupo:
subgrupo: 77 –– 10
10 dias
dias após
após desafio
desafio
•• Desafio
Desafio com
com Polissacáride
Polissacáride aos
aos 13-14
13-14 meses
meses de
de idade
idade para
para todos
todos lactentes
lactentes
atingindo
atingindo títulos
títulos SBA
SBA ≥≥1:16
1:16 ao
ao completar
completar o
o esquema
esquema proposto
proposto
Atividade
Atividade Bactericida
Bactericida Sérica
Sérica (rSBA)
(rSBA) contra
contra
Fenótipo
Fenótipo C11
C11 de
de acordo
acordo com
com o
o número
número de
de doses
doses
rSBA titers
> 1:8
> 1:16
> 4 fold
increase
n/N
179/182
176/182
174/182
%
98.4%
96.7%
95.6%
95% C.I.
95.3 ; 99.7
93.0 ; 98.8
91.5 ; 98.1
n/N
%
95% C.I.
188/188
100.0%
98.1 ; 100.0
188/188
100.0%
98.1 ; 100.0
187/188
99.5%
97.1 ; 100.0
n/N
172/173
172/173
170/172
%
95% C.I.
99.4%
96.8 ; 100.0
99.4%
96.8 ; 100.0
98.8%
95.9 ; 99.9
Study group
One dose
Two doses
Three doses
Analise da Resposta à Dose
Desafio – Títulos rSBA C11
rSBA against C11 phenotype
Pre challenge
Post challenge
Study group
One dose
Two doses
Three doses
N
GM
T
144 10.4
147 20.7
141 21.5
95% C. I.
of GMT
N
7.5 ; 14.3
14.6 ; 29.4
15.8 ; 29.2
166
157
143
GMT
6376.6
3556.2
2945.9
95% C. I. of GMT
4887.5 ; 8319.4
2699.9 ; 4684.1
2116.1 ; 4101.1
ESTUDO CLÍNICO DE EFICÁCIA
KAISER PERMANENTE
DESENHO DO ESTUDO:
• Randomizado, Duplo-Cego, Controlado.
PnC7V vs Controle ( MnCC) 1:1
• 37.000 Lactentes Saudáveis de 2 meses de idade
• Imunização aos 2, 4, 6 m e Reforço aos 12-15 m
Shinefield and Black ( NCKP), 2000
89: ;8 3 $9<=
94 >
Pacientes
PnC-7V : MnCC
Eficácia Estimada
D/P
1: 7
85,7%
D/NP
1: 8
87,5%
Todos Sorotipos
1: 10
90,0%
D/P: Dose de acordo com o protocolo
D/NP: Dose independente do protocolo
NCKP, PIDJ,2000
89: ;8
8?; 3 $9<=
91 @
Casos
Eficácia
1309
11,4%
Com RX
849
13,8%
Com RX Alterado
152
33,0%
33
73,1%
Pneumonia Clínica
Consolidação ao RX
NCKP, PIDJ,2000
EFICÁCIA NAS DOENÇAS INVASIVAS
Todos os Sorotipos
Pacientes
PnC-7V
MnCC
Eficácia
D/P
4
48
91,7%
D/NP
7
62
88,7%
D/P: Dose de acordo com o protocolo
D/NP: Dose independente do protocolo
NCKP, PIDJ 2000
Estudo Clínico de Eficácia
da Vacina contra Hepatite B
DESENHO DO ESTUDO:
• Randomizado, Duplo-Cego, Controlado.
Hep B vs placebo 1:1
• 1.000 pacientes de uma população com elevado risco
de infecção são suficientes para demonstrar, de
maneira convincente, a eficácia da vacina
Plotkin & Orenstein, 2004
Desenvolvimento de Novas Vacinas
•
Fase IV (Pós-licenciamento):
Vigilância de eventos adversos raros
Efetividade
Duração de proteção
Diminuição da incidência da doença
Estudos caso/controle
Vacina RRV-TV (Rotashield®)
• Licenciada nos EUA em 1998, recomendada pelo ACIP
(1.000.000 crianças vacinadas)
VAERS (1999):
• 15 casos de intussuscepção, 11 com até uma semana após a
vacina
• Retirada de circulação em Outubro de 1999:
RISCO DE INTUSSUSCEPÇÃO
(1 / 11.000 VACINADOS)
MMWR, 1999, 48:1007
Incidência anual de varicela (EUA)
Licenciamento da vacina
E3
' 16
,,0
Eficácia
Eficácia da
da vacina
vacina em
em surtos
surtos de
de varicela
varicela
(2001
(2001 –– 2004)
2004)
(%)
100
100
90
90
95
95
85
85
90
90
86
86
79
79
72
72
80
80
70
70
56
56
60
60
44
44
50
50
Qualquer varicela
Varicela mod/grave
40
40
30
30
20
20
10
10
00
NEJM
NEJM
2001
2001
JID
JID
2002
2002
NEJM
NEJM
2002
2002
Pediatr
Pediatr
2004
2004
JID
JID
2004
2004
Persistência de AC após 9 anos
Distribuição do número de casos de Meningite
Bacteriana em São Paulo, 1990 - 2002
N.
N. meningitidis
meningitidis
H.
H. influenzae
influenzae b
b
S.
S. pneumoniae
pneumoniae
2500
2500
2000
2000
1500
1500
1000
1000
imunização
imunização Hib
Hib
500
500
00
1990
1990 1991
1991 1992
1992 1993
1993 1994
1994 1995
1995 1996
1996 1997
1997 1998
1998 1999
1999 2000
2000 2001
2001 2002
2002
CVE,
CVE, 2002
2002
Impacto da MnC no Reino Unido
Redução (%)
140
120
c
a
s
o
s
100
80
81
83
60
64
80
40
89
88
20
0
<1
1998/99
2000/01
1a2
3a4
5a9
10 a 14
15 a 17
Faixa etária
Vaccine 20, Out,2001
63% < 1:8
Eficácia Vacinal após quatro anos de acordo
com a idade
total
100%
até 1 ano
um a quatro anos
80%
60%
40%
20%
4 - 18 anos
3 - 4 anos
1 - 2 anos
-40%
5 - 11 meses
-20%
2, 3 e 4
meses
0%
-60%
-80%
-100%
Trotter CL, Andrews NJ, Kaczmarski EB. Lancet 2004;364:365-7.
Vacinas Pediátricas Combinadas
• Devem ser estáveis e duradouras
• Os componentes devem ter sua aplicação
recomendada para a mesma idade
• Os efeitos adversos devem ocorrer em níveis
aceitáveis
• Manter a imunogenicidade e a eficácia dos
componentes individuais (não inferioridade)
Resposta de AC 6 semanas após a
Vacinação com MMRV – (Protocolo 012)
Antigen
M-M-R®II + VARIVAX®
MMR
MMR ++ VARICELA
VARICELA
N= 1015
1015
(N = 1012)N=
SCR† (95% CI)
GMT
Measles
97% (96, 98)
2985
98% (96, 99)
2138
Mumps
96% (95, 97)
96
98% (97, 99)
90
Rubella
99% (98, 99)
89
99% (98, 100)
104
Varicella
(% ≥ 5)
94% (92, 95)
18
95% (93, 96)
18
†
.
ProQuad®
MMRV
N=
MMRV
N= 2915
2915
(N =2915)
GMT
SCR† (95% CI)
Seroconversion rates for measles, mumps, & rubella; % ≥ 5 for varicella.
Porcentagem de Crianças com eventos adversos
(Dias 0 a 42 Pós-vacinação)
MMRV
N = 4497)
M-M-R + VARICELA
(N = 2038)
Injection-site adverse
experience†
30.4%
34.6%
Measles-like rash†
3.2%
2.2%
Varicella-like rash
2.4%
2.5%
Fever
37.2%
31.5%
Adverse
Experience
( 102° F (38.9°C) oral equivalent or
abnormal)†
† Statistically significant difference in incidence rates
Pesquisa clínica em vacinas não é
tarefa para amadores...............
Fim,
Obrigado.