nutrição e função imune

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS
NUTRIÇÃO E FUNÇÃO IMUNE
Kauana Peixoto Mariano
Orientadora: Maria Clorinda Soares Fioravanti
GOIÂNIA
2011
ii
KAUANA PEIXOTO MARIANO
NUTRIÇÃO E FUNÇÃO IMUNE
Seminário apresentado junto à Disciplina Seminários
Aplicados do Programa de Pós-Graduação em
Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia
da Universidade Federal de Goiás
Nível: Mestrado
Área de Concentração:
Patologia, Clínica e Cirurgia Animal
Linha de Pesquisa:
Alterações clínicas, metabólicas e toxêmicas
dos animais e meios auxiliares de diagnóstico
Orientadora:
Profª. Drª. Maria Clorinda Soares Fioravanti - UFG
Comitê de Orientação:
Prof. Dr. Marcello Rodrigues da Roza - UFG
Pesqa. Dra. Patrícia Lorena da Silva Neves Guimarães-UFG
GOIÂNIA
2011
iii
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.......................................................................................... 01
2 REVISÃO DE LITERATURA..................................................................... 03
2.1 O sistema imune....................................................................................
03
2.2 Nutrição e função imune........................................................................
08
2.3 Proteínas e aminoácidos.......................................................................
10
2.3.1 Alanina................................................................................................
11
2.3.2 Arginina...............................................................................................
12
2.3.3 Asparagina..........................................................................................
14
2.3.4 Aspartato e glutamato.........................................................................
14
2.3.5 Fenilalanina e tirosina.........................................................................
15
2.3.6 Glicina.................................................................................................
16
2.3.7 Glutamina............................................................................................
16
2.3.8 Histidina..............................................................................................
18
2.3.9. Lisina..................................................................................................
20
2.3.10 Prolina...............................................................................................
20
2.3.11 Taurina..............................................................................................
21
2.3.12 Treonina............................................................................................
21
2.3.13 Triptofano..........................................................................................
22
2.4 Carboidratos..........................................................................................
22
2.5 Lipídios................................................................................................... 24
2.6 Minerais.................................................................................................
25
2.7 Vitaminas...............................................................................................
28
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS......................................................................
31
REFERÊNCIAS...........................................................................................
32
iv
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1
Principais órgãos linfóides dos animais..................................
FIGURA 2
Esquema das estruturas de um linfonodo típico..................... 05
FIGURA 3
Origem das diversas linhagens de células do sistema
imunológico.............................................................................
04
07
1 INTRODUÇÃO
O sistema imunológico ou sistema imune envolve os mecanismos pelos
quais um organismo se defende de patógenos e compreende a imunidade natural
e a adquirida. A imunidade natural constitui a primeira linha de defesa do
organismo e é uma resposta rápida que envolve barreiras físicas como a pele e
substâncias como o muco, que atuam dificultando a invasão do organismo por
agentes patogênicos. A imunidade adquirida, que demora alguns dias para se
estabelecer, detecta e destrói microrganismos por meio da ação seletiva dos
linfócitos e da produção de anticorpos específicos.
A desnutrição pode ter efeitos adversos no organismo de um indivíduo,
incluindo consequências negativas aos mecanismos gerais de defesa. O
organismo desnutrido se torna mais suscetível a enfermidades, ocorrendo uma
inter-relação entre desnutrição, sistema imune e doenças infecciosas.
Desequilíbrios nutricionais afetam a capacidade do hospedeiro produzir
resposta inflamatória protetora (CAPÍK, 2010), acarretando prejuízos às defesas
imunológicas do mesmo, inclusive à função fagocitária, imunidade mediada por
células, sistema complemento, secreção de anticorpos, produção e função de
citocinas. O esgotamento de nutrientes antioxidantes promove imunossupressão
celular, podendo a desnutrição intensificar a gravidade de infecções e acentuar a
sua evolução (MOYNIHAN & PETERSEN, 2006).
A resposta imune é dependente de replicação celular e da síntese de
compostos protéicos ativos. Assim, é acentuadamente afetada pelo estado
nutricional do indivíduo, que determina a habilidade metabólica celular e a
eficiência com que a célula reage aos estímulos, iniciando e propagando o
sistema de proteção e auto-reparação orgânica. Elementos como aminoácidos,
calorias, vitaminas A, D, E, cianocobalamina, piridoxina, ácido fólico e minerais
como ferro, zinco, cobre, magnésio e selênio, são nutrientes para os quais já se
estabeleceu relação entre sua condição no organismo e o funcionamento do
sistema imune (BRUNETTO et al., 2007).
A relevância desse seminário consiste no fato de que é de extrema
importância conhecer as influências da nutrição nos mecanismos de defesa do
2
organismo, pois muitas alterações metabólicas podem ser corrigidas com
reposição nutricional. Além disso, interações entre nutrição e imunidade
apresentam inúmeras aplicações práticas, incluindo a resistência a infecções e a
possibilidade de redução da ocorrência de infecções oportunistas em indivíduos
imunocomprometidos, que podem ser alcançadas com manejo nutricional
adequado, o que vai se traduzir em resultados positivos aos tratamentos.
3
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 O sistema imune
O sistema imune é constituído por uma rede de órgãos, células e
moléculas e tem por finalidade manter a homeostase do organismo, combatendo
as agressões em geral (CRUVINEL, et al., 2010). Esse sistema constitui a defesa
do hospedeiro contra agentes agressores externos, tais como bactérias, vírus e
parasitas ou internos como, por exemplo, células noplásicas malignas (BOWER,
1990).
Os tecidos e órgãos que compõem o sistema imune estão distribuídos
por todo o organismo e são conhecidos como órgãos linfóides (Figura 1), uma vez
que estão relacionados com a produção, crescimento e desenvolvimento de
linfócitos. Os órgãos linfóides podem ser divididos em primários ou centrais e em
secundários ou periféricos. Os órgãos primários, como a medula óssea e o timo,
são responsáveis pela produção e maturação dos linfócitos, que maduros, se
enquadram em duas populações principais, dependendo do órgão linfóide
primário onde ocorreu o amadurecimento. São classificados como células T,
quando amadurecem no timo ou células B, quando amadurecem em vários
órgãos diferentes, como a medula óssea nos primatas e roedores e a bursa de
Fabricius nas aves. Nos órgãos secundários ou periféricos, os linfócitos
encontram os estímulos antigênicos, iniciando as respostas adaptativas e como
exemplo desses órgãos podem ser citados os linfonodos, placas de Peyer, baço e
vasos linfáticos (CASTRO, 2001; TIZARD, 2002).
A medula óssea é o local em que ocorre a hematopoiese, com geração
de elementos celulares sanguíneos, incluindo hemácias, monócitos, leucócitos
polimorfonucleares (granulócitos), linfócitos B e plaquetas. Nos mamíferos, a
medula óssea além de ser o local de desenvolvimento das células B, é também a
fonte de células-tronco que dão origem aos linfócitos T. Esses migram para o
timo, órgão localizado na porção superior do tórax, no qual se multiplicam e
amadurecem (CASTRO, 2001).
4
O timo consiste em lóbulos de células epiteliais fracamente agrupadas,
cobertas individualmente por uma cápsula de tecido conjuntivo. A parte externa
de cada lóbulo, o córtex, encontra-se densamente infiltrado com linfócitos, mas na
parte interna, denominada medula, existem poucas dessas células (TIZARD,
2002).
FIGURA 1- Principais órgãos linfóides dos animais
Fonte: TIZARD (2002)
Os linfonodos atuam como regiões de convergência de um extenso
sistema de vasos que coletam o fluido extracelular dos tecidos, fazendo-o retornar
para o sangue. Este fluido celular é produzido continuamente por filtragem do
sangue e é denominado linfa (CASTRO, 2001). Linfonodos são estruturas
redondas ou em forma de feijão (Figura 2), estrategicamente posicionados nos
canais linfáticos, de forma que possam capturar os antígenos que estão sendo
transportados pela linfa. O interior de um linfonodo se divide em córtex periférico,
em que predominam células B, medula central e uma área pouco definida entre
essas duas regiões, chamada de paracórtex, em que ocorre predomínio de
células T (TIZARD, 2002).
5
FIGURA 2 - Esquema das estruturas de um
linfonodo típico
Fonte: adaptado de http://2.bp.blogspot.com
Placas de Peyer são linfonodos especializados contendo células
imunológicas destinadas a proteção do sistema gastrointestinal. O baço é o maior
órgão linfóide secundário e, assim como os linfonodos filtram antígenos a partir da
linfa, o baço filtra o sangue, sendo o único órgão linfóide entreposto na corrente
sanguínea (CASTRO, 2001; TIZARD, 2002).
A função imunológica é conceitualmente dividida em imunidade inata e
imunidade adaptativa, sendo que a primeira e mais óbvia defesa são as barreiras
físicas, incluindo a pele, tosse, espirro e fluxo de muco no sistema respiratório,
por exemplo. A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a
um número grande, mas limitado de estímulos. É constituída por mecanismos
químicos e biológicos, células especializadas e moléculas solúveis, presentes em
todos os indivíduos, independentemente de contato prévio com imunógenos ou
agentes agressores e não se altera qualitativa ou quantitativamente após o
contato (MEDZHITOV & JANEWAY, 2000; TIZARD, 2002).
Um aspecto muito importante da imunidade inata consiste na
habilidade do corpo de focalizar mecanismos de defesa nos sítios de invasão
bacteriana, processo esse conhecido por inflamação. Ocorre uma evolução
complexa de alterações vasculares em resposta à lesão tecidual, juntamente com
acúmulo local de células como neutrófilos e monócitos, que destroem a maioria
dos organismos invasores e impedem que os mesmos cheguem a áreas não
6
infectadas do corpo. Além disso, sob estímulo causado pela presença de
invasores, enzimas são produzidas para causar destruição microbiana. Essas
enzimas constituem o sistema complemento e coletivamente todos esses
mecanismos formam o sistema imune inato (TIZARD, 2002).
As principais células efetoras da imunidade inata são macrófagos,
neutrófilos, células dendríticas e células natural killer. Fagocitose, liberação de
mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema complemento, síntese
de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os principais
mecanismos na imunidade inata (CRUVINEL, 2010).
A imunidade adaptativa, que é mais lenta e demora alguns dias para se
estabelecer, detecta e destrói microrganismos específicos, tem ação por meio de
linfócitos (T e B) e anticorpos e guarda memória. Essa resposta, em
contraposição à resposta inata, depende da ativação de células especializadas
(Quadro 1) e das moléculas solúveis por elas produzidas (DELVES & ROITT,
2000, TIZARD, 2002).
QUADRO 1- Células e moléculas solúveis do sistema imunológico
Componente
Imunidade inata
Células
Fagócitos (células
dendríticas, macrófagos
e neutrófilos)
Células natural killer
Imunidade adquirida
Linfócitos T, B e
natural killer
Células dendríticas
ou apresentadoras de
antígenos (APCs)
Mastócitos, basófilos
e eosinófilos
Moléculas
solúveis
Complemento
Anticorpos
Proteínas de fase aguda Citocinas
Citocinas
Quimiocinas
Quimiocinas
Fonte: CRUVINEL (2010)
As principais características da resposta adquirida são especificidade e
diversidade de reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a componentes do próprio organismo. Embora as principais
células envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfócitos, as células
7
apresentadoras de antígenos (APCs) desempenham papel fundamental em sua
ativação, apresentando antígenos associados a moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC) para os linfócitos T (DELVES & ROITT,
2000). A Figura 3 ilustra a origem das diversas células que compõem o sistema
imunológico.
O sistema imunoadquirido proporciona ao organismo resistência a
patógenos por meio de mecanismos de atuação contra invasores extracelulares
ou exógenos, em que proteínas denominadas anticorpos destroem esses
invasores, sendo esse tipo de resposta denominada resposta imune humoral e
também
contra
invasores
intracelulares
ou
endógenos,
que
causam
anormalidades celulares. Células citotóxicas especializadas destroem essas
células anormais e esse tipo de resposta é chamada resposta imune mediada por
células (TIZARD, 2002).
FIGURA 3- Origem das diversas linhagens de células do sistema
imunológico
Fonte: CRUVINEL (2010)
8
O sistema imune específico é composto por células B e T, que são
associadas à imunidade humoral e imunidade mediada por células. Linfócitos B
maduros na medula óssea reagirão ao estímulo de certos antígenos para se
diferenciarem em plasmócitos, que sintetizam e secretam anticorpos, comumente
denominados imunoglobulinas. A imunidade celular, no entanto, baseia-se
principalmente nos linfócitos T, derivados do timo. Células apresentadoras de
antígenos, como macrófagos, são responsáveis pelo desencadeamento da
resposta imune específica. Interação de um antígeno e macrófagos leva à
produção de interleucinas 1 e 2 (IL-1 e IL-2). A produção de IL-2 ajuda a estimular
as células T e B a formarem clones que carregam receptores específicos para o
antígeno sensibilizante e formam as células de memória, que proliferam e liberam
linfocinas no caso de uma nova exposição ao mesmo antígeno. Esses clones em
conjunto com os macrófagos podem destruir o antígeno (BOWER, 1990; ABBAS,
2007).
2.2 Nutrição e função imune
Em situações de desnutrição, o sistema imune responde antes mesmo
que o sistema reprodutivo, sendo o primeiro a sofrer alterações. A desnutrição
protéico-energética é consequência de baixa ingestão de alimentos e resulta em
deficiência de calorias e aminoácidos. Seus efeitos tendem a ser específicos para
cada tecido e podem se tornar generalizados quanto maior for a demora em sua
correção. Longos períodos de privação alimentar culminam em grande
mobilização
de
aminoácidos
que
são
utilizados
na
síntese
de
ácido
desoxirribonucleico (DNA), ácido ribonucléico (RNA), na produção de proteínas de
fase aguda e de energia (gliconeogênese), agravando ainda mais o estado de
desnutrição (SAKER, 2006).
A imunidade inata e a adquirida são reguladas por uma grande rede de
comunicação química, que inclui a síntese de células apresentadoras de
antígenos, imunoglobulinas e citocinas (CALDER, 2006). O sistema imunológico é
dependente de uma adequada oferta de aminoácidos para a síntese de proteínas
9
e polipeptídeos, bem como outras moléculas com grande importância biológica
(KIM et al., 2007).
Algumas consequências de deficiências nutricionais são a redução de
anticorpos humorais e da superfície de mucosas, da imunidade celular, da
capacidade bactericida de fagócitos, da produção de complemento, do número
total de linfócitos, do equilíbrio dos subtipos de linfócitos T e dos mecanismos
inespecíficos de defesa (BRUNETTO et al., 2007).
Insuficiente ingestão de energia, macronutrientes e/ou micronutrientes
específicos em consequência da desnutrição traz prejuízos ao sistema
imunológico, suprimindo funções que são de extrema importância para a proteção
do hospedeiro. As alterações no sistema imunológico estão relacionadas a
aumento de risco para o desenvolvimento de infecções que, por sua vez,
produzem mudanças fisiológicas que pioram o estado nutricional (CHANDRA &
NEWBERNE, 1977; CHANDRA, 2002).
O sistema imune possui componentes específicos que sofrem
influências de nutrientes, como por exemplo o intestino delgado, que possui uma
grande quantidade de tecido linfóide e é um componente primário da imunidade
inata. Atua por meio de células e barreira física para propiciar defesa ao
organismo, sendo muito importante na contenção de patógenos para que esses
não alcancem a circulação sistêmica. Certos nutrientes, especificamente
glutamina, arginina, nucleotídeos, ácidos graxos e fibra dietética (uma fonte de
cadeia curta de ácidos graxos), são necessários para o crescimento e função
normal das células epiteliais da mucosa intestinal, bem como das células linfóides
associadas a ela, para que possam atuar na defesa contra patógenos (SHIKORA,
1996; MCCOWEN & BISTRAIN, 2003).
Alterações metabólicas e clínicas da imunidade podem estar
relacionadas à deficiência de um único ou múltiplos nutrientes. A associação da
desnutrição com a redução da resistência à infecções tem sido observada há
muito tempo. Os primeiros trabalhos com crianças sugeriram que o grau de
imunossupressão depende do grau de desnutrição energética (CHANDRA, 1983).
Diversas formulações dietéticas são conhecidas por modularem a
função imunológica de várias maneiras e afetarem assim a resistência do
hospedeiro às infecções. Apesar de o sistema imune sofrer grandes alterações
10
com fórmulas enterais contendo
imunonutrientes, muitos indivíduos por
apresentarem distúrbios no sistema gastrointestinal como obstruções, não se
beneficiam da nutrição enteral. Para essas situações, fórmulas parenterais
imunomoduladoras têm sido desenvolvidas para prover imunonutrientes a esses
pacientes criticamente doentes (MAESHIMA et al., 2007).
Os aspectos da imunidade também podem ser negativamente
influenciados pela privação de vitaminas e minerais, por isso a desnutrição não
deve ser considerada como sendo apenas de origem protéico-calórica. O
comprometimento imune e desnutrição em pessoas hospitalizadas contribui para
o desenvolvimento de infecção, sepse, falência de órgãos, má cicatrização de
feridas e aumento geral da morbidade e mortalidade (CERRA et al., 1990).
Estudos demonstram claramente o impacto da privação de nutrientes na função
imune e a reversão do comprometimento do sistema imune inato e mediado por
células por meio de nutrição de suporte adequada (FREITAG et al., 2000; SIMON
et al.,2000).
A cada dia a lista dos nutrientes essenciais que podem influenciar a
imunidade aumenta. A proteína era considerada o nutriente chave, mas com o
passar do tempo outros nutrientes como aminoácidos específicos, ácidos graxos,
vitaminas, microminerais e ácidos nucléicos, além de micronutrientes como os
flavonóides, passaram a ter grande importância (SAKER, 2006).
2.3 Proteínas e aminoácidos
A expansão clonal do sistema imune é dependente da síntese protéica
e considerando que as citocinas são constituídas por aminoácidos, fica fácil
compreender por que a ingestão inadequada de proteínas resulta em grande
comprometimento desse sistema (CHANDRA, 1992a).
A deficiência de proteína dietética ou de aminoácidos acarreta danos à
função imunológica e isso contribui para o aumento da suscetibilidade de animais
e seres humanos a doenças infecciosas. Desnutrição protéica reduz as
concentrações da maioria dos aminoácidos no plasma e resultados de estudos
indicam um papel importante dos aminoácidos na regulação de respostas imunes
11
por meio da ativação dos linfócitos T, linfócitos B, células natural killer e
macrófagos, na proliferação de linfócitos e na produção de anticorpos, citocinas e
outras substâncias citotóxicas. Os leucócitos são importantes alvos para as ações
de aminoácidos. Aminoácidos individuais afetam respostas imunes direta ou
indiretamente por meio de seus metabólitos e são necessários para a síntese de
uma variedade de proteínas específicas (incluindo citocinas e anticorpos) e para
regular vias metabólicas da resposta imune a patógenos infecciosos (LI et al.,
2007).
A suplementação dietética de aminoácidos específicos para animais e
seres humanos com desnutrição e doenças infecciosas aumenta o estado
imunológico, reduzindo a morbidade e mortalidade. Contudo, devido a um impacto
negativo decorrente do desequilíbrio e antagonismo entre aminoácidos na
ingestão e utilização de nutrientes, deve-se ter cuidado no desenvolvimento de
estratégias eficazes de provisão enteral ou parenteral, para que se alcance
benefícios máximos. Para tanto, tais medidas devem ser baseadas no
conhecimento sobre a bioquímica e fisiologia dos aminoácidos, seus papéis na
resposta imune, estado nutricional e patológico dos indivíduos e nos resultados
esperados do tratamento (LI et al., 2007).
Um estudo em humanos avaliou o aumento da porcentagem de
proteína na dieta de crianças com vastas queimaduras, observando-se que um
aumento de 15% para 23% resultou em um aumento de duas vezes na
sobrevivência.
O
aumento
de
proteína
também
resultou
em
níveis
significativamente maiores de proteína total sérica, transferrina (proteína de fase
aguda), fração C3 do complemento e IgG nesses pacientes (ALEXANDER, 1980).
A seguir serão discutidos os principais aminoácidos que apresentam
influências na resposta imune.
2.3.1 Alanina
A alanina, além de ser um dos principais substratos para a síntese
hepática de glicose, é um significativo substrato de energia para os leucócitos
(NEWSHOLME & NEWSHOLME, 1989), influenciando assim a função imune (LI,
12
et al., 2007). Há evidências de que a suplementação com 2 Mm de alanina em
meio de cultura celular impediu a apoptose e aumentou a produção de anticorpos
em linfócitos B (DUVAL et al., 1991; FRANĔK & SRÁMKOVÁ, 1996).
Há pouca informação disponível sobre efeitos da suplementação
dietética com alanina na resposta imunológica nas espécies animais. No entanto,
em pacientes humanos com nutrição parenteral total, a inclusão de alanina pode
ser altamente benéfica para apoiar a gliconeogênese e o desenvolvimento de
leucócitos (KUDSK, 2006).
2.3.2 Arginina
A arginina é sintetizada a partir da citrulina, um precursor imediato
presente em praticamente todos os tipos de células (WU & MORRIS, 1998). O
intestino delgado da maioria dos mamíferos, com exceção de gatos e furões, é
capaz de sintetizar a citrulina a partir de glutamina, glutamato e prolina (WU,
1998). As concentrações plasmáticas de arginina e citrulina podem diminuir
significativamente em indivíduos com desnutrição protéica, trauma, queimadura,
inflamação e sepse (BANSAL & OCHOA, 2003). Sob essas condições, a arginina
deve ser fornecida a partir da dieta para equilibrar o balanço de nitrogênio e a
saúde dos animais e dos seres humanos (FLYNN et al., 2002).
A arginina é um potente secretagogo de insulina, hormônio do
crescimento e prolactina (NEWSHOLME et al., 2005). A insulina e o hormônio do
crescimento regulam o metabolismo da glicose e aminoácidos em tecidos
importantes, incluindo o músculo esquelético, tecido adiposo e tecidos do fígado e
coração, influenciando assim a disponibilidade desses nutrientes para os
leucócitos (MEIJER & DUBBELHUIS, 2004). O hormônio do crescimento pode
também aumentar a produção dos linfócitos T no timo, o número de células
hematopoiéticas progenitoras na medula óssea, a resposta de células T para
citocinas e a capacidade das células dendríticas apresentadoras de antígenos
(CALDER & YAQOOB, 2004). A prolactina aumenta a liberação de citocinas por
linfócitos T helper 1 (Th1) (DORSHKIND & HORSEMAN, 2000).
13
Altas concentrações de arginina aumentam a citotoxicidade de
monócitos e células natural killer (ABUMRAD & BARBUL, 2004). Uma
concentração extracelular de arginina a 0,2 mM ocorre em certos fluidos
fisiológicos. A concentração de arginina é bastante elevada (4 a 6 mM) no líquido
alantóico de suínos em situação de gravidez adiantada (WU et al., 2006).
Estudos indicam que o fornecimento adequado de arginina é
necessário para o desenvolvimento de linfócitos e que a suplementação da
mesma na dieta aumenta significativamente a função imunológica em vários
modelos de desafios imunológicos (FIELD et al., 2000;. CALDER & YAQOOB,
2004). Em camundongos, a deficiência de arginina diminuiu o número de linfócitos
B em órgãos linfóides secundários (DE JONGE et al., 2002), o que foi revertido
pela administração subcutânea de arginina (5 mmol/kg, duas vezes ao dia). Além
disso, inadequada ingestão de arginina na dieta (por exemplo, arginina 0,3%)
reduziu a resposta imune em frangos em crescimento (KONASHI et al., 2000).
A suplementação dietética com 1% ou 2% de arginina (uma ou duas
vezes o conteúdo da dieta regular) para roedores saudáveis e para portadores de
tumor acarretou aumento do peso do timo e do número de linfócitos do mesmo,
aumento da proliferação de linfócitos T, da citotoxicidade de células específicas
(linfócitos T, macrófagos e células natural killer), da produção e da expressão de
receptores de interleucina (IL-2) e da resposta de hipersensibilidade retardada
(CALDER & YAQOOB, 2004).
Suplementação com arginina melhorou o estado imunológico de porcas
em estado de gestação e também de porcos neonatos, reduzindo a morbidade e
mortalidade em resposta a patógenos infecciosos (KIM et al., 2007). Estudos
demonstraram que a ingestão de arginina melhora a função imune e a condição
clínica de pacientes humanos com queimaduras, câncer, traumas graves e em
casos de operações cirúrgicas gastrointestinais (FIELD et al., 2002; SUCHNER et
al., 2002). Os benefícios da suplementação em humanos se traduzem em
melhora na função de células T e na resposta imune mediada por células, em
aumento na produção de anticorpos, na cura acelerada de feridas ou redução da
infecção e do tempo de permanência do indivíduo no hospital (KUDSK, 2006).
14
2.3.3 Asparagina
A
asparagina
desempenha
um
papel
importante
na
função
imunológica. A expressão de asparagina sintetase, enzima responsável pela
biossíntese de asparagina, foi marcadamente reforçada em linfócitos e
macrófagos em resposta a mitógenos e outros estímulos (SUZUKI et al., 2002).
O aumento na provisão intracelular de asparagina elevou a expressão
e atividade da ornitina descarboxilase para a síntese de poliaminas em timócitos
(BRAND, 1987) e asparagina (2mM) impediu a apoptose e acarretou aumento de
células em linfócitos (DUVAL et al., 1991).
Assim, asparagina é benéfica para a montagem de uma resposta
imune adequada em indivíduos. No entanto, pouco se sabe sobre o efeito da
suplementação dietética com asparagina sobre a função imunológica em animais
ou seres humanos (LI et al., 2007).
2.3.4 Aspartato e glutamato
Aspartato e glutamato desempenham papéis versáteis no metabolismo
e função de leucócitos (NEWSHOLME et al., 2003). O aspartato é substrato para
a síntese dos nucleotídeos purina e pirimidina e é crucial para a proliferação de
linfócitos (NEWSHOLME & CALDER, 1997). Além disso, aspartato é necessário
para a reciclagem da citrulina em macrófagos ativados (WU & BROSNAN, 1992)e
ajuda a manter uma adequada concentração intracelular de arginina para
sustentar uma alta taxa de produção de óxido nítrico em resposta a desafios
imunológicos e contribui para a modulação da função imunológica (WU &
MEININGER, 2002).
O glutamato regula indiretamente a modulação da imunocompetência
de animais (WU & MEININGER, 2002) e é um substrato para a síntese de ɣ aminobutirato (GABA), que está presente nos linfócitos (TIAN et al., 2004) e
macrófagos (STUCKEY et al., 2005). Como um precursor imediato para a síntese
de glutationa, o glutamato desempenha importante papel na remoção de
oxidantes (WU et al., 2004a).
15
O aspartato e o glutamato na dieta, juntamente com a glutamina,
formam os principais combustíveis para enterócitos (WU, 1998). Juntos, estes
aminoácidos ajudam a manter a integridade da barreira intestinal e impedir a
translocação de microorganismos para a circulação sistêmica (VAN DER HULST
et al., 1993). Além de seu papel no metabolismo de leucócitos como substratos
energéticos, tanto aspartato e glutamato atuam em receptores ionotrópicos e
metabotrópicos,
que
participam
na
modulação
do
sistema
imunológico
(NEWSHOLME et al., 2003).
2.3.5 Fenilalanina e tirosina
A tirosina, um produto da degradação da fenilalanina, é o precursor
imediato para a síntese de catecolaminas como epinefrina e norepinefrina,
hormônios da tireóide (triiodotironina e tiroxina), de dopamina e melanina (KIM et
al., 2007).
Norepinefrina é um mensageiro liberado do sistema nervoso simpático
para dar seguimento às funções do sistema imunológico. Células T helper 1 (Th1)
e células B expressam receptores
-2-adrenérgicos e a ligação de epinefrina e
norepinefrina aos receptores desencadeia a geração de adenosina 3',5'monofosfato cíclico (AMPc) a partir de trifosfato de adenosina (ATP) e a
subsequente ativação da proteína quinase A, que estimula a diferenciação e
proliferação de células Th1 e células B (KIN & SANDERS, 2006).
Os hormônios da tireóide regulam muitos processos fisiológicos
importantes, incluindo o metabolismo e a diferenciação dos leucócitos
(DORSHKIND & HORSEMAN, 2000). Dopamina e melanina reduzem a síntese
de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral (TNFα) e as
interleucinas 1, 6 e 10 (IL-1, IL-6, IL-10) por monócitos e macrófagos e induzem a
produção de mediadores anti-inflamatórios por leucócitos, além de regularem a
proliferação de linfócitos, agregação de plaquetas e a atividade fagocitária de
neutrófilos (BASU & DASGUPTA, 2000; MOHAGHEGHPOUR et al., 2000).
16
2.3.6 Glicina
A glicina participa na síntese de muitas moléculas fisiologicamente
importantes, como nucleotídeos de purina, glutationa e radical heme (KIM et al.,
2007) e é um potente antioxidante, promovendo a limpeza de radicais livres
(FANG et al., 2002). A glicina é essencial para a proliferação dos leucócitos
(FROH et al., 2002) e desempenha papel na regulação da produção de citocinas
e na função imune (ZHONG et al., 2003).
Há também evidências de que a glicina reduz reações inflamatórias e
morbidade em animais infectados com patógenos. A deficiência de glicina na
dieta prejudica respostas imunes em frangos, o que é amenizado pela sua
suplementação (KONASHI et al., 2000). Além disso, suplementação dietética com
glicina a 5% em camundongos infectados com uma dose letal de patógenos
reduziu os níveis plasmáticos de TNFα e aumentou a sobrevida (IKEJIMA et al.,
1996). Da mesma forma, suplementação com glicina a 1% para uma dieta
baseada em leite, reduziu inflamação e aumentou a temperatura corpórea em
bezerros infectados com uma dose baixa de endotoxina (SIMON, 1999).
A glicina aumentou a resistência de animais à artrite quimicamente
induzida e a lesões da mucosa gastrointestinal, isquemia/lesão de vários órgãos e
choque causado por endotoxinas, além de sepse (ZHONG et al., 2003). Na
suplementação de glicina a 5% na dieta, o aminoácido impediu a colite
experimentalmente
induzida
em
camundongos,
ocorrendo
diminuição
da
expressão de IL-1 e TNFα, citocinas induzidas por neutrófilos, além de diminuir a
diarréia e perda de peso corporal (TSUNE et al., 2003), o que indica que a glicina
é um imunomodulador, apresenta propriedades anti-inflamatórias e é um nutriente
citoprotetor (LI et al., 1997).
2.3.7 Glutamina
O plasma, o esqueleto muscular, os fluidos fetais e o leite apresentam
concentrações abundantes do aminoácido glutamina (WU & KNABE, 1994;
NEWSHOLME & CALDER, 1997). A glutamina desempenha papel relevante no
17
sistema imune e na homeostase como um substrato energético importante para
as células (WU et al., 1991; NEWSHOLME et al., 1999). Esse aminoácido é
catabolisado para produzir principalmente glutamato e em menor quantidade,
aspartato, alanina, lactato, piruvato e CO2 nas células do sistema imune,
incluindo timócitos, linfócitos dos linfonodos, linfócitos do sangue, linfócitos intraepiteliais, neutrófilos e macrófagos (FIELD et al., 1994; WU, 1996; NEWSHOLME
et al., 1999).
Como importante fonte de glutamato, a glutamina regula a síntese de
glutationa, um tripeptídeo essencial para as células de defesa (WU et al., 2004b).
O aumento extracelular nas concentrações de glutamina aumenta a proliferação
de linfócitos (WU et al., 1992). Mitógenos, mudanças em volume de células (um
evento no início da ativação de linfócitos e macrófagos em resposta à estimulação
imunológica), citocinas inflamatórias e o equilíbrio ácido-base são os principais
reguladores do metabolismo de glutamina em leucócitos (NEWSHOLME et al.,
2003).
Estudos in vitro mostram que a glutamina afeta vários componentes de
resposta do sistema imunológico. É necessária para a proliferação de linfócitos
em resposta à estimulação de células T por mitógenos e ativação da proteína C
quinase (PARRY-BILLING et al., 1990; WU et al., 1992; WU, 1996). Também
estimula o crescimento celular e a produção de anticorpos por linfócitos (FRANĔK
& SRÁMKOVÁ, 1996) e a produção máxima de óxido nítrico por macrófagos
ativados ocorre na presença de uma concentração extracelular de 1 mM de
glutamina (WU & MEININGER, 2002). Em níveis fisiológicos no plasma ou
próximo a eles, a glutamina (0,5 a 2 mM) modula a produção de citocinas por
monócitos e macrófagos (SPITTLER et al., 1997; YAQOOB & CALDER, 1998).
A provisão adequada de glutamina extracelular (por exemplo, 2 mM) é
necessária para a produção máxima de interleucina 1 e TNFα pelos macrófagos e
de interleucinas 6 e 8 por monócitos humanos (FIELD et al., 2002). A fagocitose
de macrófagos é dependente do fornecimento adequado de glutamina
extracelular (0,6 mM) (PARRY-BILLING et al., 1990; NEWSHOLME et al., 2003).
Ocorre influência da glutamina na expressão de vários genes
relacionados a interações intercelulares, produção de citocinas por linfócitos T,
fagocitose, produção de imunoglobulina G, apresentação de antígenos e
18
opsonização de monócitos humanos. No meio de cultura, esse aminoácido (0,1 a
30 mM) aumenta a função bactericida dos neutrófilos isolados de pacientes
humanos com queimaduras de maneira dose-dependente (OGLE et al., 1994;
SPITTLER et al., 1997; YAQOOB & CALDER, 1997; WELLS et al., 1999;
NEWSHOLME et al., 2003).
A glutamina afeta o potencial lítico de linfocinas em células cultivadas
(JURETIC et al., 1994) e é necessária para a ativação de células natural killer,
que apresentam atividade citolítica espontânea contra uma variedade de células
tumorais (LIANG et al., 1989). Estudos em animais mostraram que a oferta enteral
ou
parenteral
de
glutamina
aumenta
a
imunidade
do
hospedeiro.
A
suplementação na dieta com glutamina a 4% por via intramuscular normalizou a
função de linfócitos em suínos desmamados precocemente e infectados com
endotoxina (YOO et al., 1997). Também a suplementação com glutamina a 3,5%
em dieta à base de caseína resultou em maior capacidade de macrófagos para a
produção de TNFα, IL-1 e IL-6 (WELLS et al., 1999) e maior capacidade de
resposta de linfócitos a mitógenos, mostrando que a suplementação de glutamina
pode melhorar a atividade de macrófagos e linfócitos (KEW et al., 1999).
A suplementação dietética com 2% ou 4% de glutamina aumentou a
sobrevida de camundongos aos desafios bacterianos (ADJEI et al., 1994), além
de melhorar a atividade dirigida das células natural killer em tumores e reduzir o
crescimento tumoral (SHEWCHUK et al., 1997).
A
concentrações
administração
de
oral
hormônio
do
de
glutamina
crescimento
(27mg/kg)
no
plasma
aumentou
em
as
humanos
(WELBOURNE, 1995) e esse hormônio por sua vez, modula beneficamente o
sistema imunológico (NEWSHOLME et al., 2005). Assim, uma redução na
disponibilidade de glutamina pode prejudicar a função imunológica, aumentando a
suscetibilidade dos indivíduos a doenças infecciosas (LI et al., 1997).
2.3.8 Histidina
O plasma contém alto nível de uma glicoproteína rica em histidina, que
regula uma série de processos biológicos, incluindo adesão e migração celular,
19
ativação do complemento, fagocitose e apoptose de células (JONES et al., 2005).
A histidina descarboxilase origina histamina, principal mediador de reações
inflamatórias (TANAKA & ICHIKAWA, 2006). Acreditava-se que apenas
mastócitos e basófilos poderiam liberar histamina durante a degranulação em
resposta a vários estímulos. No entanto, muitos tecidos e células expressam a
enzima histidina descarboxilase para sintetizar histamina. Essas células incluem
progenitores hematopoiéticos, macrófagos, plaquetas, células dendríticas e
linfócitos T (DY & SCHNEIDER, 2004).
A histamina regula diferentes funções fisiológicas e imunológicas,
ativando vários receptores em células-alvo. Muitos tipos de células, por exemplo
eosinófilos, basófilos, mastócitos, linfócitos T e células dendríticas expressam um
receptor-4-histamina (H4R) (TANAKA & ICHIKAWA, 2006). Além disso, a
agregação de plaquetas e mediador de histamina promove a atividade das células
T helper 2 (Th2), reduzindo interleucina 12 (IL-12) e melhorando a produção de
inteleucina 10 (IL-10) (DY & SCHNEIDER, 2004).
Além de síntese de histamina, a histidina pode ser desaminada pela
atividade catalítica da enzima histidase, formando o ácido urocânico (UCA). Esta
substância é um fotorreceptor único e sua conversão de trans-UCA para cis-UCA
sob ação de irradiação ultravioleta (UV) é um evento que pode incitar supressão
das funções imunológicas (LAIHIA et al., 1998), o que pode resultar em
diminuição da atividade de linfócitos T e aumento do risco de carcinogênese (DE
FABO et al., 1997).
Estudos in vitro mostram que a suplementação de 2 mM-histidina ao
meio de cultura aumentou o crescimento celular e a produção de anticorpos por
linfócitos e impediu apoptose (DUVAL et al., 1991). Poucos estudos têm
examinado o papel da histidina na função imune dos animais, contudo a
deficiência de histidina na dieta pode diminuir as concentrações plasmáticas de
proteínas, incluindo glicoproteína rica em histidina, que por sua vez prejudica a
resposta imune (JONES et al., 2005). A ingestão inadequada de histidina na dieta
reduziu a resposta imunológica em frangos, o que poderia ser revertido por sua
suplementação dietética (KONASHI et al., 2000).
20
2.3.9 Lisina
Existem indícios de que a deficiência dietética de lisina limita a síntese
de proteínas, incluindo citocinas e a proliferação de linfócitos, prejudicando a
resposta imunológica em frangos, o que acarreta aumento na morbidade e
mortalidade em resposta à infecção (KIDD et al., 1997; KONASHI et al., 2000).
Ingestão inadequada de lisina na ração reduziu as respostas de anticorpos e
imunidade mediada por células em galinhas (CHEN et al., 2003).
Compartilhando os sistemas de transporte com a arginina, a
disponibilidade de lisina na dieta ou lisina extracelular pode modular a entrada de
arginina em leucócitos (WU & MEININGER, 2002). O aumento das concentrações
extracelulares de lisina reduziu as concentrações intracelulares de arginina e
síntese de óxido nítrico em macrófagos ativados de maneira dose-dependente
(CLOSS et al., 2000).
2.3.10 Prolina
Esse aminoácido constitui um terço dos aminoácidos do colágeno e
portanto, é crucial para cicatrização e recuperação da lesão mediada por células
do sistema imunológico (ABUMRAD & BARBUL, 2004). A enzima prolina oxidase
pode desempenhar papel importante na imunidade, pois a falta de catabolismo de
prolina devido a deficiência intestinal da enzima prejudica a função imune do
intestino (HA et al., 2005).
Um dos principais produtos de oxidação da prolina é o peróxido de
hidrogênio (H2O2) e este é uma mólecula de sinalização (SHI et al., 2004) e um
agente citotóxico para bactérias patogênicas (KIM et al., 2007). Assim, em
animais, alta atividade de prolina oxidase na placenta suína (WU et al., 2005) e no
intestino delgado de leitões pode apresentar um papel relevante na proteção
desses órgãos de infecções durante os períodos críticos do desenvolvimento fetal
e neonatal (WU, 1997). A prolina oxidase está presente no leite e pode auxiliar na
proteção do intestino de neonatos frente a desafios bacterianos e virais (SUN et
al., 2002).
21
2.3.11 Taurina
A taurina é um aminoácido sulfurado e deriva do metabolismo da
metionina e cisteína, não sendo considerada como um componente das
proteínas. Está presente em altas concentrações nas células do sistema imune e
é responsável por 50% do pool de aminoácidos livres dentro de linfócitos. Embora
o papel da taurina dentro de linfócitos não esteja bem definido, relata-se que
gatos alimentados com dietas deficientes em taurina apresentam atrofia dos
gânglios linfáticos e do baço, diminuição no número de linfócitos circulantes e
prejuízos na função de fagócitos (SAKER, 2006).
Administração de taurina preveniu e reverteu alterações de células T
em camundongos de várias idades. Taurina-cloramina, um complexo de taurina
com ácido hipocloroso (HOCl), protege o hospedeiro contra danos tóxicos do
ácido hipocloroso derivado de processos oxidativos e também apresenta função
bactericida. Tem sido proposto que a taurina pode oferecer uma abordagem
terapêutica para eventos inflamatórios agudos (SAKER, 2006).
2.3.12 Treonina
A treonina tem participação na síntese protéica e seu catabolismo gera
produtos importantes para o metabolismo, como glicina, acetil-coenzima A (acetil
CoA), piruvato e propionato (KIDD & KERR, 1996). Esse aminoácido é um
importante componente da mucina intestinal e ɣ -globulina plasmática nos animais
(KIM et al., 2007).
Estudos em suínos em crescimento indicam que as mudanças nos
componentes do sistema imune são sensíveis à ingestão dietética de treonina (LI
et al., 1999). Aumento na ingestão de treonina na dieta elevou a produção de
anticorpos, os níveis séricos de IgG e as concentrações de IgG e IgA na mucosa
jejunal de suínos jovens desafiados com Escherichia coli, enquanto diminuiu a
concentração de IL-6 (WANG et al., 2006).
22
2.3.13 Triptofano
Os produtos do catabolismo do triptofano incluem serotonina, N-acetilserotonina, melatonina e ácido antranílico (KIM et al., 2007). O catabolismo de
triptofano sofre aumento para gerar ácido antranílico por meio da indoleamina 2,3dioxigenase (IDO) durante a inflamação ou estimulação por certas citocinas
(PLATTEN et al., 2005). Serotonina, melatonina e N-acetil-serotonina podem
reforçar a imunidade do hospedeiro, inibindo a produção de superóxido e
removendo os radicais livres (PERIANAYAGAM et al., 2005).
A N-acetil-serotonina é um modulador da síntese de óxido nítrico,
assim este metabólito do triptofano pode afetar os sistemas de imunidade inata e
adquirida. O ácido antranílico foi encontrado inibindo a produção de citocinas Th1
pró-inflamatórias e prevenindo a neuroinflamação auto-imune (PLATTEN et al.,
2005).
As concentrações de triptofano sofrem declínio progressivo no plasma
de suínos com inflamação, sendo que seu catabolismo influencia as funções de
macrófagos e linfócitos (MELCHIOR et al., 2004). O catabolismo do triptofano tem
papel na resposta imune, produzindo um ambiente local imunossupressor que é
capaz de controlar a atividade de células T e a auto-tolerância durante a
inflamação (PLATTEN et al., 2005).
A deficiência de triptofano na dieta tornou a resposta imune deficiente
em galinhas (KONASHI et al., 2000), enquanto a administração oral de 300 mg de
triptofano em ratos aumentou a atividade fagocítica de macrófagos e a resposta
imune inata (ESTEBAN et al., 2004).
2.4 Carboidratos
Os polissacarídeos possuem propriedades imunomoduladoras, o que
pode ser observado pela incorporação de lipopolissacarídeos como um agente
estimulante em vários modelos de imunidade. Lipopolissacarídeos associados a
polissacarídeos não são fonte comum de carboidratos em dietas, mas são os
componentes solúveis do antígeno associado a endotoxinas. Estas endotoxinas
23
são localizadas na superfície externa do antígeno, como em bactérias gramnegativas e tornam possível a obtenção de respostas de anticorpos específicos
(MORRISON & RYAN, 1980). No fenômeno da translocação bacteriana através
da mucosa gatrointestinal comprometida, o componente polissacarídeo da
membrana associado a endotoxinas bacterianas poderia de fato influenciar a
imunomodulação do tecido linfóide associado ao intestino (SAKER, 2006).
Ingestão de bebidas ricas em carboidratos antes de procedimentos
cirúrgicos pode impedir imunodepressão induzida por essas intervenções (MELIS
et al., 2006). Esse pode ser um caminho potencial para reduzir o risco de
complicações infecciosas e manter a barreira e funções intestinais em pacientes
estressados e desnutridos (SAKER, 2006).
O carboidrato na dieta pode ser visto a partir da perspectiva do controle
glicêmico, particularmente em pacientes estressados, criticamente doentes,
diabéticos ou obesos. Fatores associados à redução da incidência de infecção
incluem a melhoria no pré-operatório com nutrição adequada, em que a melhor
rota de entrega de nutrientes e o tipo de suplemetação nutricional devem ser
eficientemente escolhidos, além de controle glicêmico rigoroso em pacientes com
alterações relacionadas à ingestão de carboidratos (VAN DEN BERGHE et al.,
2001).
Um estudo com 1548 pacientes humanos que necessitavam de
ventilação mecânica mostrou que os pacientes euglicêmicos tinham menos
episódios de insuficiência renal aguda, menor necessidade de transfusões e
menos casos de polineuropatias. Quando comparados com um grupo de
pacientes
hiperglicêmicos,
os
euglicêmicos
apresentaram
complicações
infecciosas 46% mais baixas e as taxas de mortalidade foram reduzidas em 42%.
Estudos indicam os efeitos adversos da hiperglicemia sobre a função dos
neutrófilos, incluindo quimiotaxia diminuída, redução de fagocitose e da
capacidade bactericida. Além disso, demonstrou-se que a hiperglicemia pode
promover um estado pró-inflamatório pelo estímulo para a produção de níveis
crescentes do mediador inflamatório TNFα (VAN DEN BERGHE et al., 2001;
MCCOWEN & BISTRAIN, 2004; MARTINDALE & CRESCI, 2005).
24
2.5 Lipídios
Além de ser uma fonte de energia útil, o metabolismo lipídico pode
também influenciar parâmetros metabólicos e imunológicos durante a saúde ou
doença. A gordura corporal armazenada é a maior reserva de energia, no entanto
em circunstâncias de estresse, o efeito protéico poupador de oxidação de gordura
é perdido. A administração de níveis relativamente altos de lipídios em pacientes
criticamente doentes fornece uma fonte de energia/caloria concentrada e ajuda a
evitar complicações associadas à superalimentação com carboidratos. Por outro
lado, o excesso de gordura pode levar a complicações relacionadas com a
disfunção cardiopulmonar, disfunção plaquetária e comprometer a função
imunológica (OGAWA, 1996).
Diminuição da fagocitose de bactérias posteriormente à depuração de
lipídios aumenta o risco de bacteremia e sepse e isso tem sido relatado em
pacientes humanos e animais que recebem excesso de lipídios na forma de
triglicerídeos de cadeia longa. Substituição por triglicérides de cadeia média
pareceu proteger pacientes sépticos de sequelas adversas do sistema imune. Isto
sugere que o conteúdo lipídico e a forma do mesmo podem influenciar a função
imune e que a avaliação do paciente e estado imunológico é fundamental para
determinar o conteúdo lipídico em protocolos nutricionais de apoio (OGAWA,
1996).
Embora os lipídios sejam componentes essenciais do corpo, parece
que a imunomodulação dos sistemas específicos e inespecíficos é profundamente
influenciada pela ação dos ácidos graxos essenciais, representados pelos grupos
ômega-6 e omega-3. Células do sistema imunológico incluindo monócitos,
macrófagos, linfócitos e granulócitos, dependem da circulação de lipídios no
sangue como fonte de ácidos graxos essenciais. Portanto, a composição lipídica
das células do sistema imunológico reflete a composição de ácidos graxos na
dieta (BOWER, 1990).
Ômega-6, óleos vegetais incluindo milho, soja, canola e óleo de
cártamo, são fontes primárias de ácidos graxos nas dietas de animais de
companhia. Os leucotrienos são de curto tempo de resposta e são ativadores de
leucócitos, estimulando essas células para se agregarem e se aderirem às células
25
endoteliais. Eles também influenciam a atividade das células natural killer.
Ômega-6 desempenha um papel significativo na imunossupressão, tumorigênese
e aumento da inflamação (WAN et al., 1988). Ômega-3 e ácido a-linolênico são
nutrientes essenciais para animais de companhia, implicando a sua inclusão na
dieta para promover crescimento e desenvolvimento normais. Ácidos graxos
ômega-3 são mais comumente derivados de óleo de peixe marinho, embora
várias fontes agrícolas para esses óleos também existam (MARTINDALE &
MILES, 2003; BABCOCK et al., 2005).
Ácidos graxos ômega-3 têm demonstrado benefícios clínicos em uma
variedade de estados de doença incluindo artrite, sepse, anormalidades cardíacas
e câncer. O principal mecanismo de ação dos ácidos ômega-3 parece ser direta e
indiretamente, o seu papel anti-inflamatório. Por meio de cascatas de sinais
celulares, ácidos graxos ômega-3 influenciam a expressão e apresentam ação
inibitória da ciclooxigenase-2 (COX-2), para então inibir a produção de
prostaglandina E2 (PGE2) e diminuir a resposta inflamatória. Os ácidos graxos
ômega-3 também diminuem a translocação de macrófagos e inibem a produção
de citocinas pró-inflamatórias (BABCOCK et al., 2005).
2.6 Minerais
Embora exigidos em pequenas concentrações na dieta, esses
nutrientes são fundamentais para quase todas as vias anabólicas e catabólicas
nos sistemas de mamíferos. Eletrólitos têm papel primordial na manutenção da
estrutura celular e assim, no fluxo de reguladores de células. Minerais e vitaminas
facilitam as complexas reações metabólicas, são componentes principais de
atividades antioxidantes e estão recebendo muita atenção na comunidade
científica como moduladores dos componentes imunológicos (SAKER, 2006).
O ferro é necessário tanto aos animais quanto aos microrganismos, de
modo que o organismo secreta três proteínas (transferrina, conalbumina e
lactoferrina) que possuem elevada capacidade de se ligar ao ferro, tornando-o
indisponível para as bactérias. Esta reduzida disponibilidade de ferro livre
apresenta efeito protetor para o hospedeiro (BAINES & SHENKIN, 2002).
26
O mineral ferro provavelmente é um dos elementos mais importantes
para o organismo, pois desempenha um papel de destaque no transporte de
oxigênio e nas vias de oxidação-redução de muitos sistemas. Está intimamente
associado à desnutrição, como resultado da ingestão pobre, má absorção ou
perdas excessivas. Uma situação de equilíbrio negativo de ferro pode levar a
diminuição da concentração de hemoglobina no sangue e ao aparecimento de
anemia microcítica hipocrômica. Células linfóides exigem ferro para a divisão
celular, transporte de elétrons e para as reações de oxidação-redução. Em células
do sistema imunológico o ferro é transportado ligado à transferrina. Relatou-se
que anomalias na morfologia celular e função dos glóbulos vermelhos e brancos
devido a baixas concentrações de ferro estão associadas com a redução da
resposta de células T a mitógenos, redução da produção de linfocinas por células
T, reduzida produção de anticorpos e atividade fagocítica, além de suscetibilidade
aumentada à infecção (SHERMAN, 1990; SHRONTS, 1993).
A deficiência de ferro é bastante comum na espécie humana, mas
parece ser de menor ocorrência em cães e gatos. A falta desse elemento induz
redução no poder bactericida de fagócitos, menor proliferação linfocitária e
redução da população de células. Não ocorrem prejuízos, no entanto, à resposta
humoral (BAINES & SHENKIN, 2002).
A suplementação excessiva de ferro, principalmente por via parenteral,
pode ter efeito desastroso em animais doentes, especialmente se estão
desnutridos e com baixa quantidade de proteínas sequestradoras. Nesta condição
ocorre aumento de infecções e morte (BAINES & SHENKIN, 2002). A
suplementação diária em quantidades fisiológicas em um animal desnutrido, por
outro lado, tem efeito positivo na redução da morbidade por doenças infecciosas
(CHANDRA, 1992b).
A deficiência de magnésio promove alteração no funcionamento de
linfócitos T e B, menor produção de imunoglobulinas, redução da capacidade
bactericida de fagócitos e menor produção de citocinas. Atribuem-se estes efeitos
ao fato deste microelemento ser um co-fator na síntese de DNA (CHANDRA,
1992b).
O cobre tem um significativo efeito sobre muitos aspectos do sistema
imunológico. Modelos animais de deficiência de cobre indicaram que ele é
27
importante para a geração de anticorpos (IgG), para a imunidade mediada por
células e para a geração da resposta inflamatória. Animais domésticos com
ingestão insuficiente de cobre apresentaram diminuição da atividade bactericida,
fagocitose dos macrófagos prejudicada e maior suscetibilidade à infecção.
Camundongos que receberam dieta com deficiência de cobre mostraram
reatividade diminuída para células T e B a mitógenos e uma diminuição na
atividade das células natural killer (LUKASEWYCZ & PROLASKA, 1990; FAILLA,
1997; SAKER et al., 1998).
A deficiência de cobre ocasiona redução do número de linfócitos
circulantes, da produção de anticorpos e do poder fagocitário, além de causar
atrofia do timo e menor produção de citocinas (BAINES & SHENKIN, 2002). A
suplementação adequada tem revertido muitos aspectos da imunocompetência
alterada. Ceruloplasmina, uma proteína de fase aguda e superóxido dismutase
(SOD), um antioxidante que elimina os endógenos que podem causar danos em
células do sistema imunológico, são enzimas cobre-dependentes (LUKASEWYCZ
& PROLASKA, 1990). Estas enzimas e suas funções ajudam a definir o cobre
como um componente integral da função das células fagocíticas. Deficiência de
cobre dietético é incomum em nutrição animal de pequeno porte, devido à
alimentação com rações comercialmente formuladas (CHANDRA, 1990).
A deficiência de zinco culmina em extensivo dano aos linfócitos T, com
atrofia do timo e alteração da síntese de linfócitos, resultando em marcada
imunossupressão (CHANDRA, 1992b). A influência da deficiência nutricional de
zinco na patogênese de doenças motivou o surgimento de estudos para elucidar
os mecanismos de alterações na imunidade induzidas por esse mineral. O zinco é
um co-fator importante para várias enzimas envolvidas no metabolismo celular e a
deficiência
deste
também
pode
resultar
em
um
profundo
estado
de
imunodeficiência. Características comuns de deficiência de zinco são linfopenia e
atrofia tímica e junto com a atrofia, uma diminuição na atividade hormonal do timo
é também observada. Deficiência de zinco está relacionada a diminuição da
população de células de CD4 (Th) e aumento de CD8 (T-supressores), reduzida
resposta proliferativa a mitógenos e atividade das células natural killer, além de
diminuição da quimiotaxia de monócitos e neutrófilos (CHANDRA, 1990).
28
O selênio é integrante da enzima glutationa peroxidase, que é
importante na estabilização dos peroxissomos dos fagócitos, apresentando
correlação com seu poder de inativar agentes infecciosos. Ele afeta a capacidade
proliferativa de linfócitos, bem como de todos os componentes do sistema
imunológico (CHANDRA, 1992b).
A forma de selênio na dieta deve ser considerada. Selênio-metionina
(Se-Met), um composto orgânico, não é tóxico e catalítico e não produz o radical
livre superóxido (STEWART et al., 1999). Linfócitos tratados com Se-Met inibiram
a formação de radicais peroxila de maneira dose-dependente (SUN et al., 1997).
SEO et al. (2001) mostraram que a Se-Met promove reparação de danos no DNA
e protege fibroblastos humanos normais dos danos oxidativos em níveis
facilmente atingíveis em suplementações dietéticas. WATERS et al. (2003)
relataram que a levedura Se-Met reduziu danos ao DNA de células da próstata e
linfócitos de sangue de cães.
2.7 Vitaminas
A deficiência de vitamina A está associada ao aumento da
suscetibilidade a infecções. Na hipovitaminose A, verifica-se redução do tamanho
do timo e do baço, menor atividade de células natural killer, redução da produção
de interferon e da resposta de hipersensibilidade cutânea tardia, menor atividade
de macrófagos e redução da proliferação linfocitária (CHANDRA, 1992b). Sinais
da deficiência de vitamina A incluem anormalidades da função imune, pois a
deficiência desta vitamina prejudica a produção e secreção de IgA, diminui a
produção de muco (um componente do sistema imune inato) e leva a
queratinização do epitélio secretor. Quando a vitamina A é ligada a
remanescentes de quilomícrons exerce modulação da ativação de células B
normais, da produção de citocinas e de anticorpos. O -caroteno, um precursor da
vitamina A, mostrou melhorar a produção de células T e B em animais
(BAUMGARTNER et al., 1997).
As vitaminas hidrossolúveis, como a vitamina C e as vitaminas do
complexo B (B1 ou tiamina; B2 ou riboflavina; niacina, que inclui o ácido nicotínico
29
e a nicotinamida; B6, que agrupa a piridoxina, piridoxal e a piridoxamina e B12 ou
cobalamina; ácido fólico; ácido pantotênico e biotina) não são estocadas no
organismo, sendo necessária ingestão constante. Além de sua interferência na
imunidade, são fundamentais aos processos de produção e uso de energia,
atuando como co-fatores enzimáticos em várias etapas do ciclo de Krebs. Como a
doença associa-se a anorexia, aumento do metabolismo e catabolismo, a
suplementação destas vitaminas é recomendável nessas situações (TENNANT,
1996).
Ácido fólico e cobalamina são essenciais à replicação celular. A
deficiência destes nutrientes implica redução da formação de anticorpos e
replicação de linfócitos. As deficiências de piridoxina (B6) e ácido pantotênico
levam à redução da resposta antigênica, tanto humoral como celular. A falta
dessas duas vitaminas resulta em inibição quase completa da imunidade, o que é
revertido com a suplementação das mesmas (TENNANT, 1996).
A vitamina E, juntamente com o selênio, compartilha uma relação única
por meio de interações envolvendo a enzima antioxidante glutationa peroxidase e
essas interações influenciam direta e indiretamente a imunidade por meio de
combinações de suas funções antioxidantes. Além da capacidade antioxidante da
glutationa peroxidase, tem sido atribuída a esta enzima alterações na imunidade
decorrentes do seu impacto sobre a diferenciação de linfócitos, transdução de
sinal e regulação de citocinas pró-inflamatórias, tais como leucotrienos,
tromboxanos e prostaglandinas (SURAI, 2002; SURAI, 2003).
Juntamente com o seu papel bem definido como um antioxidante, tem
sido relatado que a vitamina E pode reforçar indiretamente fatores imunes.
Acredita-se que este efeito ocorra por meio da inibição da secreção de PGE2 por
macrófagos, supressão da produção de IL-1, além de indução da blastogênese de
linfócitos e da produção e atividade de células T citotóxicas (HAYEK, 2000).
Estudos com animais têm avaliado a relação entre as concentrações de vitamina
E na dieta e imunidade. Um estudo sugeriu que níveis superiores de vitamina E
na dieta ajudaram a manter a atividade proliferativa de linfócitos em comparação
com níveis menores em cães da raça Beagle (MEYDANI et al., 2000).
A deficiência de vitamina E resulta em redução do poder bactericida de
leucócitos e linfócitos, menor produção de imunoglobulinas, redução da resposta
30
imune mediada por células, menor produção e funcionamento de linfocinas e
citocinas (BRUNETTO et al., 2007). Foi demonstrado que a suplementação com
doses supra fisiológicas de vitamina E aumenta o poder de fagocitose e a
resposta imune humoral e celular dos animais (TENNANT, 1996).
A vitamina C possui papel na reciclagem e reativação da vitamina E e
também apresenta implicações mais diretas na imunidade. Diminuição da
vitamina C (ácido ascórbico) é conhecida por estar associada com depressão da
imunidade mediada por células, queda de atividade bactericida e mobilização de
macrófagos prejudicada. Suplementação com vitamina C aumenta a proliferação
de células B e T e a função fagocítica de macrófagos (BAUMGARTNER et al,
1997).
31
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Para a sobrevivência de um organismo é indispensável que o sistema
imunológico realize suas funções, que englobam grande quantidade de
componentes e mecanismos distintos atuando de forma eficiente, defendendo o
organismo contra um único invasor ou contra uma grande variedade de agentes
infecciosos.
Está bem demonstrado que o sistema imunológico sofre alterações em
decorrência de deficiências nutricionais de componentes individuais ou de grupos
de nutrientes. Por esta razão estudos com o objetivo de avaliar a utilidade clínica
da suplementação de nutrientes específicos, bem como os benefícios de dietas
enriquecidas com nutrientes na modulação da imunidade estão sendo realizados
em número crescente.
Como a resposta imune é uma cascata complexa de eventos
biológicos, o desenvolvimento de suportes nutricionais não pode ser baseado em
fatos singulares e isolados. Desse modo, é de grande importância o
conhecimento das diferenças nas respostas metabólicas e fisiológicas em
situações de doença, de modo que a imunocompetência possa ser maximizada
por práticas de alimentação especializada, levando em consideração a duração
de seu uso e as dosagens, por exemplo.
Nesse contexto, torna-se necessária a avaliação mais aprofundada dos
nutrientes, dietas e condições de doenças para que se possa aproveitar de forma
eficaz
os
possíveis
benefícios
de
combinações
de
nutrientes
para
a
imunomodulação, alcançando assim aumento da expectativa de cura para
pacientes em estados críticos de doença.
32
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