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IMUNOPATOGÊNESE
DA ALERGIA
A PROTEÍNAS
DO LEITE DE BOVINOS*
LUCAS DANIEL QUINTEIRO DE OLIVEIRA, JESSÉ DOS SANTOS
TEIXEIRA, CLAYSON MOURA GOMES, VALÉRIA BERNADETE L.
QUIXABEIRA, HERMÍNIO MAURÍCIO DA ROCHA SOBRINHO
Resumo: a alergia a proteína do leite de bovinos (APLB) é uma enfermidade
comum em crianças predispostas apresentando a sua etiopatogenia mediada
por mecanismos imunológicos. A APLB causa complicações que comprometem a qualidade de vida dos pacientes. Esta revisão abordará os principais
fatores e mecanismos imunológicos envolvidos nesta reação adversa a alimento possibilitando um melhor entendimento da imunopatogênese da doença.
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
Palavras-chave: Alergia. Proteína do leite. Crianças. Imunopatogênese. Qualidade de vida.
A
alergia a proteína do leite de bovinos (APLB) é uma alergia alimentar
cada vez mais prevalente e com duração mais prolongada, sendo mais
comum no grupo pediátrico. Manifesta-se clinicamente por meio de
sinais cutâneos e sintomas gastrointestinais principalmente nos primeiros anos
de vida das crianças assim que o alimento é inserido na dieta dos lactentes
(VIEIRA et al., 2010).
No Brasil há uma alta prevalência desta doença, a qual induz uma
variedade de alterações fisiopatológicas provocadas pela ação do sistema imunológico contra diferentes proteínas do leite bovino (proteínas de
baixo peso molecular) (VIEIRA et al., 2010). Estudo realizado por Vieira
et al., (2010) em 20 cidades brasileiras, demonstrou uma prevalência de
5,4% de crianças com APLB e uma incidência de 2,2%.
Estima-se que no mundo 5% das crianças com menos de 5 anos de
idade sejam afetados por alguma alergia alimentar em comparação a outras
faixas etárias como adolescentes e adultos jovens (Boyce et al., 2010; KO-
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LETZKO et al., 2012). A prevalência de alérgicos a alimentos nos 3 primeiros anos
de vida é maior do que em outras faixas etárias (MIUKI et al., 2013; MOHSEN et al.,
2012).
A partir da sensibilização imunológica originada a partir do contato de leucócitos com o antígeno protéico do leite de bovinos é possível classificar as reações
adversas ao alimento nas formas mediada pelo anticorpo IgE e não mediadas pela
IgE, sendo fundamental diferenciá-las do processo de intolerância alimentar (DENIS;
LORAS-DUCLAUX; LACHAUX, 2012). O contato antigênico com a mucosa intestinal proporcionará os estímulos celulares e moleculares que iniciam a reação adversa
específica à proteína do leite bovino responsáveis pelo desenvolvimento das alterações
fisiopatológicas corporais (CALDEIRA; CUNHA; FERREIRA, 2011; SICHERER;
SAMPSON, 2006).
O diagnóstico da APLB deve ser realizado precocemente e com cautela, uma
vez que o tratamento baseia-se na exclusão do leite e derivados da alimentação do paciente. E eliminá-lo sem sua adequada substituição e suplementação pode prejudicar a
qualidade nutricional e o crescimento normal das crianças.
Pelo fato que a APLB ainda não tem seus mecanismos imunogênicos bem esclarecidos é fundamental descrever o envolvimento dos diferentes elementos da imunidade inata e adquirida que juntos orquestram os mecanismos que conduzem à expressão
fenotípica desta doença.
Este artigo de revisão é produto de análise e investigação bibliográfica realizada
nas bases de dados: MEDLINE (PubMed), SCIELO e LILACS, através da consulta a artigos publicados em periódicos especializados na última década, dando ênfase
a análise do conhecimento teórico referente a imunopatogenia do assunto abordado.
A busca foi realizada no período de setembro de 2013 a maio de 2014, sendo utilizados, isoladamente e em combinação, os seguintes descritores: hypersensitivity to
cow’s milk (CMPA); milk allergy, immunopathogenesis of cow’s milk; sensitivity to
milk protein; IgE mediated CMPA. Do material pesquisado foram encontrados 105
artigos, apresentando uma diversidade entre os idiomas inglês, espanhol e português,
a partir deles foram selecionados 60 artigos que apresentavam conteúdos que melhor
contribuíram para o cumprimento do objetivo deste trabalho. A seleção dos artigos
envolveu os seguintes critérios: clareza do assunto abordado, objetividade, relevância
e pertinência ao tema.
Etiologia
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O desenvolvimento de uma reação alérgica pode ser multifatorial a partir da
interação entre fatores ambientais (antígenos) e genéticos, sendo relevante destacar a
predisposição genética (atopia), historia familiar de atopia, o histórico de exposição
ao alérgeno, a idade da primeira reação, o preparo do alimento, a gravidade da reação ocorrida e a carga antigênica (DENIS; LORAS-DUCLAUX; LACHAUX, 2012;
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Metodologia
SPERGEL, 2013). Estudos apontam que a predisposição genética contribua para deficiência estrutural da mucosa, alteração da síntese de enzimas digestivas e imaturidade
do sistema imunológico (CALDEIRA; CUNHA; FERREIRA, 2011). As reações adversas a alimentos ocorrem com maior frequencia em neonatos, principalmente devido as alterações da permeabilidade da barreira do trato gastrointestinal e sua própria
imaturidade fisiológica, assim como uma deficiência na regulação da resposta imune a
proteínas heterólogas (CALDEIRA; CUNHA; FERREIRA, 2011).
Uma situação que normalmente ocorre é a alergia alimentar devido a não amamentação materna exclusiva, pois sabe-se que o leite materno apresenta elementos
imunológicos em sua composição tais como: citocinas, enzimas e imunoglobulinas que
auxiliam no processo da regulação da resposta imune nos lactentes (KALLIOMAKI et
al., 1999; BOTTCHER et al., 2000). O leite materno apresente a IgA secretora (s-IgA)
que é transferida da mãe para a criança: baixos níveis de s-IgA têm sido associados com
aumento do risco de alergia ao leite bovino. A citocina denominada TGF-β (Fator de
crescimento e transformação do tipo beta) está presente no leite humano e constitui um
fator imunossupressor capaz de regular a atividade de linfócitos T e de células apresentadoras de antígenos da mucosa intestinal, e ainda é capaz de aumentar a capacidade da
criança de produzir anticorpos da classe IgA contra β-lactoglobulina, caseína, gliadina
e ovalbumina reduzindo as reações alérgicas alimentares que, normalmente, são mediadas pelo anticorpo da classe IgE (KALLIOMAKI et al., 1999; BOTTCHER et al.,
2000). A composição de ácidos gordurosos polinsaturados e poliaminas parece afetar
a alerginicidade versus imunoproteção do leite materno (DUCHENK et al., 2000).
Altos níveis de proteína catiônica eosinofílica têm sido associados com aumento da
incidência de alergia ao leite de vaca e dermatite atópica (OSTERLUND et al., 2004).
Dessa forma dieta de exclusão do leite bovino é capaz de induzir o aumento
do risco de retardo do crescimento, distúrbios alimentares e problemas psicossociais
(DAMBACHER et al., 2013).
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Diagnóstico e Manifestações Clínicas
O diagnóstico da APLB é baseado numa história clínica e na definitiva ausência
de sintomas após eliminação do leite bovino da dieta da criança e da mãe que amamenta, e da recorrência de sintomas idênticos durante a reintrodução do leite bovino
(FIOCCHI et al., 2010).
De acordo com Fiocchi et al., (2010) para um diagnóstico adequado de uma alergia alimentar questões como o contato precoce, a natureza dos sintomas, a frequência
de sua manifestação, o tempo entre a ingestão e o aparecimento dos sintomas, a quantidade de leite necessária para provocar sintomas, o método de preparação de leite, a
reprodutibilidade da reação, o intervalo de tempo desde a última reação e a influência
de fatores externos sobre as manifestações clínicas da alergia são fundamentais. A monitorização dos níveis séricos de anticorpos IgE, que na maioria dos casos, costumam
estar elevados e os níveis de anticorpos IgG4 podem se apresentar baixos e devem ser
levados em consideração para uma possível suspeita de APLB (SAVILAHTI et al.,
2012).
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Baseando nas principais sociedades que discutem critérios de epidemiologia,
diagnóstico, sintomatologia e tratamento da (APLB), responsáveis por elaborar as regulamentações referente a conduta clínica diante das alergias alimentares. Estas estão
representadas pelo Guideline do European Society for Paediatric Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) de agosto de 2012, DRACMA da World Allergy Organization de abril de 2010 e Consenso Brasileiro sobre Alergia Alimentar de
2007, escrito em conjunto pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e Associação
Brasileira de Alergia e Imunopatologia (ASBAI). De acordo com estas sociedades
os sintomas podem ser classificados em: Gastrointestinais, Respiratórios e Cutâneos/
Dermatológicos. (BRASIL, 2008; FIOCCHI et al., 2010; KOLETZKO et al., 2012).
Sabe-se que as formas de alergia alimentar do tipo IgE-mediadas constituem
mais de metade dos casos de APLB, apresentando habitualmente sintomatologia imediata que ocorrendo poucos minutos após a ingestão, onde pode apresentar quadros
que variam desde apenas sintomas cutâneos (erupções na pele, pruridos), gastrintestinais (vômito, diarreia), respiratórios (chiados no peito e espirros) e até quadros de
anafilaxia. Entretanto, a APLB é uma das poucas alergias onde pode ocorrer a remissão
completa do quadro, podendo a maioria dos alérgicos adquirir tolerância ao leite e seus
derivados, geralmente durante a adolescência ou idade adulta (CAFFARELLI et al.,
2010; CIANFERONI; MURARO, 2013; KOLETZKO et al., 2012).
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Os mecanismos imunológicos implicados no aparecimento da alergia alimentar
ainda não estão totalmente elucidados, mas estima-se que resultam de uma ausência de
tolerância oral, ou seja, a existência de uma resposta ativa do sistema imunitário a um
antígeno apresentado pela mucosa gastrintestinal. Nos doentes alérgicos, porém, essa
resposta pode ocorrer naturalmente ou ser induzida.
É interessante ressaltar que a não reatividade aos antígenos encontrada nesta
situação não representa ausência de inflamação local do trato gastrointestinal (TGI),
mesmo na ausência de doença, evidenciando que o processo de tolerância oral é ativo
na tentativa de supressão da resposta imunológica a antígenos alergênicos (SOLÉ et
al., 2012). São vários os mecanismos responsáveis pela aquisição de tolerância oral,
como a indução de energia clonal de linfócitos, a deleção clonal das células T efetoras
e a supressão celular ativa (SPERGEL, 2013).
Alguns fatores como a idade do indivíduo, predisposição genética (especialmente alterações dos cromossomos humanos 11q e 5q), natureza do antígeno, a integridade
e fisiologia da barreira físico-química do TGI (muco, enzimas e epitélio), a microbiota
intestinal, os movimentos peristálticos, a acidez gástrica e de sucos digestivos e a ação
do sistema imune de mucosas do TGI (GALT), que inclui várias células imunocompetentes da mucosa intestinal contribuem para o desenvolvimento da tolerância oral e o
comprometimento da sua eficácia na tolerância a antígenos alimentares (PERON et al.,
2009; SOLÉ et al., 2012; SPERGEL, 2013).
De fato a tolerância oral, é considerada uma das estratégias de regulação da resposta imune a antígenos ambientais geralmente não nocivos para o organismo huma-
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Tolerância Oral
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no. Uma população de células T CD4+ efetoras denominadas de células T reguladoras
(T reg) são fundamentais para supressão ou controle do processo inflamatório devido
a sua capacidade de inibir a atividade de vários leucócitos a partir do contato célula-célula (T reg x Leucócitos) e produção de citocinas imunossupressoras, tais como a
Interleucina-10 (IL-10) e o TGF-β (COUPER et al., 2007; IZCUE; POWRIE, 2008).
É certo que esse é um processo natural que ocorre no organismo humano, principalmente no período de lactação, onde a mucosa intestinal é exposta a baixas doses de
antígenos (PERON et al., 2009). Em indivíduos atópicos é observado um elevado nível
sérico de IgE nos primeiros 2 anos de vida, este fator que tem sido associado ao desenvolvimento de possíveis sensibilizações aos antígenos protéicos alimentares pela capacidade de indução de resposta inflamatória na mucosa intestinal (SUH et al., 2011).
De acordo com Peron et al., (2009) a APLB ocorre no organismo que não desenvolveu tolerância oral. Portanto é fundamental que nos primeiros anos de vida ocorra
a exposição a antígenos alimentares que sejam apresentados adequadamente ao sistema imune (de forma não imunogênica), desencadeando a ativação e expansão clonal
de células T reguladoras, assim possibilitando a supressão ou regulação da resposta
imunológica antígeno-específica e induzindo a tolerância oral (COUPER et al., 2007).
A microbiota intestinal é um dos componentes da imunidade natural que atua
no processamento de antígenos alimentares reduzindo sua alergenicidade. Acredita-se
que os probióticos (microrganismos vivos) contribuem para restauração da permeabilidade intestinal, para o equilíbrio da microbiota, na melhora das funções de barreira
do epitélio intestinal e na modulação da resposta inflamatória, sendo, portanto, um
importante fator indutor da tolerância imunológica a antígenos alimentares (PERON
et al., 2009). Como já foi ressaltado anteriormente é sabido que nos primeiros anos de
vida os lactentes possuem a barreira intestinal imatura e mais permeável, juntamente
com a produção insuficiente de IgA e de enzimas como as proteases, deste modo tornando o epitélio mais suscetível à penetração dos antígenos estranhos, facilitando a
sensibilização e diminuindo a imunidade local. (Garside; Millington; Smith,
2004; ÁLVAREZ; BONFANTE; CANO, 2009). Entretanto, é de extrema importância
a amamentação nos primeiros seis meses de vida e que esta não seja substituída neste
período, pois a transferência de IgA via lactação é fundamental para suprimir a insuficiência desta imunoglobulina no recém-nascido. Esse é um cuidado necessário para o
desenvolvimento da mucosa do TGI, estimulação da imunidade e para a obtenção da
tolerância imunológica (SICHERER; SAMPSON, 2006).
Aspectos Imunológicos
As reações adversas imunomediadas na APLB geralmente são desencadeadas por
antígenos protéicos do leite de vaca, como as caseínas, e do soro como a β-lactoglobulina
e α-lactoalbumina, moléculas com potencial alergênico (SOLÉ et al., 2008). O leite
bovino contém proteínas termoestáveis, resistentes à ação de ácidos e proteases que
expressam sítios alergênicos que são reconhecidos por células do sistema imune e por
anticorpos (IgE, IgA) podendo desencadear uma resposta imune celular ou humoral
antígeno-específica em indivíduos geneticamente predispostos (SOLÉ et al., 2012).
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Antes da ação do sistema imunológico na mucosa intestinal, algumas estruturas
auxiliam para inibir a sensibilização antigênica, como o próprio epitélio, a lâmina
prória e posteriormente elementos imunitários presentes no tecido linfóide associado
à mucosa (GALT/MALT, placas de Peyer), estes atuam em conjunto em prol da manutenção da homeostasia intestinal (RUITER; SHREFFLER, 2012). A resposta imune
aos antígenos alimentares é mediada inicialmente por constituintes da imunidade inata
e posteriormente por componentes da imunidade adquirida.
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A imunidade natural no TGI é mediada por barreiras físico-químicas (epitélio e
moléculas efetoras), células apresentadoras de antígenos - APC (células dendríticas
e macrófagos), células M, células de Paneth e linfócitos intraepiteliais. Os tecidos
mucosos possuem tecidos linfóides secundários organizados logo abaixo da barreira
epitelial, os quais armazenam linfócitos B, linfócitos T e APCs. Estes componentes
estão ilustrados na figura 1 (RUITER; SHREFFLER, 2012).
A barreira físico-química gastrointestinal constitui a primeira linha de defesa
da mucosa do TGI, possui células epiteliais e leucócitos responsáveis por detectar,
reconhecer e responder a proteínas com potencial alergênico, podendo deflagrar processos inflamatórios. O epitélio e leucócitos presentes na mucosa quando ativados
por algum antígeno alimentar são capazes de secretar uma grande diversidade de
mediadores pró-inflamatórios (citocinas, quimiocinas aminas vasoativas, etc.) com
o objetivo de intensificar a resposta imune e eliminar o agente agressor tecidual. Entretanto, a deficiência na regulação da inflamação da mucosa intestinal pode comprometer o funcionamento do órgão ocasionando dificuldade de absorção de nutrientes,
alterações da motilidade intestinal devido ao aumento da síntese de muco e comprometimento estrutural da mucosa (SICHERER; SAMPSON, 2006; VANDENPLAS
et al., 2012).
Além dos leucócitos e células epiteliais, a microbiota intestinal, os sucos gástrico e entérico, as secreções biliares e pancreáticas e a própria motilidade intestinal são
componentes que conferem imunidade natural ao TGI. O muco é uma substância surfactante produzido pela mucosa do TGI, constituído de diferentes mucinas que atuam
na formação de uma barreira química que facilita a eliminação de bactérias patogênicas
(FARHADI et al., 2003). As células epiteliais do TGI secretam substâncias químicas
tais como: citocinas, peptídeos antibacterianos, enzimas antimicrobianas e defencinas
que são de grande importância para manter a integridade e defesa da mucosa (Dommett, Zilbauer, Bajaj-Elliott, 2005). Esse conjunto de elementos moleculares possibilita de certa forma, a criação de um ambiente tolerogênico evitando-se o
desenvolvimento de reações imunológicas contra antígenos alimentares, auxiliando
também na digestão e absorção de nutrientes (RUITER; SHREFFLER, 2012).
Com base no estudo de Garrett et al., (2010) as células presentes no epitélio e
na lâmina própria das vilosidades intestinais tais como as células absortivas secretoras
de citocinas e células M auxiliam na apresentação de antígenos e as células de Paneth
secretam peptídeos antimicrobianos. Além disso, a mucosa intestinal possui as placas
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Imunidade Inata
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de Peyer que constituem ser um órgão linfóide associado à mucosa intestinal, repleta
principalmente de APCs, especialmente de células dendríticas e também de linfócitos
B que atuam na captura, transporte via linfática, apresentação de antígenos para os
linfócitos T, induzindo uma resposta imunológica antígeno-específico (SICHERER;
SAMPSON, 2006).
A função primordial do sistema imune inato é identificar estruturas moleculares
altamente conservadas que são características de todos os micro-organismos e que são
reconhecidas por receptores específicos expressos nas células que compõem a imunidade inata, denominados receptores de reconhecimento de padrões (PRR). Uma importante classe dos PRR são os receptores similares a Toll (Toll-like receptors - TLR)
que são moléculas expressas pelas células de defesa do hospedeiro, responsáveis pelo
reconhecimento de estruturas microbianas e na geração de sinais, que levam à produção de mediadores pró-inflamatórios (GOMES FERRAZ et al., 2011; Abreu, 2010).
Convém ressaltar que APCs como as células dendríticas e macrófagos expressam uma
grande diversidade de PRR, especialmente de TLR na sua superfície, sendo relevante
destacar que estas células estão amplamente distribuídas nos epitélios e na lâmina própria das mucosas do organismo humano, sendo um importante elemento imunológico
relacionado com o reconhecimento, captura, processamento e apresentação de antígenos para os linfócitos T (KUMAR et al., 2012).
Segundo Abreu (2010) o perfil de citocinas produzidas durante uma resposta
imunológica da mucosa contra um antígeno protéico, como o perfil Th2 (IL-4, IL-13,
IL-18), pode induzir alterações da funcionalidade das células T, induzindo ou não respostas para desencadear uma sensibilização antigênica capaz de levar a produção de
anticorpos da classe IgE. Deste modo os TLR são um importante elo entre os estímulos antigênicos e a regulação da expressão gênica celular associada à resposta imune
a antígenos alimentares, visto que são amplamente expressos nas APCs são as células
que respondem inicialmente aos antígenos em qualquer via de entrada do organismo.
Os TLR reconhecem antígenos expressos em micro-organismos denominados padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs). Recentemente foi abordado o
papel da microbiota intestinal na diferenciação das células dendríticas, onde tem sido
ressaltado, o papel do receptor TLR-4 (Toll-like receptor 4) expresso na membrana
citoplasmática de células dendríticas da mucosa do TGI, o qual faz o reconhecimento
de Lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias gram-negativas induz amadurecimento deste leucócito e provoca uma imunidade mediada por células T antígeno-específicas do
tipo Th1 (IFN-γ,TNF-α) (WILLS-KARP; KAPSENBERG, 2010; GASIOROWSKI
et al., 2013).
Alguns receptores TLR são expressos na superfície celular, como os TLR-1,
TLR-2, TLR-4, TLR-5 e TLR-6, enquanto outros são expressos nas vesículas membranosas endocíticas ou até mesmo em outros compartimentos intracelulares, como
é o caso dos TLR-3, TLR-7, TLR-8 e TLR-9. A localização celular dos TLR está
relacionada ao padrão molecular dos seus ligantes, que irá induzir ativação dos mecanismos responsáveis pela sinalização citoplasmática celular (AKIRA; UEMATSU;
TAKEUCHI, 2006).
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As células dendríticas (DC) da mucosa do TGI, localizam-se, principalmente,
no sub-epitélio e atuam no reconhecimento, captura, transporte e apresentação de
antígenos que entram em contato com a mucosa. Podem migrar para sítios distantes
como a lâmina própria, linfonodos mesentéricos e outros tecidos linfóides. A interação das DC com os linfócitos constitui uma forma de mediação entre o sistema
imunitário inato e o adaptativo, determinando ser um importante componente no
processo de sensibilização e tolerância imunológica (RUITER; SHREFFLER, 2012).
A interação entre moléculas co-estimulatórias das DC (B7, CD40) e de células T
CD4+ (CD28 e CD40L), induz a ativação celular e produção de citocinas. A interleucina-4 (IL-4) promove a diferenciação de células T CD4+ “naive” em células Th2
(Células T helper 2), as quais induzem a produção do anticorpo IgE pela células B,
anticorpo que participa da patogenia das alergias alimentares (RUITER; SHREFFLER, 2012). Gasiorowski et al., (2013) observaram que após inibição do receptor
CD300 (antigen-like family member E), expresso nas membranas de células dendríticas, desencadeiam funções inibitórias, que influenciam diretamente na atividade
dos ITAMs (motivos de ativação de tirosina), podendo inibir a ativação de linfócitos
B e T, determinando ser um novo mecanismo fundamental, na regulação da resposta
imunológica (GASIOROWSKI et al., 2013). É importante ressaltar que a diferenciação de linfócitos T virgens dentro dos órgãos linfóides secundários é dependente
do contato destas células com as APCs, da natureza bioquímica do antígeno e das
citocinas que predominam no microambiente durante o contato destas células com as
APCs (RUITER; SHREFFLER, 2012).
Já os mastócitos estão no tecido conjuntivo e expressam receptores de alta afinidade para a região Fc dos anticorpos da classe IgE (FceRI). Após sensibilizado pela IgE,
permite a ligação cruzada de antígeno a IgE presente na sua superfície celular induzindo a liberação mediadores como: aminas vasoativas (histamina), mediadores lipídicos
(leucotrienos, prostaglandinas), enzimas proteolíticas e citocinas (IL-3, IL-5 e IL-13),
que estimulam a ativação de eosinófilos, basófilos e linfócitos B (UNTERSMAYR;
JENSEN-JAROLIM, 2006; NOWAK; NOELLE, 2010; VITALITI et al., 2012).
Os eosinófilos e os basófilos são leucócitos sanguíneos que migram para os tecidos durante um processo inflamatório. Quando sensibilizados pelo complexo anticorpos IgE e antígeno, via receptor Fc na superfície celular, degranulam liberando
mediadores pró-inflamatórios como, a histamina, leucotrienos e prostaglandinas que
são moléculas vasoativas. Os eosinófilos produzem a eotaxina que auxilia no deslocamento para o alvo inflamatório e na atividade da célula Th2 que secreta IL-5 que atuará no recrutamento e ativação de eosinófilos (UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM,
2006; RUBIO et al., 2011; KUMAR et al., 2012).
Em suma a imunidade natural é fundamental para o reconhecimento e apresentação antigênica (APCs), indução do processo de tolerância imunológica, regulação
do processo inflamatório na mucosa do TGI, indução da ativação e diferenciação de
células T antígeno-específica, determinando o perfil de resposta imune celular (Th1,
Th2, Th17, T reg).
A resposta imune da mucosa intestinal a antígenos alimentares na APLB é ilustrada na figura 1, logo abaixo.
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Figura 1: Resposta imune a antígenos alimentares alérgenos na mucosa intestinal
Fonte: Modificada de Ruiter; Shreffler, (2012).
Legenda: Representação das estruturas, elementos e células constituintes da mucosa do intestino
humano. Células apresentadoras de antígenos - APC (células dendríticas e macrófagos)
presentes no epitélio intestinal e células epiteliais expressam receptores para antígenos, tais
como os TLR (Toll-like receptors) capazes de reconhecer proteínas do leite de vaca. A mucosa
também é composta de células M, linfócitos intraepiteliais e mastócitos. Associada à mucosa
intestinal há vasos linfáticos e sanguíneos, órgãos linfóides secundários como as Placas de
Peyer e linfonodos. O reconhecimento e ativação das APC pelo antígeno leva a liberação de
mediadores pró-inflamatórios (citocinas, quimiocinas, histamina, leucotrienos, etc.) que atuam
ativando o endotélio vascular permitindo a infiltração de leucócitos sanguíneos (eosinófilos,
basófilos, linfócitos, etc.) para a mucosa. As células dendríticas ativadas pelo antígeno migram
para a circulação linfática e apresentam o antígeno para as células T CD4+ induzindo a
uma resposta imune celular específica. A diferenciação das células T CD4+ em células Th2
induzem produção de IL-4 que auxilia na ativação de linfócitos B e produção de IgE específica
para o antígeno alimentar. A IgE passa para a mucosa durante um processo inflamatório e
ativa mastócitos os quais secretem mais mediadores pró-inflamatório que contribuem para as
manifestações clínicas da APLB.
Imunidade Adaptativa
A imunidade adaptativa é desenvolvida a partir do contato de linfócitos T e linfócitos B com antígenos, geralmente, apresentados via moléculas do Complexo Prin-
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cipal de Histocompatibilidade (MHC). Para que ocorra a diferenciação das células T
“naive” em células T efetoras (LT CD4+ ou LT CD8+). É necessário o estimulo destas
células, por parte das citocinas e antígenos específicos capazes de interagir com o seu
receptor de antígeno (TCR) (GOSWAMI; KAPLAN, 2012).
Os linfócitos B podem ser ativados, diretamente, via receptor de antígenos
(BCR), por meio da sensibilização direta entre antígeno e o linfócito B, na ausência da
apresentação de antígenos pelas APC, deixando de ser uma resposta T independente.
Embora quando o antígeno é reconhecido pela célula B é de natureza protéica necessita-se que este seja internalizado, processado em peptídeos e apresentado via moléculas
do MCH classe II para os linfócitos T CD4+ auxiliares, para que ocorra uma ativação
apropriada e produção de anticorpos específicos de alta afinidade pelo antígeno (HARWOOD; BATISTA, 2008).
A imunidade humoral na mucosa do TGI é mediada por células B e anticorpos
direcionados a micro-organismos no lúmen, dificultando a colonização e infecção de
bioagentes patogênicos no epitélio da mucosa. Essa função é mediada pelos anticorpos
IgA diméricos que são secretados para o lúmen intestinal, além dos anticorpos das
classes IgG e IgM, secretados pelos plasmócitos intestinais (CERUTTI; RESCIGNO,
2011). A IgA é produzida e secretada em maior quantidade do que qualquer outra classe de anticorpo nos tecidos linfóides da mucosa (GALT e Linfonodos mesentéricos)
do TGI. A produção de IgA contra antígenos específicos nas mucosas é dependente do
auxilio por células M e por células apresentadoras de antígenos (células dendríticas),
da ativação de células T, e em última análise da mudança de isotipo de anticorpo pelas
células B. Várias citocinas, incluindo o TFG-β, a IL-5, IL-6 e IL-10 são fundamentais na estimulação intestinal para a produção de IgA (MANTIS; ROL; CORTHÉSY,
2011).
A interação entre linfócitos T CD4+ e APC, na mucosa do TGI, promove a modulação e ativação de linfócitos B e diferenciação de células T CD4+ naive em linfócitos T helper 2 (Th2) produtores de IL-4. A partir da sensibilização sucessiva dos
linfócitos B, no TGI, por antígenos alimentares, ocorre a indução da produção de IgE
especifica ao alérgeno pelos plasmócitos, que cooperam para uma resposta de células
Th2, as quais secretam citocinas (IL-4, IL-5, IL-13) (MIUKI ABE JACOB et al.,
2013). Os anticorpos IgE interagem, via porção Fc receptor, na superfície dos mastócitos permitindo a ligação do anticorpo com o alérgeno, gerando ativação celular com
consequente secreção de mediadores inflamatórios que contribuem para o desenvolvimento dos sinais clínicos alérgicos (MESQUITA JÚNIOR et al., 2010; VITALITI et
al., 2012).
A imunidade celular específica no intestino envolve diferentes subpopulações
de linfócitos T sendo influenciada de várias maneiras pelas APC, as quais secretam
diferentes citocinas que contribuem para a ativação e diferenciação das células T (LT
CD4+ ou LT CD8+). A maior parte das células T intra-epiteliais é composta de células
T CD8+, já na lâmina própria há um predomínio de células T CD4+. (GARRETT;
GORDON; GLIMCHER, 2010). Dentre as diferentes subpopulações de células T
CD4+ efetoras (Células T auxiliares) presentes no TGI convém ressaltar as seguintes:
Th2, Th9, Th17 e T reguladoras (T reg).
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
A resposta imunológica celular nas alergias, ocorre a partir de um desequilíbrio
entre subpopulações de linfócitos T CD4+ denominados Linfócito T helper 1 (Th1)
e Linfócito T helper 2 (Th2), estas se diferem de acordo com o perfil de citocinas
produzidas (Th1: IL-2, IFN-γ, TNF; Th2: IL-2, IL-4, IL-5, IL-13) (GARRETT; GORDON; GLIMCHER, 2010). A subpopulação Th1 propõe uma defesa contra patógenos
microbianos e induz a inflamação, relacionada a uma hipersensibilidade tardia e enquanto as Th2 são células que se envolvem, principalmente, na indução da síntese de
IgE contra micro-organismos, helmintos e alérgenos (DENIS; LORAS-DUCLAUX;
LACHAUX, 2012). Quando a proteína alergência complexa ou intacta é apresentada
pela APC, já na forma de peptídeos através das moléculas do MHC de classe II, aos
clones de linfócitos T que estão na placa de Peyer ou nos gânglios linfáticos mesentéricos, desencadeia uma reação imunológica induzindo ativação de linfócitos T e B,
resultando na produção de citocinas e de anticorpos específicos (UNTERSMAYR;
JENSEN-JAROLIM, 2006). A resposta imunitária ocorre devido à sensibilização das
células T e B pelo alérgeno e ação de citocinas na mucosa e em receptores específicos
de citocinas nos leucócitos. A atividade da IgE via receptor FceRI fixada em mastócitos, após exposições no organismo ao alérgeno, induz a sua degranulação e liberação
de mediadores pró-inflamatórios que estão relacionados ao surgimento dos sinais e
sintomas típicos dos processos alérgicos (ÁLVAREZ; BONFANTE; CANO, 2009).
O perfil de células Th9 depende de IL-4 e TGF-β para ser gerado, a partir de
células T naive, e está associado ao controle de parasitos intestinais como as células
Th2, porém, parece estar relacionado com exacerbação das condições patológicas em
alergias e doenças autoimunes (TAKAMI; LOVE; IWASHIMA, 2012). As células
Th9 são grandes produtoras da IL-9, assim como as Th2 e Th17 que a produzem em
algumas situações (infecção) que tem como função estimular a síntese de citocinas
que mantêm a atividade da resposta alérgica (SOROOSH; DOHERTY, 2009). A IL-9
atua em mastócitos induzindo recrutamento e degranulação. Também pode atuar na
diferenciação de células T CD4+ em Th2 e Th17. Age na mucosa intestinal induzindo contrações da musculatura lisa e alteração da permeabilidade da mucosa intestinal (NOWAK; NOELLE, 2010). Como a IL-9 pode favorecer a expressão de IL-17
a combinação destes dois perfis poderia formar um tipo de resposta mais patogênica,
embora IL-9 e TGF-β também favoreçam a diferenciação de células T reguladoras
(GOSWAMI et al., 2012).
Células T CD4+ naive, após estimulo de IL-6, TGF-β e IL-23, podem se diferenciar em células Th17, as quais são produtoras, principalmente, de IL-17A, IL-17F e
IL-22 (SOROOSH; DOHERTY, 2009; GOSWAMI et al., 2012). As principais fontes
da citocina IL-23 são as APC (Células Dendríticas e Macrófagos), esta citocina se liga
ao seu receptor (IL-23R/CD212) expresso na superfície das células Th17 auxiliando
na manutenção da produção de IL-17, já a IL-22 é produzida pelas próprias Th17 e
atuam sobre células epiteliais estimulando a produção de defensinas (BETTELLI et
al., 2008). A manutenção da integridade da mucosa intestinal é dependente da ação
das citocinas IL-17 e IL-22, pois estas interagem com receptores da mucosa, proporcionando a síntese de mucinas e beta-defencinas, importantes na proteção da mucosa.
(SOROOSH; DOHERTY, 2009; GOSWAMI et al., 2012; NOWAK; NOELLE, 2010).
803
Todavia, a IL-17 está envolvida também na inflamação e na capacidade de induzir a
produção de citocinas Th2 e proliferação de eosinófilos (NOWAK; NOELLE, 2010;
KUMAR et al., 2012). As citocinas da família IL-17 são potentes indutoras da inflamação, induzindo à infiltração celular e produção de outras citocinas pró-inflamatórias
(WEI et al., 2009).
De acordo com Sicherer e Sampson (2006) os tecidos linfóides da mucosa do
TGI apresentam importante papel na indução das células T reguladoras, as quais são
uma importante fonte de TGF-β e IL-10 (citocinas imunossupressoras), atuando na
função de mediador da tolerância imunológica e controle do processo inflamatório.
As células T reguladoras (marcadores fenotípicos: CD4+CD25+FoxP3+) estão presentes numa proporção 5% a 10% na circulação periférica, podendo variar de acordo
ao grau de sensibilização do sistema imunológico (TAKAMI; LOVE; IWASHIMA,
2012). Nos órgãos linfóides secundários, expressam as moléculas CD62L, CD44 e
receptor para quimiocina CCR7, responsáveis pela circulação destas entre os tecidos
linfóides. Também podem expressar outros marcadores fenotípicos tais como: CD69,
CD103 e CD38, e proporcionar a síntese de IL-10, a expressão do fator de transcrição
nuclear Foxp3 e de (BLIMP-1) que é uma proteína de maturação de linfócitos B e pode
ser expressa em algumas T reg, atuando como regulador na diferenciação de linfócitos B, apresentando influencia em processos inflamatórios (CRETNEY; KALLIES;
NUTT, 2013). As células T reg são abundantes no GALT e evitam reações inflamatórias contra micro-organismos. Muitas das células T reg são provavelmente induzidas
no intestino em resposta aos antígenos encontrados localmente e fatores tais como
o ácido retinóico e o TGF-β que contribuem para a sua geração (IZCUE; POWRIE,
2008). Possuem um importante papel na regulação imunológica, destacando-se os mecanismos de controle da resposta imune adaptativa. Essas células são imprescindíveis
no controle da resposta imunológica a antígenos próprios e não próprios (SIQUEIRABATISTA et al., 2012).
804
Conforme discutido anteriormente a predisposição genética, as características
antigênicas de alguns alimentos e as alterações à nível da mucosa do intestino parecem
ter importante papel na imunopatogênese da ALPB. Existem mecanismos de defesa
principalmente na mucosa do TGI que impedem a penetração do alérgeno alimentar e
consequente sensibilização da resposta imune. Acredita-se que alimentos de natureza
protéica podem provocar reações cruzadas, ou seja, alimentos diferentes, porém que
compartilham epítopos comuns pode induzir respostas alérgicas semelhantes no mesmo individuo (SICHERER; SAMPSON, 2006; Kumar et al., 2012).
O mecanismo imunológico que leva ao desenvolvimento de alergia ao leite de
bovinos ainda não está totalmente esclarecido, pois existem diferentes mecanismos
que contribuem para a patogênese, entretanto sabe-se que há dois principais mecanismos descritos na base desta doença, as reações mediadas por IgE e não mediadas
por IgE (Kumar et al., 2012). O estímulo de células T por antígenos alimentares e
interação desta célula com moléculas co-estimulatórias e citocinas induz a ativação de
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
Imunopatologia da APLB
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
fatores de transcrição nuclear que são determinantes para o equilíbrio entre a resposta
imune Th1 e Th2, envolvidos na mudança da resposta imune para o perfil Th2 importante nas reações alérgicas.
Estudos demonstram que em indivíduos geneticamente predispostos a sensibilização de células T naive vai conduzir a uma resposta do tipo Th2 com a secreção de citocinas específicas deste perfil celular (LONGO et al., 2008; KUMAR et al., 2012; VITALITI
et al., 2012; MIUKI et al., 2013). Nestes casos, uma resposta mediada por células determina alterações locais com a liberação de citocinas específicas e ativação de linfócitos
Th2 (secretores de IL-4, IL-5, e IL-13), que promovem a produção de IgE e amplificam a
resposta inflamatória recrutando eosinófilos, mastócitos, neutrófilos e outros leucócitos,
causando alteração morfológica e funcional da mucosa (VITALITI et al., 2012).
Acredita-se que a patogênese das reações não mediadas por IgE é assegurada por
reações mediadas pelas células Th1, pelas interações entre os linfócitos T, mastócitos
e os neurônios que em conjunto alteram a função da musculatura lisa e motilidade intestinal. Parece que subpopulações de linfócitos T desempenham um papel chave em
reacções alérgicas a proteínas do leite de vaca, sobretudo aquelas não mediada por IgE,
e as células T reg estão na base de tolerância oral a alergia alimentar, a fim de que por
um padrão alterado do sistema imune conduz a reações atópicas, que não são explicadas por uma resposta específica IgE (VITALITI et al., 2012).
O controle das reações inflamatórias pode ser realizado mediante a indução da
supressão de APC, onde propõem a inibição da diferenciação de células Th1 e Th2,
esse processo ocorre a partir da ação da T reg, que secreta IL-10, atuante nas células
da imunidade inata e adquirida. E causando alteração direta nas células B, alterando
a produção de IgE e induzindo produção de IgG4 e IgA. E também pode atuar na ativação de mastócitos, basófilos, eosinófilos e na funcionalidade das células do tecido
conjuntivo (AKDIS; BLASER; AKDIS, 2005). As células T reg expressam a molécula
inibitória da co-estimulação CTLA-4, favorecendo a inibição da ativação de APC. Para
manter todo esse controle a partir das T reg e de outras células T CD4+ é fundamental
a ação direta de citocinas como de IL-2, IL-10, TGF-β, IL-35 no microambiente da
sensibilização antigênica (CRETNEY; KALLIES; NUTT, 2013).
Vandenplas et al., (2012) relatam que as reações não mediadas por IgE tendem
a se tornar tolerantes mais rapidamente. Fato explicado quando o nível de IgE sérica mostra ser proporcional a persistência da reação alérgica. Desta forma é possível
ter mais clareza ao argumentar que as reações não mediadas por IgE são consideradas adversas, pois desenvolvem a hipersensibilidade sem qualquer interferência da
IgE (KUMAR et al., 2012). Por tanto a intolerância pode ser um exemplo de reação
não mediada por IgE, onde o organismo inicia uma resposta anormal a um alimento
ou aditivo, sem envolvimento de mecanismos imunológicos (VANDENPLAS et al.,
2007). Sendo caracterizada pela incapacidade de digerir hidratos de carbono como
a lactose. E podendo ser causada por meio de alguma alteração que comprometa as
vilosidades intestinais e pela insuficiência ou ausência da enzima lactase (VANDENPLAS et al., 2012).
Devido aos danos a saúde, causados pelas reações alérgicas, a avaliação
laboratorial da atividade da IgE, é de grande importância, principalmente em crianças,
805
causando alterações fisiológicas que podem comprometer o seu desenvolvimento no
futuro. Os testes laboratoriais são realizados com o objetivo de classificar o tipo de
atividade alérgica, que o individuo possa desenvolver ao utilizar alimentos específicos,
como o leite bovino. Quando positivos, os testes apresentam uma associação com as
manifestações alérgicas, constatadas por meio de métodos como: duplo cego, placebocontrolado, teste cutâneo e dosagens de IgE (VANDENPLAS et al., 2007). Em estudo
realizado em crianças com ALPB, foi observado significativa concentração sérica
de IgG4 alérgeno-específica e elevados níveis de IgE tanto para β-lactoglobulina
quanto para α-caseína. Portanto é possível supor que a IgG4 poderá ser considerado
futuramente um possível marcador para avaliar a alergenicidade e tolerância a antígenos
alimentares (SAVILAHTI et al., 2012).
Normalmente as crianças superam a sensibilização pelas proteínas do leite de bovinos em aproximadamente 3 anos de idade, caso não ocorra, pode surgir casos de alergia persistente. Desta forma é provável que ocorra, o risco de desenvolver outras atopias
como: asma, eczema atópico, rinoconjuntivite e alergia ao ovo (MORIN et al., 2011).
Todavia foi observado que com amadurecimento fisiológico e imunológico do organismo, crianças mais jovens tende a reagir mais facilmente aos alérgenos. Observa-se na
prática pediátrica que indivíduos de 1 ano de idade conseguirem adquirir tolerância em
75 % das situações e outros 90% somente aos 4 anos (DAMBACHER et al., 2013).
Em resumo para que a ALPB se desenvolva é necessário a predisposição genética de uma resposta imune mais acentuada contra o alérgeno, dieta contendo proteínas
com capacidade alergênica, falha nos mecanismos de imunidade do TGI e incapacidade de desenvolvimento de tolerância oral.
Atualmente um tratamento capaz de modular a resposta imune na APLB introduzido na prática médica é a imunoterapia específica para alergia alimentar. Este consiste
na administração de quantidades muito pequenas de alérgeno, por via oral, sublingual
ou epicutânea, de forma controlada. Esta nova abordagem tem sido estudada em ensaios clínicos randomizados e tem demonstrado efeito imunomodulatório (ocasionando a redução na reatividade de mastócitos e dos níveis de IgE alérgeno-específicos,
acompanhados por elevação nos níveis de IgG4 alérgeno-específico), assim como na
dessensibilização, um estado onde a exposição diária ao alérgeno alimentar eleva a
dose capaz de induzir reação (Skripak et al., 2008; Longo et al., 2008). Este é um
grande avanço no tratamento de alergias alimentares, pois a dessensibilização reduz
a probabilidade de anafilaxia e reações fatais em exposições acidentais, entretanto é
importante destacar que, até o momento, este é um efeito transitório e que depende
inteiramente da exposição diária ao alérgeno.
CONCLUSÃO
806
As doenças alérgicas são complexas e multifatoriais, sua gênese e expressão
clínica dependem da interação entre fatores genéticos e ambientais.
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
Imunoterapia Alérgeno Específica – Leite de Bovinos
estudos, Goiânia, v. 41, n. 4, p. 793-812, out./dez. 2014.
A prevenção da alergia alimentar em indivíduos predispostos, com historia familiar de atopia, pode ser adquirida a partir do aleitamento materno adequado e da terapia
com probióticos, as quais são capazes de melhorar as funções de barreira do epitélio
intestinal e a modular a resposta inflamatória. O tratamento nutricional da APLB envolve a dieta de exclusão de leite bovino e derivados, ressaltando-se os cuidados necessários na suplementação alimentar para o desenvolvimento fisiológico adequado da
criança. Devido às chances de reações graves que podem ocorrer em indivíduos mais
sensíveis impõe-se a necessidade de novos planos terapêuticos para o controle das
alergias alimentares.
Reações de hipersensibilidade na APLB são caracterizadas pela sequência de
apresentações do antígeno alimentar à células imunitárias, acarretando a rápida liberação de mediadores pró-inflamatórios por células especificas, responsável pelo desenvolvimento da clínica da APLB. Constitui uma patologia causada em indivíduos não
tolerantes, e que tem algum comprometimento imunológico devido ao desequilíbrio
entre células Th1 e Th2, proveniente do comprometimento da defesa estrutural ou química da mucosa. Por isso a tolerância da mucosa do TGI é importante, para inibir esse
tipo de sensibilização. O desenvolvimento da tolerância é proveniente da exposição da
mucosa a pequena concentração de antígenos, especificamente nos primeiros anos de
vida, caracterizada por alta atividade de células T reg
As respostas de hipersensibilidade induzidas por antígenos alimentares mediadas por IgE podem ser o resultado de falta da indução ou quebra dos mecanismos
de tolerância oral no trato gastrintestinal, que ocorrem em indivíduos geneticamente predispostos. Embora exista a discussão de mecanismos de hipersensibilidade não
mediados por IgE, as evidências que dão respaldo ao seu papel são restritas, sendo a
resposta de hipersensibilidade celular tipo IV (mediada por células T e macrófagos),
a mais relacionada com alergias alimentares, e nela a resposta clínica pode ocorrer de
várias horas até dias após a ingestão do alimento suspeito. Esta resposta celular pode
contribuir para reações aos alimentos induzidas por proteínas alimentares, mas existem poucos estudos comprovando esse mecanismo imunológico.
Este tema tem sido pouco discutido nos cursos de graduação na área de saúde
do Estado de Goiás, principalmente no que se diz respeito aos mecanismos imunopatogênicos das alergias alimentares. O conhecimento adequado destes mecanismos
fornecerá embasamento aos acadêmicos e profissionais da saúde para promover educação em saúde para orientação da dieta das gestantes, amamentação adequada, dicas de
suplementação alimentar e outras terapias alternativas que possam garantir a qualidade
de vida dos pacientes portadores da ALPB.
Immunopathogenesis MILK PROTEIN ALLERGY TO CATTLE.
Abstract: the allergy to milk protein of cattle (AMPC) is a common disease in predisposed children presenting its pathogenesis mediated by immunological mechanisms.
The AMPC cause complications that affect the quality of life of patients. This review
will describe the key factors and mechanisms involved in this adverse reaction to food
enabling a better understanding of the immunopathogenesis of disease.
807
Keywords: Allergy. Milk protein. Children. Immunopathogenesis. Quality of life.
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* Recebido em: 15.09.2014 . Aprovado em: 25.09.2014.
LUCAS DANIEL QUINTEIRO DE OLIVEIRA, JESSÉ DOS SANTOS TEIXEIRA
Acadêmicos de Biomedicina da PUC Goiás.
CLAYSON MOURA GOMES
Professor nos Departamentos de Medicina e Biomedicina da PUC Goiás.
VALÉRIA BERNADETE L. QUIXABEIRA
Professora no Departamento de Biomedicina da PUC Goiás.
HERMÍNIO MAURÍCIO DA ROCHA SOBRINHO
Doutorando em Medicina Tropical e Saúde Pública no IPTSP-UFG. Mestre em Medicina Tropical. Professor nos Departamentos de Medicina e Biomedicina da PUC
Goiás. E-mail: [email protected]
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