avaliação da estabilidade físico-química e microbiológica

AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE FÍSICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA
DE FORMULAÇÕES EXTEMPORÂNEAS LÍQUIDAS DE CAPTOPRIL PARA USO
PEDIÁTRICO
PHYSICAL-CHEMICAL AND MICROBIOLOGICAL STABILITY
EVALUATION OF CAPTOPRIL LIQUID FORMULATIONS FOR PEDIATRIC USE
Janaina Duarte Baumer1*, Felipe Amandos Retzlaff1, Simone Krug1, Melissa Zétola2,
Giovana Carolina Bazzo2
RESUMO
O captopril é o fármaco de escolha para o tratamento de crianças e neonatos que
sofrem de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva. Entretanto, este
medicamento está disponível comercialmente apenas na forma de comprimidos, os
quais não satisfazem as necessidades de crianças e neonatos, tornando-se
necessária a preparação de formulações extemporâneas líquidas. O presente
trabalho teve como objetivo desenvolver e avaliar a estabilidade físico-química e
microbiológica de diferentes formulações líquidas de captopril para uso oral. Foram
elaboradas 16 formulações variando-se os parâmetros: temperatura de
armazenamento (4°C e temperatura ambiente), adição de acidificante (ácido cítrico),
adição de quelante de íons (EDTA) e fonte de captopril (matéria-prima ou
comprimidos). Durante o período de 11 semanas as formulações foram avaliadas
quanto à contaminação microbiológica, pH e teor de ativo. Após este período de
armazenamento, apenas uma das soluções, a preparada a partir de matéria-prima
com adição de acidificante e armazenada em geladeira, ainda estava em
conformidade com as especificações da Farmacopéia Brasileira e adequada para
utilização.
Palavras-chave: Captopril. Formulações líquidas. Estabilidade físico-química.
Estabilidade microbiológica.
ABSTRACT
Captopril is the drug of choice for the treatment of children and infants suffering from
hypertension and congestive heart failure. However, this product is only available
commercially in the form of tablets, which do not meet the needs of children and new
borns, making it necessary to prepare extemporaneous liquid formulations. This
study aimed to develop and evaluate the physical-chemical and microbiological
stability of different liquid formulations of captopril for oral administration. Sixteen
formulations were prepared by varying the parameters: temperature storage
(refrigerator and room temperature), addition of an acidifying (citric acid), addition
of chelating agent (EDTA) and source of captopril (raw material or tablets). During
11 weeks the formulations were evaluated in regards to their microbial
contamination, pH and drug content. After this storage period, only one of
1
Farmacêuticos formados pela Universidade da Região de Joinville (UNIVILLE). Rua Paulo Malschitzki, 10, Campus
Universitário - CEP 89219-710 – Joinville – SC – Brasil. 2Professoras do Departamento de Farmácia. Universidade da Região
de Joinville (UNIVILLE). Rua Paulo Malschitzki, 10, Campus Universitário - CEP 89219-710 – Joinville – SC – Brasil.
the solutions, which was prepared from raw materials, with addition of an acidifying
agent and stored in the refrigerator, was still in accordance with the specifications
and suitable for use.
Keywords: Captopril. Liquid formulation. Physico-chemical stability. Microbiological
stability.
INTRODUÇÃO
De acordo com Lopes e Drager (2009) a hipertensão é indiscutivelmente um
dos problemas de saúde pública mais importantes no mundo. A hipertensão arterial
sistêmica é geralmente um distúrbio assintomático que faz parte das doenças do
aparelho circulatório, sendo um importante fator de risco para doenças decorrentes
de aterosclerose e trombose, que se exteriorizam, predominantemente, por
acometimento cardíaco, cerebral, renal e vascular periférico (SANTOS et al., 2009).
A frequência da hipertensão arterial na faixa etária pediátrica varia de 1 a 4 %.
O paciente pode estar assintomático ou apresentar sinais e sintomas compatíveis
com encefalopatia hipertensiva, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou edema
agudo de pulmão (MORAES et al., 2005).
O captopril, pertencente à classe dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina, é o fármaco de escolha para o tratamento de crianças e neonatos que
sofrem de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva.
A dosagem
normalmente utilizada para o tratamento de neonatos é de 0,15 – 0,30 mg/kg e para
crianças é de 0,5 mg/kg (TAKETOMO et al., 1990; LYE et al., 1997).
Quando as especialidades farmacêuticas disponíveis de um determinado
fármaco não atendem às necessidades do paciente em termos de concentração de
ativo ou de forma farmacêutica, pode-se recorrer à preparação de formulações
extemporâneas (PALMER, 1999; WOODS, 2011).
O uso de medicamentos na forma líquida por via oral tem se justificado com
base na facilidade de administração a pacientes que apresentam dificuldade para
deglutir, a exemplo dos pacientes pediátricos. Recentemente, formas farmacêuticas
líquidas têm atraído atenção quanto à sua estabilidade. Têm sido relatados dados
clínicos que atestam complicações revelando contaminação microbiológica de
produtos para administração oral, sendo importante lembrar também que a
instabilidade de um fármaco é sempre aumentada quando em solução (LACHMAN
et al., 2001).
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
O captopril, por ser susceptível de sofrer degradação, especialmente quando
em solução aquosa ou quando exposto a níveis elevados de umidade (CONNORS
et al., 1986; TAKETOMO et al., 1990; MARTINDALE, 1996; TRISSEL, 2000), está
disponível comercialmente apenas na forma de comprimidos, nas dosagens de 12,5;
25; 50 e 100 mg (KATZUNG, 2007). Entretanto, estes comprimidos não satisfazem
as necessidades das crianças e neonatos que necessitam de doses menores do que
as disponíveis comercialmente e, além disso, apresentam dificuldade na deglutição
de comprimidos. Portanto, a única forma de administrar este fármaco a crianças e
neonatos é através do preparo de formulações extemporâneas líquidas. Estas
formulações podem ser preparadas a partir de comprimidos, os quais são triturados,
misturados com um adjuvante, seguido da adição de um veículo (água purificada,
xarope ou outro) antes da administração ao paciente ou através da solubilização
direta do fármaco em um veículo adequado (LYE et al., 1997; SOUZA, 2003). No
entanto, diversos fatores estão envolvidos na manutenção de sua estabilidade, como
por exemplo: qualidade da água utilizada no preparo das formulações, presença de
íons metálicos, pH da solução, tipo de veículo utilizado, fonte de captopril (matériaprima ou comprimidos triturados) e temperatura de armazenamento (TAKETOMOTO
et al., 1990; LYE et al., 1997; TRISSEL, 2000).
O presente trabalho teve como objetivo preparar formulações orais líquidas de
captopril para uso pediátrico, variando os seguintes parâmetros: temperatura de
armazenamento (ambiente ou em geladeira), fonte de captopril (matéria-prima ou
comprimidos triturados), adição de um agente acidificante (ácido cítrico) e adição de
um agente quelante de íons (EDTA), bem como avaliar a sua estabilidade físicoquímica e microbiológica durante o período de 11 semanas.
METODOLOGIA
Preparo das formulações
Foram elaboradas 16 formulações de preparações orais líquidas de captopril
contendo 1 mg/mL de fármaco, variando-se a fonte de captopril (matéria-prima ou
comprimido), a adição de ácido cítrico (acidificante), adição de EDTA dissódico
(quelante de íons) e a temperatura de armazenamento (4°C ou temperatura
ambiente), conforme o planejamento experimental descrito na Tabela 1.
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
Tabela 1: Formulações de preparações orais líquidas de captopril 1mg/mL.
Formulação Fonte de captopril
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Adição
deAdição
acidificante
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
matéria-prima
Comprimido
Comprimido
Comprimido
Comprimido
Comprimido
Comprimido
Comprimido
Comprimido
deTemperatura
EDTA
não
sim
não
sim
não
sim
não
sim
não
sim
não
sim
não
sim
não
sim
de
armazenamento
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Sim
Sim
Geladeira
Geladeira
Geladeira
Geladeira
Ambiente
Ambiente
Ambiente
Ambiente
Geladeira
Geladeira
Geladeira
Geladeira
Ambiente
Ambiente
Ambiente
Ambiente
Cada solução foi preparada da seguinte maneira: pesou-se 1,0 g de captopril e
transferiu-se juntamente com 500 mL de água purificada para um cálice com
capacidade para 1 L. No caso das formulações que foram preparadas a partir dos
comprimidos, os mesmos foram triturados em gral e foi pesada uma quantidade de
pó equivalente a 1,0 g de fármaco. Quando necessário, adicionou-se 1,0 g de EDTA.
Nas formulações que continham acidificante, adicionaram-se algumas gotas de
solução a 30% de ácido cítrico até atingir pH próximo a 2,5. Completou-se o volume
de todas as soluções com água purificada para um litro. As soluções foram
armazenadas em frascos âmbar, devidamente fechados e acondicionados em
geladeira ou à temperatura ambiente.
Avaliação da estabilidade físico-química e microbiológica
As formulações foram submetidas às análises de determinação do teor de
ativo, determinação do pH e inspeção visual logo após o preparo e 1, 2, 3, 5, 7, 9 e
11 semanas após. A avaliação microbiológica foi realizada após 1, 7 e 11 semanas.
Todas as análises foram realizadas em triplicata.
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
A determinação do teor de ativo foi realizada por titulometria, conforme
metodologia preconizada na Farmacopéia Brasileira para o captopril (F. Bras. V,
2010).
A determinação do pH foi realizada em pHmetro digital da marca Gehaka.
A avaliação microbiológica das formulações foi realizada conforme a metodologia
descrita na Farmacopéia Brasileira (2010) para contagem geral de bactérias e de
fungos em placa.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As formulações preparadas a partir da matéria-prima com adição de ácido
cítrico e EDTA (4 e 8) foram descartadas após a primeira semana devido à formação
de precipitado, o qual as torna inadequadas para utilização. Da mesma forma, na
medida em que as formulações foram sendo reprovadas nas análises físico-química
ou microbiológica, também foram sendo descartadas.
Determinação do pH
Os resultados do pH das formulações no tempo zero e após 1, 2, 3, 5, 7, 9 e 11
semanas de armazenamento estão descritos na Tabela 2.
Tabela 2: Resultados da avaliação do pH, realizadas em triplicata, das formulações
durante o tempo de estudo.
pH médio (desvio padrão)
Semana
Formulação
1
2
3
4
5
6
Início
1ª
2ª
3ª
5ª
7ª
9ª
11 ª
3,15
(0,05)
2,71
(0,11)
3,65
(0,02)
2,53
(0,02)
3,33
(0,03)
2,63
3,38
(0,09)
2,56
(0,01)
3,62
(0,01)
2,49
(0,04)
3,33
(0,02)
2,63
3,4
(0,04)
2,61
(0,04)
3,65
(0,06)
3,49
(0,12)
2,55
(0,02)
3,61
(0,09)
3,74
(0,01)
3,07
(0,00)
3,95
(0,01)
3,37
(0,01)
2,66
(0,03)
3,42
(0,02)
3,38
(0,01)
2,60
(0,05)
X
2,65
(0,01)
X
X
I
3,53
(0,02)
2,77
I
I
I
I
I
X
2,67
X
X
X
X
________________________________________________________________________________
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7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
(0,02)
3,58
(0,03)
2,55
(0,02)
3,03
(0,03)
1,86
(0,04)
3,26
(0,05)
2,24
(0,02)
3,08
(0,02)
1,9
(0,02)
3,02
(0,02)
2,15
(0,05)
(0,05)
3,57
(0,02)
2,66
(0,09)
3,41
(0,13)
2,33
(0,04)
3,56
(0,03)
2,49
(0,12)
3,46
(0,02)
2,56
(0,02)
3,58
(0,04)
2,73
(0,03)
(0,01)
3,68
(0,04)
(0,03)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
I
3,65
(0,04)
2,31
(0,02)
3,4
(0,04)
2,54
(0,01)
3,51
(0,04)
2,61
(0,01)
3,66
(0,00)
2,78
(0,05)
I
3,64
(0,05)
2,34
(0,01)
3,42
(0,05)
2,52
(0,06)
I
3,77
(0,01)
2,75
(0,01)
3,96
(0,04)
3,04
(0,00)
I
3,47
(0,02)
2,27
(0,04)
3,28
(0,01)
2,5
(0,01)
I
3,32
(0,03)
2,23
(0,02)
3,43
(0,04)
2,53
(0,06)
I
3,27
(0,13)
2,33
(0,04)
3,35
(0,03)
2,57
(0,12)
X
2,61
(0,04)
3,62
(0,04)
2,73
(0,01)
X
2,94
(0,02)
3,93
(0,01)
3,14
(0,01)
X
2,57
(0,12)
2,73
(0,01)
2,98
(0,02)
X
X
X
X
X
2,62
(0,02)
X
2,66
(0,03)
X: Avaliação não realizada por reprovação em avaliação microbiana.
I: Avaliação não realizada por incompatibilidade dos componentes da formulação.
A acidez e a alcalinidade afetam fármacos pH dependendes. As soluções
aquosas de captopril estão sujeitas à degradação oxidativa, a qual aumenta com o
aumento do pH, especialmente acima de 4,0 (CONNORS et al., 1986; TRISSEL,
2000). O ajuste do pH de formulações líquidas é crítico tanto para uma
administração segura, ou seja, compatível com o meio fisiológico quanto para a
estabilidade do fármaco. No caso do captopril sob forma de soluções aquosas, a
sensibilidade do princípio ativo à oxidação aumenta com o aumento do pH,
especialmente acima de 4,0.
Conforme pode-se observar na Tabela 2, os valores de pH de todas as
formulações testadas durante as 11 semanas de estudo permaneceram abaixo dos
valores críticos para soluções de captopril (inferior a 4,0), sendo que as formulações
com adição de acidificante apresentaram valores de pH ligeiramente inferiores
quando comparados às demais soluções.
Avaliação microbiológica
Embora os medicamentos para uso oral não necessitem cumprir com os testes
de esterilidade (Farmacopéia Brasileira, 2010), a contaminação microbiana acima
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
dos limites permitidos para formas farmacêuticas não estéreis pode facilmente
comprometer a estabilidade do produto e a saúde do paciente, especialmente de
neonatos. Consequências deste comprometimento podem estar associadas com a
perda de eficácia terapêutica por degradação do principio ativo, ou com alteração de
parâmetros físico-químicos. É importante salientar que alterações nos parâmetros
físico-químicos não estão, obrigatoriamente, relacionadas com a perda da eficácia
terapêutica (PINTO et al., 2000; EGUCHI, 2001).
Não há parâmetros microbiológicos definidos para serem utilizados como
limites de aprovação para soluções orais de captopril, por não haver monografia
para esta forma farmacêutica na Farmacopéia Brasileira e nas farmacopéias mais
comumente utilizadas, como a Portuguesa e a Americana. Entretanto, a
Farmacopéia Brasileira (2010) recomenda que, para preparações aquosas para uso
oral, os limites de bactérias aeróbias e de fungos/leveduras sejam de 102 e 101
UFC/g ou mL, respectivamente.
A contagem geral de bactérias e fungos determinadas nas formulações após 1,
7 e 11 semanas de armazenamento estão descritas na Tabela 3.
Todas as soluções armazenadas em geladeira foram aprovadas na primeira
análise microbiológica, enquanto três soluções armazenadas à temperatura
ambiente foram reprovadas. As formulações reprovadas foram as preparadas a
partir dos comprimidos ou do captopril (matéria-prima), ambas sem a adição de
acidificante e EDTA (13 e 5, respectivamente), e a formulação 7, preparada a partir
da matéria-prima com adição de EDTA. Todas as soluções reprovadas nesta análise
apresentavam pH médio superior a 3,33, conforme pode-se observar na Tabela 2. O
aumento do pH favoreceu o crescimento microbiano, entretanto, nem todas as
formulações com pH mais elevado foram reprovadas no teste microbiológico.
Após a segunda análise (7 semanas), ainda cumpriam os requisitos de
estabilidade microbiológica todas as soluções obtidas a partir de comprimidos
armazenadas em geladeira (9, 10, 11 e 12); uma à temperatura ambiente com
adição de ácido cítrico e EDTA (16), e uma solução preparada a partir da matériaprima armazenada em geladeira com adição de ácido cítrico e EDTA (2).
Após as 11 semanas de estudo, continuaram microbiologicamente aceitáveis
apenas duas soluções: a formulação 2 preparada com matéria-prima e acidificante e
a 9, preparada com comprimidos pulverizados, ambas armazenadas em geladeira.
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
Tabela 3: Avaliação da qualidade microbiológica das formulações.
1ª semana
7ª semana
11ª semana
Bactérias
Fungos
Bactérias
Fungos
Formulação Bactérias Fungos
(UFC/mL) (UFC/mL)
(UFC/mL)
(UFC/mL)
(UFC/mL)
(UFC/mL)
1
<1
40
<1
150
x
x
2
<1
<1
<1
<1
<1
<1
3
<1
<1
<1
80
x
x
4
<1
<1
I
I
I
I
5
<1
>300
x
X
x
X
6
<1
<1
x
X
x
X
7
<1
>300
x
X
x
X
8
<1
<1
I
I
I
I
9
<1
<1
<1
<1
<1
<1
10
<1
<1
<1
<1
<1
>300
11
<1
<1
<1
<1
<1
>300
12
<1
<1
<1
<1
<1
>300
13
<1
>300
x
X
x
x
14
<1
<1
<1
140
x
x
15
<1
<1
<1
>300
x
x
16
<1
<1
<1
<1
<1
>300
X: Avaliação não realizada por reprovação em avaliação microbiana.
I: Avaliação não realizada por incompatibilidade dos componentes da formulação.
2
1
Limite máximo permitido: 10 UFC/mL para bactérias e 10 UFC/mL para fungos.
Fatores essenciais para que se atinjam níveis adequados de qualidade
microbiana no produto final envolvem as fontes diretas de contaminação,
acarretadas por água, matérias-primas (principalmente de origem natural), material
de acondicionamento e ambiente de produção. Ainda existem fontes indiretas
decorrentes de procedimentos de limpeza (água contaminada), de instalações
inadequadas, pessoal não paramentado, equipamentos com limpeza inadequada,
particularmente nos pontos críticos e sem procedimentos validados (BRANNAN,
1997; EGUCHI, 2001). Outro fator importante para o crescimento microbiano é a
atividade de água, que representa a quantidade de água livre, disponível para ser
utilizada pelos microrganismos (ORTH, 1993; PINTO et al., 2000). Além disto, a
adição de determinadas substâncias, como conservantes e antioxidantes, podem
auxiliar na inibição do crescimento microbiano, aumentando a estabilidade
microbiológica dos produtos.
As soluções preparadas no presente trabalho são consideradas críticas quanto
a sua propensão à contaminação microbiana, devido à alta quantidade de água livre
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
e a ausência de um sistema antimicrobiano adequado. Entretanto, o pH destas
formulações apresentou-se bastante baixo, o que dificulta o crescimento da maioria
dos microrganismos, assim como a adição de ácido cítrico e/ou EDTA a algumas
formulações.
Apesar de terem sido tomados os cuidados necessários para realizar a
preparação das soluções, acredita-se que as possíveis causas de contaminação
microbiana podem ter sido provenientes do ambiente, dos materiais utilizados no
preparo das soluções e/ou dos recipientes de armazenamento. Por outro lado, a
probabilidade da contaminação ter se originado da água e das matérias-primas
utilizadas é muito pequena, uma vez que estavam microbiologicamente adequadas
antes do preparo das formulações.
Ainda analisando a Tabela 3, pode-se verificar que todos os casos de
contaminação ocorridos foram através da proliferação de fungos e não de bactérias.
Embora o pH favorável ao crescimento da maioria dos microrganismos esteja na
faixa de 4,0 a 10,0, casos de contaminação por fungos já foram observados em
valores de pH abaixo de 3,0 (BAIRD e CLOOMFIELD, 1996).
Determinação do teor de ativo
Os resultados obtidos na determinação do teor de captopril nas formulações,
durante o estudo de estabilidade, estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4: Resultados do teor de captopril nas formulações, determinado em tripicata,
obtidos durante o estudo.
Teor médio, expresso em % (desvio padrão)
Semana
Formulação
1
2
3
4
5
6
Início
1ª
2ª
3ª
5ª
7ª
9ª
11 ª
99,34
(0,00)
99,34
(0,00)
100,4
(1,79)
107,6
(14,30)
95,2
(1,79)
100,4
94,68
(2,20)
99,34
(0,00)
97,79
(2,20)
99,34
(0,00)
94,68
(2,20)
97,79
92,09
(1,80)
102,4
(3,10)
93,13
(0,00)
89,00
(1,80)
92,10
(1,80)
93,10
(0,00)
84,85
(3,60)
93,13
(0,00)
95,20
(3,60)
78,60
(1,80)
91,10
(3,60)
93,1
(0,00)
X
93,10
(0,00)
X
91,00
(3,10)
X
X
I
86,92
(0,00)
96,23
I
I
I
I
I
X
X
X
X
X
________________________________________________________________________________
Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
(4,74)
99,34
(0,00)
101,4
(1,79)
96,23
(0,00)
99,34
(1,79)
101,4
(1,79)
100,4
(1,79)
100,4
(1,79)
100,4
(1,79)
99,34
(0,00)
103,5
(1,79)
(2,20)
99,34
(0,00)
99,34
(0,00)
96,23
(3,10)
94,16
(1,80)
102,4
(8,20)
108,7
(8,20)
100,4
(6,50)
97,27
(7,20)
99,34
(0,00)
103,5
(7,20)
(0,00)
95,2
(3,60)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
I
86,92
(0,00)
93,13
(3,10)
97,27
(3,60)
88,99
(1,80)
96,23
(3,10)
93,13
(0,00)
92,09
(1,80)
96,23
(3,10)
I
84,9
(1,80)
86,90
(0,00)
91,10
(1,80)
94,20
(3,60)
I
86,92
(0,00)
93,13
(0,00)
94,68
(2,20)
93,13
(0,00)
I
83,80
(0,00)
90,00
(3,10)
92,10
(1,80)
89,00
(3,60)
I
83,80
(3,10)
84,9
(3,60)
99,30
(0,00)
93,10
(0,00)
I
82,00
(0,00)
84,90
(3,10)
93,80
(3,60)
87,60
(1,80)
X
91,10
(3,60)
98,30
(1,80)
92,10
(1,80)
X
93,13
(0,00)
102,4
(4,40)
93,13
(0,00)
X
93,10
(0,00)
93,10
(0,00)
99,30
(0,00)
X
X
X
X
X
94,20
(1,80)
X
92,50
(3,10)
X: Avaliação não realizada por reprovação em avaliação microbiana.
I: Avaliação não realizada por incompatibilidade dos componentes da formulação.
Conforme mencionado anteriormente, não existe monografia farmacopéica
para o captopril na forma de solução oral. Portanto, utilizou-se como especificação
para o doseamento o intervalo mais comumente empregado no caso de formas
farmacêuticas, de 90 a 110 % de teor de ativo (F. Bras. 2010).
Conforme pode-se observar na Tabela 4, todas as formulações apresentaram
teor adequado de captopril (acima de 90%) após o preparo e até uma semana
depois. A partir da segunda semana de armazenamento, algumas formulações
começaram a apresentar uma diminuição significativa em relação ao teor. Após as
11 semanas de estudo restaram apenas três preparações com teor superior a 90%:
a preparada a partir da matéria-prima com adição de acidificante (2); a formulação
obtida a partir dos comprimidos triturados com adição de EDTA (11), ambas
armazenadas em geladeira e a preparada a partir dos comprimidos triturados com
adição de EDTA e acidificante, armazenada a temperatura ambiente (16).
Como algumas formulações foram sendo descartadas em virtude da
contaminação microbiológica ou na inspeção visual (formação de precipitado), não
foi possível estabelecer um perfil comparativo relacionando a influência dos
parâmetros utilizados no preparo das formulações sobre a estabilidade química das
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mesmas. Outra consideração a ser feita com relação à determinação do teor de
fármaco nas formulações (Tabela 4) refere-se ao fato de, algumas formulações (10 e
12), apresentarem certa variabilidade nos resultados. Este fato pode ter sido
ocasionado pela falta de agitação durante a tomada de amostra, devido a presença
de excipientes insolúveis. De acordo com WOODS (2011), nas preparações obtidas
a partir de comprimidos triturados, a dissolução do fármaco a partir de excipientes
insolúveis pode ser incompleta, fato que pode gerar erros de dosagem, assim como
a dificuldade na resuspensão ou a rápida sedimentação do fármaco após a agitação.
Outro fator que pode estar envolvido é a baixa sensibilidade do método titulométrico.
De acordo com Valentini et al. (2004) o método analítico titulométrico para o
doseamento do captopril é de simples execução, com utilização de reagentes fáceis
de serem obtidos, sem necessidade de tratamento da amostra e demonstra valores
que satisfazem os critérios de aceitação. Porém, com maior variabilidade e menor
sensibilidade em comparação com o método cromatográfico por cromatografia
líquida de alta eficiência.
CONCLUSÕES
As soluções líquidas de captopril elaboradas neste trabalho mostraram-se altamente
susceptíveis à contaminação microbiana, especialmente em virtude da presença de
água e da ausência de conservantes. O armazenamento sob refrigeração e a adição
de um agente acidificante mostraram-se bastante eficientes em manter a
estabilidade das formulações quando estas são armazenadas por um período curto
(cerca de 1 semana). Após as 11 semanas de armazenamento, apenas uma das
soluções, a preparada a partir de matéria-prima com adição de acidificante em
geladeira (2), ainda estava em conformidade com as especificações e adequada
para utilização. Uma vez que muitas formulações foram sendo descartadas em
decorrência da contaminação microbiológica, não foi possível a verificação da
influência dos fatores que poderiam afetar a estabilidade química destas
preparações.
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