Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 A GENÉTICA MOLECULAR NA MEDICINA CONTEMPORÂNEA Ivana Beatrice Mânica da Cruz* INTRODUÇÃO O século XX foi um período revolucionário para a medicina. Isto porque, em nenhum momento da história humana acumulou-se tanta informação sobre processos relacionados à saúde envolvendo desde aspectos moleculares até aspectos psicossociais, associados principalmente ao desenvolvimento das doenças multifatoriais, como é caso das cardiovasculares. Dentro deste contexto, vimos nascer tecnologias cada vez mais avançadas relacionadas tanto com ações preventivas quanto terapêuticas. Tais tecnologias, não raro foram alavancadas por conhecimento produzido nas ciências básicas como a física, química e biologia. Em 1953 com a publicação do modelo estrutural do ácido desoxirribonucléico (DNA) por Watson e Crick, um novo panorama científico se abriu tanto nas ciências naturais quanto nas ciências da saúde. Após 48 anos, Professora Adjunta, Coordenadora da Comissão Científica do Instituto de Geriatria e Gerontologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul. Av. Ipiranga 6690. CEP 90.610-000 Fax: 55+51+3361386 Fone: 51+3320 3000 Ramal 22322 Email: [email protected] * de intensos estudos e desenvolvimento de processos cada vez mais rápidos e eficientes para analisarmos os nossos genes e processarmos as informações geradas para um nível prático, a biologia molecular começa a bater a porta do medicina, no no seu dia à dia. Como e por que as informações geradas a partir de investigações genético moleculares são cada vez mais importantes para a medicina em geral? Em que níveis de ação clínica as informações que estão sendo obtidas podem e poderão ser utilizadas? Quais os desafios futuros associados a este conhecimento e ao domínio deste conhecimento? Este artigo se propõe a tecer comentários gerais sobre estas questões. A GENÉTICA E AS DOENÇAS Registros históricos muito antigos nos mostram que a identificação de doenças e/ou características que ocorriam em determinadas famílias era feita desde os primórdios da humanidade. Entretanto, o entendimento das suas manifestações bem como estratégias para evitar o seu aparecimento só foram ser determinados durante a primeira parte do século XX em um período posterior a contribuição de Charles Darwin e Gregory Mendel. Desta época até os dias de hoje mais de 3000 doenças genéticas foram identificadas, sendo que muitos autores consideram o período que estamos vivendo como o da “revolução genética”.† Ainda que o número de doenças genéticas seja grande, as maioria das mesmas são aquelas identificadas a partir de mal-formações e erros inatos do metabolismo determinadas por alterações cromossômicas como é o † Optiz JM. Tópicos de Genética Clínica. SBG, Ribeirão Preto, 1983, 231p. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 caso das síndromes de Down, de Turner e Klinifelter ou por padrões mendelianos clássicos como a fibrose cística, a hemofilia e a fenilcetonúria. Entretanto, em meados da década de 1950, um fenômeno demográfico que já havia começado a ser observado nos países desenvolvidos, começou a se espalhar por diversas regiões do mundo: “este fenômeno denominado envelhecimento populacional” caracterizado pela diminuição na taxa de fecundidade e de mortalidade infantil que de modo direto, levava ao aumento no proporção de idosos de uma população. A conseqüência no aumento do número de adultos e idosos no mundo, trouxe consigo o aumento de uma outra classe de doenças, que não às infectocontagiosas: as doenças crônicodegenerativas associadas ao envelhecimento, como são as doenças cardiovasculares e as neoplasias. Neste momento a epidemiologia que era fortemente baseada no controle das doenças infecto-contagiosas e também na identificação de doenças de origem genética viu-se em frente a um enorme desafio: entender os processos etiologicos e os fatores ambientais que propiciam a evolução destas doenças na população. Tal desafio, levou a detecção de diversos fatores de riscos (modificáveis e não modificáveis) e a evidências que apontavam para a presença de uma forte interação entre genética e fatores ambientais na sua gênese. A partir destas constatações, a resposta para a pergunta: “Quanto de uma doença é geneticamente influenciada e quanto é ambientalmente influenciada?” passou a ser investigada com grande intensidade. Responder tal pergunta poderia significar “o desenvolvimento de estratégias de prevenção, diagnóstico e intervenção clínica”. Esta condição levou ao desenvolvimento de diversas áreas de pesquisa onde a genética tinha uma participação significativa. Como o número de contribuições da genética para a medicina acabou sendo muito grande, comentaremos de modo geral, aquelas que estão mais próximas da clínica médica contemporânea‡. Imunogenética e Imunologia: o avanço nos estudos imunogenéticos nestes últimos trinta anos têm sido avassalador. De um modo geral, podemos identificar três momentos históricos da evolução das pesquisas imunogenéticas associadas a clínica médica: 1) Estudos de incompatibilidade materno-fetal possibilitaram o desenvolvimento das transfusões, e do conhecimento sobre os processos fisiológicos associados a rejeição de transplantes. Estas investigações geraram subsídios teóricos que possibilitou o aparecimento de drogas específicas associadas ao controle da rejeição de tecidos e órgãos. 2) Estudos e tecnologia para o manejo de doenças assocaidas ao sistema imunológico, que podem ser agrupadas em três grupos: autoimunes, transmissíveis e não transmissíveis. Doenças auto-imunes: investigações que levaram a descoberta da origem imunogenética como por exemplo a artrite reumatóide e suscetibilidade incomum a infecções. O conhecimento produzido tem possibilitado o desenvolvimento de estratégias de diagnóstico, ainda que sejam necessários mais estudos na área. Doenças transmissíveis associadas à imunogenética: a partir da década de 1970 e início da 1980 o mundo voltou a sua atenção ‡ Hamerman D & Zeleznik J. Translating basic aging research into geriatric health care. Exper. Gerontol. 36? 193-203, 2001. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 para uma doença infecto-contagiosa cuja prevalência aumentava dia a dia de modo galopante: a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) causada pelo retrovírus HIV. O mundo nunca mais foi o mesmo a partir da descoberta desta patologia, uma vez que a SIDA est[a fortemente associada a padrões culturais que incluem o consumo de drogas. Um grande esforço foi direcionado para entendermos o mecanismo da doença e para desenvolvermos drogas capazes de controla-la e até mesmo vacinas capazes de evitar a SIDA (esta última, infelizmente com menos sucesso do que o esperado). De qualquer modo, a tecnologia genética tem sido fundamental para a construção de informações e terapêuticas associadas à SIDA. Doenças não-transmissíveis associadas à imunogenética: investigações apontaram para a existência de um conjunto de doenças que teria grande influência imunogenética, como é o caso da asma e das alergias. A partir de estudos s realizados principalmente na década de 1980 o desenvolvimento de estratégias clínicas para o controle destas doenças foi intensificado. A imunoterapia das doenças alérgicas foi primeiramente denominada de desensibilização ou hiposensibilização sendo baseada na introdução parenteral de alergenos que seriam responsáveis pelos sintomas clínicos. Este tipo de investigação que foi bastante ampliada durante a década de 1980, e tem como objetivo a amenização da resposta imune, principalmente através da diminuição dos níveis da imunogloblina IgE que é a principal molécula desencadeadora dos processos alérgicos corporais§. Muitas drogas anti-alérgicas de última geração foram desenvolvidas a partir dos resultados obtidos nestes trabalhos. 3) Estudos de ponta na área imunológica envolvem hoje, a utilização das chamadas célulastronco (stem cels). Estas, são células indiferenciadas (na maioria de origem embrionária) são denominadas células troncos. Muitas destas células persistem no nosso organismo durante a fase adulta. A expansão do conhecimento sobre imunologia nas décadas mais recentes tem afetado a pesquisa e a prática da medicina, principalmente medicina nuclear sob várias formas. Investigações em células tronco, visando o desenvolvimento de tecnologia que permita a diferenciação de células do próprio organismo para reporem células afetadas por doenças como as leucemias têm sido fortemente implementadas durante estes últimos dez anos. Novas células hematopoiéticas têm sido isoladas e suas funções descobertas, incluindo células tronco hematopoiéticas e células dendríticas. Muitos fatores humorais novos também possuem efeitos potentes nas células. Estes incluem citoquinas, fatores de crescimento e proteínas especializadas. Tais substâncias já estão sendo utilizadas clinicamente. Com a perspectiva de avançarmos os estudos na área, compostos marcados radioativamente estão sendo utilizados a fim de determinarem a farmacodinânima destes fatores humorais e também seguir os caminhos migratórios feitos por células humanas e animais ao longo do desenvolvimento. Quando § Palma-Carlos AG, Palma-Carlos ML, Santos E, Pereira MC. Allerg Immunol 18: 21-6, 1986. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 presentes em quantidades ou locais não habituais substâncias humorais também podem influenciar a rejeição de transplantes, a gênese de doenças como a artrite reumatóide, a asma e a doença crônica pulmonar obstrutiva. O uso de substâncias humorais na clínica m[edica inclui a administração de citoquinas como a interleucina 2 e outros fatores de crescimento como o fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos para alivar a leucopenia causada por agentes quimioterápicos em pacientes com câncer**. Genética dos erros inatos do metabolismo bioquímico: estudos do metabolismo bioquímico levaram a identificação de doenças conhecidas como “erros inatos do metabolismo” como é o caso das hemoglobinopatias, e muitas outras doenças metabólicas. Uma vez que a maioria destas doenças possui padrão de herança mendeliano, o desenvolvimento de técnicas de aconselhamento genético evoluiu muito nestes últimos anos, bem como em muitas doenças hereditárias evoluiu o tratamento precoce de indivíduos geneticamente afetados. Este é o caso da fenilcetonúria cujos portadores são identificados através do “teste do pézinho”. Atualmente testes sofisticados para a detecção de indivíduos portadores, incluem diagnósticos préimplantação embrionária, que analisa o material genético dos corpúsculos polares produzidos pelo óvulo materno fertilizado in vitro. Logo após a introdução do espermatozóide, o óvulo que ainda não fundiu os pró-núcleos maternos e paternos pode ser congelado até que o diagnóstico molecular que detecta a doença seja feito (entre 12-24 horas após a coleta dos corpúsculos). Caso o óvulo não ** McAfee JG & Mac Vittie TJ. Semin Nucl Med 31: 342-9, 2001. apresente a variante genética afetada (alelo), o processo de fecundação continua e o óvulo é implantado no útero materno. Esta técnica está bem implementada e disseminada em países que possuem alta incidência de doenças genéticas, como é o caso do Chipre. Este país mediterrânico apresenta um número grande de pessoas portadoras de betatalassemias. Crianças homozigotas morrem entre 3-4 anos de idade. Não há, ainda, tecnologia para a cura das mesmas††. Mecanismos de determinação de diferenciação sexual: ainda na primeira metade do século XX, estudos citogenéticos identificaram indivíduos com doenças genéticas associadas a determinação e diferenciação do sexo como é o caso das síndromes de Turner (X0) e Klinifelter (XXY). Desde então, uma grande quantidade de conhecimento tem sido produzida nesta área, incluindo a identificação de genes associados a diferenciação sexual masculina localizados no cromossomo Y (gene Sry). Este tipo de conhecimento possibilitou a identificação da causa da doença genética em que o portador possui o cromossomo Y mas tem fenótipo feminino por apresentar um receptor celular defectivo ao sry, o que impede que a regulação genética desencadeia a diferenciação masculina seja acionada. Pesquisas recentes também mostraram evidências da existência de genes presentes no cromossomo X que estariam associados a espermatogênese em camundongos. Tal descoberta não deixou de ser surpreendente, porque também associa de modo definitivo, a diferenciação sexual masculina ao cromossomo X. Investigações fisiológicas e moleculares também tem produzido †† Addar MH. New trends in prenatal screening for chromosomal abnormalities. Saudi Med J 21:429-32, 2001. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 informações associadas com os padrões de homossexualidade e heterosexualidade humana, indicando fortemente que as mesmas possuem uma origem genética acentuada. O conjunto de evidências obtidas, influenciou enormemente a modificação da idéia que possuíamos sobre a natureza da sexualidade humana, transferindo grande parte da influência para padrões genéticos e não ambientais. Doenças não transmissíveis de origem complexa e a genética: doenças complexas que possuem origem multifatorial estão sendo profundamente investigadas com o objetivo de acumularmos, cada vez mais, informações que nos auxiliem no manejo clínico das mesmas. Entretanto, não é nenhum pouco fácil trilhar os caminhos metabólicos que podem disparar ou não a gênese de uma doença ou que podem desencadear as manifestações clínicas das mesmas. Entre as doenças mais intensamente investigadas, estão às cardiovasculares. Doenças cardiovasculares são um agrupamento de patologias que afetam o sistema cardiovascular, cuja origem é multifatorial, envolvendo interação entre herança genética e ambiente. Esta definição apesar de genérica e amplamente aceita, está longe de ser clara e de apontar caminhos que indiquem que fatores genéticos realmente influenciam a gênese das doenças cardiovasculares, considerando-se aqui a relação das mesmas com os fatores de riscos modificáveis. Até alguns anos atrás, o “fator genético” presente nestas doenças era praticamente avaliado somente através da história familiar, diagnosticada pela ocorrência desta patologia em um dos pais ou irmãos de um indivíduo, em idade precoce (homem ate 55 anos, mulher até 60 anos). As evidências para a importância epidemiológica desta informação vieram principalmente a partir de estudos de gêmeos univitelinos separados durante a II Guerra Mundial, e que apesar de serem criados e/ou viverem em lugares e com famílias com estilo de vida diferentes, apresentavam uma correlação significativamente alta de morbidades cardiovasculares entre si e em relação a sua “família genética” indicando a influência da herança nestas doenças. Entretanto esta informação, a despeito da sua utilização na medida de risco de um indivíduo, guarda um conjunto de possibilidades quase que infinito: dentro dos 30 mil genes funcionais que o Projeto Genoma Humano estima que existam, onde estaria ou estariam os genes que levam ao aumento na suscetibilidade às doenças cardiovasculares? Considerando a genética do século XX onde genes maiores, ou seja aqueles que causam efeitos dramáticos e visíveis em uma pessoa, como é o caso do gene da hemofilia, esta pergunta não poderia ser respondida. Isto porque, no desenvolvimento de doenças multifatoriais podem existir muitos genes com polimorfismos *cujo efeito, a princípio, não é tão dramático, mas que ao longo do desenvolvimento e da vida do indivíduo leva a um comprometimento crônico do sistema cardiovascular. Dizemos que tais genes possuem um efeito em cascata e que tal efeito pode ser modulado por uma ação ambiental que ou pode diminuir ou aumentar o risco à doença‡‡. * Denominamos polimorfismos genéticos a alteração de um ou mais par de bases nitrogenadas na sequência de um gene, que modifica ou o RNA ou a proteína produzida a partir deste gene, que podem afetar a função corporal do mesmo. Por exemplo, o sistema ABO, possui três polimorfismos (alelos): A, B, O. ‡‡ Gazzaruso C, Garzaniti A, Geroldi D, Finardi G. Genetics and cardiovascular risk: a role for apolipoprotein(a) 1999;44:347-54 polymorphism Cardiologia Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 A grande e extensa maioria dos genes associados a doenças cardiovasculares de modo direto ou a fatores de risco como é o caso das dislipidemias, da hipertensão e da diabetes do tipo II encontram-se nesta condição: são genes que interagem com o ambiente Tais genes geralmente atuam em rotas metabólicas importantes na manutenção da homeostasia cardiovascular, entretanto polimofismos nos mesmos podem levar ao aumento no risco do paciente e ao estabelecimento da doença. Se esta evidência é por uma lado positiva, visto que podemos identificar tais polimorfismos genéticos e tentar modular os efeitos ambientais a fim de atenuar o risco de um dado indivíduo, por outro lado, as investigações de genes marcadores ou genes candidatos à doenças cardiovasculares, torna-se mais complexa. Isto porque, necessariamente um polimorfismo associado às doenças cardiovasculares pode apresentar diferenças na sua associação com doenças cardiovasculares em populações diferentes (principalmente considerando aspectos étnicos e culturais). Isto porque, sendo estes genes sensíveis ao ambiente, uma dada variável ambiental de uma dada população pode anular a suscetibilidade potencial do gene às doenças, ou ao contrário, aguça-la. Outra questão relacionada com tais polimorfismos, é que a freqüência dos mesmos pode variar de população à população, e portanto, as “subpopulações genéticas com risco potencial também variam”. Podemos utilizar o gene da apolipoproteína E, lipoproteína que participa do metabolismo do colesterol, como exemplo. Três polimorfismos mais comuns são encontrados no gene: E2, E3 e E4. O alelo mais comum na maioria das populações é o E3. Entretanto, a freqüência destes alelos varia de população em população. Por exemplo, enquanto que apenas 11% da população italiana apresenta este alelo, 29% da população da Nigéria possui este polimorfismo. Tomando o gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) como outro exemplo, podemos observar que, além da diferença nas freqüências, a associação com a doenças cardiovasculares pode variar conforme a população.3-5 Deste modo, a publicação de associação entre um determinado polimorfismo à uma doença, como por exemplo um dado polimorfismo genético e infarto agudo do miocárdio, na população americana, necessariamente seja observada na população latino-americana. Esta premissa encerra consigo uma das primeiras dificuldades no uso de marcadores genéticos: a necessidade de obtermos evidências científicas na nossa população sobre a associação entre polimorfismo e doença. Este nível de dificuldade poderia ser o suficiente para que pesquisadores no mundo todo abandonassem a busca por genes marcadores associados a doenças cardiovasculares. Entretanto, se esta dificuldade existe, por outro lado, a identificação de tais genes abrem a possibilidade de entrarmos em um outro momento da ação preventiva e terapêutica, que conhecida em países desenvolvidos como o Japão e os Estados Unidos como “ medicina sob medida”. A medicina “sob medida” além de ser baseada em evidências, tenta personalizar o risco do paciente, incluindo genéticas que potencialmente sirvam, não só como instrumento preventivo, mas também na abordagem terapêutica. Acreditamos que esta abordagem, apesar de parecer tão distanciada do cotidiano atual da clínica e cirurgia cardiovascular, chegará muito mais depressa do que possamos imaginar. Deste modo, podemos inferir com uma margem de erro não muito grande, que entre cinco a dez anos, a genética passará a ser um instrumento Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 cada vez medicina. mais poderoso para a Farmacogenética: o desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante associado a descoberta variantes genéticas que modulam diversas rotas metabólicas do organismo levou a emergência de um novo campo de pesquisa e de tecnologia na área farmacológica e clínica. Esta baseia-se na identificação de padrões farmacológicos diferenciados segundo a genética do indivíduo. A farmacogenética nasceu a partir de estudos que mostravam uma relação entre determinados perfis genéticos e respostas à drogas, com o é o caso de mortes associadas à anestesia, hipetermia maligna, efeitos colaterais, etc. Atualmente a farmacogenética está avançando cada vez mais, principalmente em associação a enzimas participantes do metabolismo de desintoxicação celular como é o caso das citocromos p450. Investigações recentes já estão desenvolvendo protocolos que visem a determinação de dosagens medicamentosas baseadas na genética do indivíduo. Podemos destacar o tratamento do tabagismo. Estudos genético moleculares têm identificados polimorfismos genéticos que fazem com que haja uma desintoxicação mais rápida do organismo. No caso de drogas baseadas na nicotina, tais polimorfismos interferem na aderência do paciente ao tratamento e por conseqüência no sucesso do mesmo. Protocolos que buscam avaliar a dose efetiva destas drogas, dependente do genótipo do paciente, já estão sendo desenvolvidos. Estão sendo investigados genes principalmente associados as rotas neurológicas da dopamina e serotonina e da desintoxicação orgânica envolvendo p450 citocromos oxidases. Terapia gênica: Muitas das proteínas e fatores humorais que estão associados a doenças são moléculas que pela sua estrutura e/ou tamanho não podem ser farmacologicamente manipulados. Esta limitação impediu até pouco tempo atrás o desenvolvimento de tratamentos baseados nestas substâncias. Entretanto, a tecnologia molecular obtida nestes últimos anos fez com que emergisse um novo procedimento capaz de romper com esta limitação: a terapia genética. Mas o que seria a terapia gênica? É uma terapia baseada na transferência de material genético para dentro das células de indivíduos afetados por uma determinada doença, que contenha informações que permitam corrigir a proteína ou fator humoral alterado, que são necessários para manter o funcionamente corporal normal do paciente. Esta técnica introduz de modo seletivo segmentos de DNA recombinante nos tecidos de modo que, proteínas biológicamente ativas podem ser sintetizadas dentro das células. A transferência terapêutica de genes não é um conceito novo§§, já que muitos cientistas especulavam sobre esta idéia muito antes do primeiro protocolo de terapia gênica ser realizado em 1989. Basicamente a terapia gênica tem como objetivo ser utilizada para tratar doenças humanas decorrentes de defeitos hereditários monogênicos. Como já dissemos anteriormente, as doenças hereditárias englobam uma ampla gama de distúrbios nos quais um gene defeituoso leva à incapacidade de sintetizar determinada proteína ou leva a síntese anormal desta proteína. Esta condição pode variar a partir de distúrbios leves como é o caso do daltonismo até doenças potencialmente §§ Wolff JA & Lederberg J. An early history of gene transfer and therapy. Hum Gen Ther. 5?469480, 1994. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 fatais como é o caso da hemofilia e da fibrose cística. Apesar do grande potencial de uso da terapia gênica, existem muitos desafios a serem vencidos para que o seu uso seja popularizado incluindo aspectos relacionados: 1) com a própria tecnologia, como por exemplo o desenvolvimento de vetores cada vez mais eficientes sejam estes vírus ou gotículas de gorduras (lipossomos) capazes de carrear o DNA recombinante para dentro da célula afetada; 2) aspectos éticos que incluem, por exemplo, a discussão de que tipo de pessoa terá aceso a esta tecnologia, uma vez que é um procedimento dispendioso. Adicionalmente, a discussão ética sobre o uso da terapia gênica inclui a sua utilização para propósitos meramente cosméticos, e/ou para a seleção pré-embrionária de características “desejadas pelos pais ou por uma determinada sociedade” etc. Ainda que estejam os nos primeiros estágios do desenvolvimento tecnológico de terapias gênicas, é importante lembrarmos que a mesma oferece uma perspectiva importante no desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas de distúrbios genéticos que não podem ser corrigidos de outra maneira, e que muitas vezes, causam o sofrimento e a morte dos seus portadores como é o caso das distrofias musculares, hemoglobinopatias, etc. Atualmente, entretanto, a aplicação clínica da terapia gênica é limitada mais pela baixa disponibilidade de uma metodologia adequada de transferência gênica do que pela identificação de alvos adequados para a alteração genética. Entretanto, espera-se que nos próximos dez anos já tenhamos atingido um estágio que permita a popularização do método e seu uso na prática clínica. Biomarcadores genéticos e seu uso na genética da longevidade e geriatria: a emergência de biomarcadores genéticos pode auxiliar na identificação de padrões genéticos que aumentam a nossa suscetibilidade à doenças associadas ao envelhecimento, e que manifestam-se no idoso. Um grande número de variações genéticas (polimorfismos) identificados têm sido também associados à longevidade ou a morte precoce dos indivíduos. A Tabela 1 lista alguns exemplos dos genes mais citados na literatura que estão associados com a longevidade. Sem dúvida, a área da geriatria em que biomarcadores estão sendo mais fortemente investigados é a das demências como o Mal de Alzheimer. Além das doenças, existem muitas pesquisas voltadas para a identificação de genes associados a longevidade excepcional. Evidências substanciais suportam a hipótese da existência de agregação familiar para a longevidade excepcional. A existência de famílias raras demonstrando um grande número de pessoas com grande longevidade apontam para um padrão genético da mesma. Um estudo genômico recente feito por Puca e colaboradores*** em 308 indivíduos apontou para uma região específica do cromossomo 4 que estaria, potencialmente, associada a longevidade excepcional. Segundo estes autores, os resultados encontrados sugerem a existência de um gene ou de alguns genes que poderiam exercer uma grande influência na longevidade humana, como ocorre em muitos animais investigados (ratos, moscas e vermes e leveduras) em que já foram identificados “genes da longevidade”. O mais importante neste achado é a possibilidade de descobrirmos as rotas metabólicas que estariam associadas aos processos de envelhecimento do Puca AA, Daly MJ, Brewster S et al. A genome-wide scan for linkage to human exceptional longevity identifies a locus on chromosome 4. PNAS 98: 10505-8, 2001. *** Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 organismo. Entretanto, muito caminho árduo e difícil precisa ser trilhado. Artigo Publicado na Revista Peruana de Medicina 2003 Tabela 1. Exemplo de genes que possuem polimorfismos associados a longevidade ou a mortalidade precoce. Fonte: Hamermam e Zeleznik2. Gene APOB REN SOD1 SOD2 THO mtDNA HLA-DR ACE (ECA) APOE PAI-I Denominação Funções Apolipoproteína B Renina Superóxido dismutase Superóxido dismutase dependente de Manganês Tirosina hidroxilase Locus mitocondrial Antígeno do leucócito humano Enzima conversora da Angiotensina Metabolismo lipídico Tônus vascular Ação anti-oxidante Ação anti-oxidante na mitocôndria Apolipoproteína E Inibidor do ativador do plasminogênio Metabolismo lipídico Coagulação Médicos e geriatras tem conseguido identificar uma série de práticas saudáveis que parecem reduzir a expressão de doenças e promover o “envelhecimento bem sucedido”. Entretanto, para isto é preciso consideramos o que chamamos de “interação gene-ambiente”, lembrando que ainda que não possamos modificar nossos genes, podemos modificar nosso ambiente. CONCLUSÃO Uma revisão bibliográfica superficial destes últimos trinta anos mostra que número de investigações e procedimentos que associam a genética a prática médica e clinica é fantástico! Cada vez mais mergulhamos no nosso sistema corporal e conseguimos percorrer as rotas fisiológicas que levam a manutenção da homeostasia e função corporal. Cada vez mais, buscamos (e conseguimos) corrigir (alterações hereditárias ou não) que afetam a condição clínica do indivíduo. Apesar disto, apesar da grande contribuição que a genética tem feito para a medicina, é importante lembramos que Catecolaminas Fosforilação oxidativa Sistema imune Tônus vascular outros fatores potencialmente afetam a “saúde global humana”, e estes incluem questões sócio economico culturais, psicológicas, ambientais e espirituais, e é somente neste contexto que a genética como instrumento de saúde deve ser vista e utilizada.