Interacções Medicamentosas
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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II SO 12 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplo baseado no álcool OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender Descrever o metabolismo do álcool. Compreender álcool. as interacções medicamentosas. o modo de interacção com o OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender Descrever o metabolismo do álcool. Compreender álcool. as interacções medicamentosas. o modo de interacção com o XENOBIÓTICOS (GK XENOS) Compostos estranhos ao organismo http://media.canada.com/gallery/posted /0508pesticide.jpg Medicamentos Drogas Toxinas Pesticidas Insecticidas Aditivos alimentares Poluentes PCBs http://laranjalimao.files.wordpress.com/2008 /04/rotulo.png OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender Descrever o metabolismo do álcool. Compreender álcool. as interacções medicamentosas. o modo de interacção com o METABOLISMO DOS XENOBIÓTICOS 1 — Absorção 2 — Distribuição 3 — Biotransformação 4 — Excreção Fase I — Hidroxilação/Oxidação/Redução Fase II — Conjugação • Ocorrem maioritariamente no fígado. FASE I Catalisada por citocromos P450. Citocromo P450 http://www.medicinageriatrica.com.br/wpcontent/uploads/2008/05/citocromo1.jpg • Hemoproteínas que catalisam reacções de monooxidação (monooxigenases); • Existem 57 isoformas, agrupadas em 18 famílias e 41 subfamílias; • 40% dos cit. P450 que metabolizam xenobióticos são polimórficos. • Microssomais (RE), mitocondriais (MIM) e citoplasmáticos. • Substratos são, geralmente, lipofílicos. FASE I LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998. FASE I R-H + O2 + NADPH + H+ Cit. P450 R-OH + H2O + NADP+ ↑ polaridade ↑ hidrossolubilidade http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula8.htm. FASE II • Os metabolitos hidroxilados (fase I) são conjugados com moléculas como: ↑ hidrossolubilidade Bílis Urina Fezes LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998. OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender as interacções medicamentosas. Descrever o metabolismo do álcool. Compreender álcool. o modo de interacção com o Classificação das Interacções Medicamentosas Farmacocinéticas um fármaco altera a velocidade/extensão de uma das fases de metabolização de outro um fármaco altera os efeitos Farmacodinâmicas desejados do agonista, no mesmo receptor ou enzima De efeito dois ou mais fármacos produzem sinergias ou antagonismos, sem alterar farmacocinética ou farmacodinâmica Farmacêuticas ocorrem nos recipientes (garrafa de soro, seringa), antes da administração INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS X CYP metabolito de X Excreção Se X2, também metabolizado por CYP, COMPETE com X: X X2 CYP ↓ metabolito de X ↓ Excreção Toxicidade de X INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS Se X2 é um INDUTOR de CYP… X ↑ CYP ↑ metabolito de X ↑ Excreção Toxicidade do metabolito de X Se X2 é um INIBIDOR de CYP… X ↓ CYP ↓ metabolito de X ↓ Excreção Toxicidade de X MECANISMO DE INDUÇÃO E ainda… • receptor PXR; • receptor CAR. Mecanismo de indução de P-450 através do receptor Ah http://www.marvial.oi.com.br/engqui/topicos/quimbiol10.html INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplos X Varfarina (anticoagulante) X2 CYP Fenobarbital CYP2C9 (antiepiléptico) Rifampicina (antituberculoso) Etinilestradiol CYP3A4 Carbamazepina (contraceptivo) (anticonvulsionante) Ciclosporina (imunomodulador) Terfenadina (anti-histamínico) Interacção Fenobarbital ↑ CYP2C9 ↑ metabolismo varfarina Rifampicina ↑ CYP3A4 Carbamazepina ↑ CYP3A4 Risco de gravidez CYP3A4 Rifampicina ↑ CYP3A4 (rejeição do transplante) Itraconazol ↓ CYP3A4 (toxicidade da ciclosporina) Eritromicina CYP3A4 (antibacteriano) Eritromicina ↓ CYP3A4 ↓ efeito terapêutico (Fexofenadina) Toxicidade da Terfenadina Rifampicina Itraconazol (antifúngico) INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplos CYP Substratos Indutores Inibidores 1A2 Paracetamol Teofilina Tamoxifeno Varfarina Clomipramina Naproxeno (Tabaco) Omeprazol (Repolho) (Brócolos) Fluvoxamina Ciprofloxacina Flutamida 3A4 Paracetamol Ciclosporina Diazepam Eritromicina Rifampicina Carbamazepina Corticosteróides Fenitoína Fluconazol Cetoconazol Ciprofloxacina Prontuário terapêutico on-line OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender Descrever o metabolismo do álcool. Compreender álcool. as interacções medicamentosas. o modo de interacção com o METABOLISMO DO ÁLCOOL •Pequena molécula com grande capacidade de interacção; •Absorção pela mucosa (<5%) e entrada para a corrente sanguínea; •Metabolismo hepático (>90%) e excreção renal e respiratório (<10%). http://www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/01860B5E-8534-46EB-B7A500827517E65C/0/29_4_pathways.gif OBJECTIVOS Definir o que são xenobióticos. Descrever o metabolismo dos xenobióticos. Compreender Descrever as interacções medicamentosas. o metabolismo do álcool. Compreender o álcool. o modo de interacção com INTERACÇÃO COM O ÁLCOOL Consumidor agudo Na PRESENÇA de álcool… X álcool CYP ↓ metabolito de X ↓ Excreção Toxicidade de X Na AUSÊNCIA de álcool… X CYP metabolito de X Excreção INTERACÇÃO COM O ÁLCOOL Consumidor crónico Na PRESENÇA de álcool… X álcool CYP ↓ metabolito de X ↓ Excreção Toxicidade de X Na AUSÊNCIA de álcool… X ↑ CYP ↑ metabolito de X ↑ Excreção Toxicidade do metabolito de X INTERACÇÃO COM O ÁLCOOL Paracetamol N-acetilbenzoquinoneimina (NABQI) Toxicidade Permite uso terapêutico de etanol em caso de intoxicação com paracetamol. http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula11.htm ▲ alcoolismo crónico ▼ álcool INTERACÇÃO COM O ÁLCOOL Dissulfiram Terapia de aversão para alcoolismo crónico ↑ Toxicidade do etanol e do acetaldeído ▼ Agriões http://www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/01860B5E-8534-46EB-B7A500827517E65C/0/29_4_pathways.gif ▲ Tabaco CONCLUSÃO O conhecimento das vias metabólicas dos xenobióticos permite compreender de que forma se processam as interacções medicamentosas, importante na previsão de possíveis efeitos indesejados e potencialmente perigosos. No entanto, é importante ter presente diferentes factores que tornam os efeitos imprevisíveis, como os polimorfismos, a dose, a exposição a poluentes ambientais… BIBLIOGRAFIA DEVLIN, Thomas M.; Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 6th edition: 11. The Cytochromes P450 and Nitric Oxide Synthases; Wiley-Liss; 2006. Robert K. Murray et al.; Harper’s Illustrated Biochemistry, 26 th edition: 53. Metabolism of Xenobiotics; Lange Medical Books, McGraw-Hill; 2003. LISKA, DeAnn; The Detoxification Enzyme Systems; Alternative Medicine Review; vol. 3; Nº 3; 1998. RAVINDRANATH, Vijayalakshmi; Metabolism of Xenobiotics in the Central Nervous System IMPLICATIONS AND CHALLENGES; Biochemical Pharmacology; vol. 56; pp. 547–551; 1998. CEDERBAUM, Arthur I. and LU, Yongke; CYP2E1 and oxidative liver injury by alcohol; Free Radical Biology & Medicine; vol. 44; pp. 723–738; 2008. http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2227.pdf (15.04.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula7.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula8.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula9.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula10.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula11.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula12.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula16.htm (25.03.2010). http://www.dqb.fc.ul.pt/cup/44324/aula17.htm (25.03.2010). http://www.marvial.oi.com.br/engqui/topicos/quimbiol10.html (10.03.2010). http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/multimedia/paginacartilha/docs/intMed.pdf (15.04.2010). http://www.infarmed.pt/prontuario/frameprimeiracapitulos.html (15.04.2010). Aulas teóricas de Bioquímica II, FMUC. FIM Gratos pela atenção!
