Slide 1 - ICB-USP
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ALERGIA ALIMENTAR CRISTINA MIUKI ABE JACOB UNIDADE DE ALERGIA /IMUNOLOGIA ICr-HCFMUSP 2007 Caso Clínico RMS Identificação: RMS, masculino , 7 meses , natural e procedente de São Paulo QD: reações graves com o leite de vaca HPMA: Mãe conta que aos 4 meses de vida a criança apresentou inchaço em lábios e orelhas após cerca de 20 minutos de ter experimentado iogurte. Após mais 30 minutos apresentou urticária, sendo necessário ir ao PS , onde recebeu corticóide e anti-alérgicos no soro (sic). Nesta época recebia apenas leite materno, sendo esta a primeira ocasião que experimentou algo diferente. Após o quadro, manteve leite materno até 6 meses, quando após ter recebido uma mamadeira de leite de vaca, apresentou inchaço em lábios e orelhas, urticária, tosse e rouquidão, sendo levada ao PS , onde recebeu medicações e foi internada em UTI para tratamento. Com este quadro, foi encaminhado para avaliação e conduta Caso Clínico: Exames Laboratoriais Hb= 11,2gr/dl Eosinófilos – 7% - 932 cels/mm3 IgE = 243 UI/L RAST – classe 5 LV, caseína classe 4 para -lactoglobulina ALERGIA A LEITE DE VACA COM ANAFILAXIA REAÇÕES ADVERSAS AOS ALIMENTOS REAÇÕES ADVERSAS TÓXICAS NÃO TÓXICAS TOXINA BACTERIANA DOENÇAS METABÓLICAS IMUNES NÃO IMUNES EFEITOS FARMACOLÓGICOS IgE não IgE MECANISMOS IMUNOLÓGICOS Barreira Intestinal Sistema Imune de Mucosas do TGI ( GALT) IgA secretória Flora intestinal Clareamento do Ag que penetra barreira IgA e IgG séricas Sistema reticuloendotelial BARREIRA INTESTINAL Sistema Imune de Mucosas do TGI ( GALT) Mucosa Intestinal – céls imunocompetentes Tecido linfóide associado Tecido linfóide associado ao GALT Maior sistema linfóide do organismo Linfócitos ativados MUCOSA GASTRINTESTINAL Mucosa intestino delgado- 300m2 Local contato com antígenos estranhos 30 kg de comida ao ano Absorção de 130 a 190 g proteínas / dia Alergia Alimentar x Tolerância Oral SÍTIOS DE PENETRAÇÃO DE Ag NO INTESTINO Ag solúvel Ag particulado PLACAS DE PEYER LOCAL DE INÍCIO DA RESPOSTA IMUNE TRANSPORTE DE Ag PARA DENTRO PP APRESENTAÇÃO Ag ATIVAÇÃO LINFÓCITOS LINFONODOS- EXPANSÃO DA RESPOSTA IMUNE PLACA DE PEYER CÉLULA M CÉLULA EPITELIAL ESPECIALIZADA REPOUSA SOBRE PLACA DE PEYER PROLONGAMENTOS CITOPLASMÁTICOS Ag PARTICULADOS, BACTÉRIAS, VÍRUS TRANSFERE Ag PARA APC CÉLULA M Alimento / bactérias Cél. epitelial Célula M Cél.dendrítica Cél. epitelial M PLACA DE PEYER LINFÓCITOS INTRAEPITELIAIS PEQUENOS LINFÓCITOS CD8 EXPRESSAM MARCADORES DE ATIVAÇÃO MIGRAM SUPERFÍCIE CITOTOXICIDADE CÉLULAS APRESENTADORAS DE Ag CÉLULA DENDRÍTICA ( POTENTE APC) LINFÓCITO B MACRÓFAGO CÉLULAS DENDRÍTICAS Células apresentadoras de Ag especializadas derivadas da MO Capazes de influenciar 300 -1000 linf. T Presentes dentro de todos os tecidos vascularizados na forma imatura Célula central na geração das respostas imunes adaptativas ORIGEM E MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS DENDRÍTICAS CÉLULAS DENDRÍTICAS LOCAIS DE AÇÃO 1. Após transporte de Ag pela célula M 2. Ação direta no lúmen 3. Via epitélio 4. Acesso direto por quebra de barreira intestinal CÉLULAS DENDRÍTICAS Podem sofrer maturação em resposta aos patógenos pela interação com receptores como TLRs ou PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) A maturação tb ocorre via citocinas - TNF a INF a Durante a maturação ocorre perda dos receptores de endocitose e fagocíticos e expressão co-estimuladores, extensão dos dendritos e mudança dos receptores quimoquinas (CCR6 --- CCR7) que facilita a migração para linfonodos. Inflamação induzida pelos Tolllike receptors + Cél dendríticas maturação total da DC Penetração de Ag e reconhecimento pelas cel T TOLERÂNCIA ORAL • ONDE OCORRE ? • PORQUE OCORRE ? Homing Circulação de células T e linfócitos B primados para secreção de IgA, que expressam receptor integrina a47 que se ligam a adressina vascular MAdCAM1, alcançando outros sítios mucosos ou retornando à própria mucosa intestinal. Ciclo êntero-mamário Amplificação da resposta imune mediada IgAs Brandtzaeg et al. Immunology Today 1999 TOLERÂNCIA ORAL DEFINIÇÃO É a forma de tolerância periférica na qual linfócitos maduros, presentes nos tecidos linfóides periféricos e locais, se tornam não funcionantes ou hiporresponsivos pela administração oral prévia de um antígeno TOLERÂNCIA ORAL DELEÇÃO / ANERGIA CLONAL SUPRESSÃO ATIVA DA RESPOSTA IMUNE CÉLULAS REGULATÓRIAS Gershon RK et al. Immunology 1970;18:723 Intensa investigação após 1990: Akdis CA et al. FASEB, 1999 Levings MK et al. J Immunol, 2001 Descritos inicialmente para linfócitos CD4 + Outras células com ação reguladora CD8 + T reg Linfócitos T – duplo negativo – CD4-CD8- TCR a+ T reg Linfócitos T gd Linfócito B reg Célula Dendrítica Célula Natural Killer T cell Celulas gliais, epiteliais, Macrófagos IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DO CD4+CD25+ - T reg Descritas por Sakaguchi et al. J Immunol 1995 Expressam CD25 (cadeia a do receptor IL-2) constitutivamente Atividade supressora via FoxP3 CD103- marcador da atividade regulatória. Liga E caderina IELs CD 25 CTLA- 4 (CD152) GITR CD103 (aE7) 4- 1BB Neuropilin-1 T reg Ly6 CD4+ CD25+ FoxP3 OX- 40 Galectin -1 X, Y, Z PAPEL DO CD4+CD25+ - T reg T reg podem inibir as doenças alérgicas IL-10 no LBA de asmáticos encontra-se em [ ] <<< do que em normais As células T dos asmáticos parecem produzir menos IL-10 Karlsson et al, 2004 – aumento dos Linf T CD4+CD25+ circulantes nas cças com tolerância a LV IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DA IL-10 IL-10 – principal citocina regulatória Descrita em como citocina de Th-2 que inibia Th-1, mas que pode inibir tanto Th-1 como Th-2 “in vivo” ou “in vitro” Liberada por: MO, cél NK, Th-1/Th-2/Th-3/Tr 1/T reg e pelas células epiteliais intestinais Estudos experimentais: IL-10 administrada antes: Induz TO após Ag Protege do GVHD Protege da rejeição do transplante Previne a colite induzida em e humanos IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DO CD4+ Th 3 Descritos por Chen et al., Science 1994 Induzidos pela ingestão oral de baixas doses Ag Produzem altas doses de TGF e baixas doses de IL-4 e IL-10 Promovem supressão tanto Th 1 como Th 2 Atuam no “switch” IgM para IgA Cças com AA - < expressão de linf. Duodenais com TGF – Perez-Machado et al, 2003 IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI AÇÕES DO TGF- expressão de moléculas de superfície produção de Anticorpos resposta proliferativa dos linfócitos produção e secreção de IgA remodelamento pulmonar em asmáticos Ação inespecífica de supressão em outras células ativas adjacentes (“bystander”) TOLERÂNCIA ORAL MECANISMOS IMUNOSSUPRESSÃO ATIVA MEDIADA POR CÉLULAS T REGULATÓRIAS: TH-3, Tr1 e CD4+CD25+ BAIXAS DOSES DE Ag TOLERÂNCIA ORAL MECANISMOS DELEÇÃO CLONAL - ACTIVATION-INDUCED CELL DEATH (AICD) – morte celular induzida por ativação ALTAS DOSES DE Ag CD95 – FAS CD95L – FAS ligante ANERGIA CLONAL Falta de moléculas co-estimuladoras CD28 – CD80/cd86 “Bystander Suppression” IMUNIDADE DE MUCOSA DO TRATO GASTRINTESTINAL QUEBRA DA TOLERÂNCIA ORAL ALERGIA ALIMENTAR DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS DOENÇAS AUTOIMUNES ALERGIA ALIMENTAR ALÉRGENOS ALIMENTARES DOSES QUEBRA MECANISMOS DE DEFESA POTÊNCIA ALERGIA ALIMENTAR BARREIRA INTESTINAL MECANISMOS FISIOLÓGICOS Impede penetração Cél. Epitelial Glicoproteínas / Mucinas Estrutura de Microvilos “Tight junctions” Peristalse Flora Intestinal Quebra Antígeno Ácido gástrico Enz. Salivares Enz. Pancreáticas Enz. Intestinais Ação lisossomal Flora Intestinal Alérgenos Alimentares Propriedades Termoestáveis Resistentes às proteases Resistentes aos ácidos Desnaturação química Resistentes à cocção Epítopo ALERGENICIDADE DA PROTEÍNA EPÍTOPO : PORÇÃO DA MOLÉCULA PROTÉICA RESPONSÁVEL PELA IMUNO- REATIVIDADE ALERGENICIDADE : NÚMERO DE EPÍTOPOS EPÍTOPO LINEAR OU SEQUENCIAL EPÍTOPO CONFORMACIONAL Estrutura do Alérgeno Conformacional Linear PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA 20 COMPONENTES PROTEICOS CASEÍNA - 80% Alfa-caseína ( S1 , S2) - 32,4 kDa Beta-caseína- 26,6 kDa Kappa-caseína PROTEÍNAS DO SORO- 20% Beta-lactoglobulina - 9% - 36 kDa Alfa-lactoalbumina - 4% - 14,2 kDa Imunoglobulina bovina - 2% Albumina bovina - 1% PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA maioria dos pacientes sensibilizados para mais de um tipo de proteína caseína, beta-lactoglobulina e alfalactoalbumina mais alergênicas beta-lactoglobulina – alergenicidade mantida apesar hidrólise cerca de 5 epitopos lineares reconhecidos. Alfa-lactoalbumina – epitopo conformacional TOLERÂNCIA AO LEITE DE VACA Vila et al - Clinical & Experimental Allergy, 2001 Pacientes com ALV persistente possuem níveis mais elevados de IgE para epitopos lineares da a-caseína e -caseína que pacientes que desenvolvem tolerância. IgE específica para a s1-caseína como fator preditivo para persistente ALV OVO OVOMUCÓIDE- 9% - TERMOESTÁVEL (Gal d1) OVOALBUMINA - 64% - TERMOSENSÍVEL (Gal d2) OVOTRANSFERRINA (Gal d3) LISOZIMA- 34% (Gal d4) CONALBUMINA- 14% OVOGLOBULINA- 9% ALFA - LIVETINA GEMA OVO OVOMUCÓIDE EPÍTOPO ALÉRGENOS ALIMENTARES CRIANÇAS - 90% leite vaca, ovo, soja, amendoim, trigo ADOLESCENTES / ADULTOS - 85% amendoim, peixe, frutos do mar, castanhas ( Sampson HA- J Allergy Clin Immunol,1999) ALÉRGENO ALIMENTAR X IDADE LEITE OVO PEIXE OUTROS 10 ANO 20 ANO >2 ANOS 0% 20% 40% 60% 80% 100% ( Crespo et al, 1995 ) ALERGIA ALIMENTAR PREVALÊNCIA reações adversas (Young,1994) 20% da população USA- 6% das crianças até 3 anos de idade e 2% adultos EUROPA - 0,3% - 7% das crianças e 2% adultos ATÓPICOS - 10% ( Kajosaari, 1982 / Crespo e cols, 1995) ALERGIA ALIMENTAR MECANISMOS IMUNOLÓGICOS Tipo I - mediado por IgE Asma, rinite, manif.cutâneas, anafilaxia Tipo II - citotoxicidade mediada por Ac Trombocitopenia induzida pelo LV Tipo III - imunecomplexos Manifestações GI e articulares Tipo IV - mediado por células Hemossiderose Pulmonar, Doença Celíaca MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ALERGIA ALIMENTAR PELE 46% TRATO GI 25% RESPIRATÓRIO 20% SCV 10% MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ALERGIA ALIMENTAR IgE mediado GASTRINTESTINAL Hipersensibilidade GI Misto Gastroenterite Eosinof´lica não IgE mediado Enterocolite Proctite Enteropatia OROFARÍNGEO CUTÂNEO RESPIRATÓRIO Síndrome da Alergia Oral Urticária Aguda Dermatite Atópica Dermatite Herpetiforme Broncoespasmo Agudo Asma Risco Anafilaxia Risco Anafilaxia Hemossiderose Pulmonar Angioedema DIAGNÓSTICO DA ALERGIA ALIMENTAR HISTÓRIA DETALHADA NÃO IgE MEDIADO IgE MEDIADO TESTES CUTÂNEOS / RAST NEGATIVO POSITIVO COPROLOGIA / ENDOSCOPIA TESTE PROVOCAÇÃO ABERTO + DCPC + DIETA EXCLUSÃO ORIENTAÇÃO ANAFILAXIA TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA POSITIVO NEGATIVO ALERGIA ALIMENTAR IgE-mediadas mais frequente minutos / horas da ingestão prurido,BE,urticária,espirro, diarréia anafilaxia – bifásica (30%) - óbito MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS IgE mediadas SÍNDROME DA ALERGIA ORAL (SAO) PRURIDO EM OROFARINGE, TOSSE, EDEMA LÁBIOS, HIPEREMIA MUCOSA ORAL SINTOMAS SISTÊMICOS3% ANAFILAXIA - 1,7% SÍNDROME DA ALERGIA ORAL frutas frescas maçã, pêssego, apricot, kiwi, etc… vegetais – tomate, aipo, etc… Frutos do mar, leite vaca, ovo, tomate, nozes, amendoim, SÍNDROME DA ALERGIA ORAL RAGWEED (Ambrosia) - Melão, banana BIRCH (Bétula)- Maçã, cenoura, batata, aipo, kiwi GRAMÍNEAS - Tomate, melão, melancia, kiwi SÍNDROME LÁTEX x FRUTAS Oral Allergy Syndrome in 8 Pediatric Patients Jacob CMA et al. JACI 1999; 103:S98 8 pacientes (4 F: 4 M) 6 Leite Vaca / ovo / milho Hiperemia e angioedema lábios Prurido orofaringe / tosse / rouquidão ( RAST III ou IV ) 3 casos anafilaxia com IR – adrenalina ANAFILAXIA A ALIMENTOS Sorensen HT et al, 1989 – Dinamarca – 3,2casos/100.000hab Yocum & Khan, 1994 – Mayo Clinic –142 casos em 3,5anos 33% alimentos, 14% insetos, 13% drogas, 7% exercícios. Novembre E et al,1998 – 50% anafilaxias cças – alimentos USA- AMENDOIM ASMA, ALTOS NÍVEIS DE IgE, ÓBITOS Life-threatening reactions to cow’s milk in Brazilian children Jacob CMA e cols - Poster na AAAAI – New Orleans – 2001 14 crianças reações graves ao Leite de vaca História familiar/pessoal de atopia; sintomas clínicos associados ao LV, remissão com exclusão Níveis elevados IgE - 11 casos e 3 com níveis normais. RAST classe III ou IV Primeiras manifestações: 2 - 22meses (média = 5,7m) Duração aleitamento materno: 2 - 11meses (média = 4,5m) 8 casos apresentaram sintomas na primeira ingestão de ALERGIA ALIMENTAR DIAGNÓSTICO HISTÓRIA CLÍNICA ANTECEDENTES HISTÓRIA ALIMENTAR EXAME FÍSICO MÉTODOS LABORATORIAIS Testes Diagnósticos para Alergia Alimentar IgE mediada •Prick teste •Rast •Cap-system-feia •Provocação labial •Provocação oral (DCPC ) PRICK TESTE ALERGIA ALIMENTAR PRICK TESTE PRICK POSITIVO VPP - 50% PRICK NEGATIVO VPN - 95% SENSIBILIZAÇÃO NÃO AA EXCLUSÃO DE AA IgE MEDIADA ALERGIA ALIMENTAR RAST IgE ESPECÍFICA SENSIBILIZAÇÃO / NÃO AA VPP SEMELHANTE PRICK NECESSITA DCPC PARA CONFIRMAÇÃO ANAFILAXIA DIAGNÓSTICO PODE SER REALIZADO CRIANÇAS < 2 ANOS NÃO DEPENDE MEDICAÇÃO CUSTO RAST ALERGIA ALIMENTAR CAP-SYSTEM-FEIA QUANTIFICAÇÃO IgE ESPECÍFICA OVO, LEITE, AMENDOIM, PEIXE RUIM PARA SOJA / TRIGO IDENTIFICAÇÃO SINTOMÁTICOS NECESSÁRIO REALIZAR DCPC ? ACOMPANHAMENTO EVOLUTIVO ? ALERGIA ALIMENTAR ALIMENTO CAP-SYSTEM-FEIA VPP 95% SENSIBILIDADE % ESPECIFICIDADE % ( KUA/L ) OVO 6 72 90 LEITE 32 51 98 AMENDOIM 15 73 92 PEIXE 20 40 99 Sampson & Ho, JACI, 1997 DUPLO CEGO PLACEBO CONTROLADO PADRÃO OURO PARA DIAGNÓSTICO AMBIENTE HOSPITALAR - RISCOS CONTRAINDICADO ANAFILAXIA FALSO NEGATIVO SAO / exercícios manifestações subclínicas liofilização altera alergenicidade DURAÇÃO DEPENDE DO TIPO DE REAÇÃO ASSOCIAÇÃO COM OUTROS MÉTODOS TESTE DE PROVOCAÇÃO LABIAL Rancé & Dutau, 1997 Extrato / alimento fresco Mucosa labial interna Sem contato gengiva Contato por 5 minutos Leitura 30 minutos SCORE Sem manifestações Eritema abaixo queixo Rash bochechas / queixo Edema lábios rinite/conjuntivite Reação sistêmica Positivo > 3 Provocação labial positiva leite de vaca PATCH TESTE ATÓPICO Manifestações não IgE mediadas Alfa 1 AT Coprologia funcional Biópsia intestinal ALERGIA ALIMENTAR NÃO MEDIADAS POR IgE TipoIII: manifestações articulares, vasculites Tipo IV: hemossiderose pulm doença celíaca ALERGIA LEITE DE VACA MANIFESTAÇÕES GASTRINTESTINAIS PROCTITE PELO LV ENTEROCOLITE GASTROENTERITE EOSINOFÍLICA • manifestações gastrointestinais • déficit pôndero-estatural • anemia / edema • eosinofilia periférica em 50% • infitração de eosinófilos TGI • obstrução ou perfuração do TGI BIÓPSIA INTESTINAL GASTROENTERITE EOSINOFÍLICA
