Novas Terapias para Distrofias Musculares

Novas terapias para
distrofias musculares
Francis de Morais Franco Nunes
Seminário Avançados:
Fisioterapia e Terapia Ocupacional
Abril de 2005
Distrofias musculares:
1 – Doenças clínica e molecularmente heterogêneas, que compromete
um a cada 3.500 recém-nascidos do sexo masculino;
2 – Caracteriza-se pela perda de músculo esquelético e mobilidade
comprometida dos pacientes;
3 – Afeta funções cardíacas e respiratórias, e leva a dependência de
cadeiras de roda e morte prematura (~20 anos);
4 – Geralmente são resultado de mutações que afetam proteínas de
ligação entre citoesqueleto celular e lâmina basal, levando a
fragilidade dos sarcolemas durante a atividade contrátil;
5 – Essa fragilidade é resultado da entrada excessiva de cálcio nas
células musculares, causando danos nas fibras;
6 – Mesmo com os avanços da biologia molecular e identificação de
defeitos gênicos associados à distrofias, essas ainda estão entre as
doenças mais difíceis de se tratar;
7 – Isso se deve ao fato do tecido muscular ser muito abundante no
organismo (40%) e sua composição de longas fibras multinucleadas;
Lâmina
basal
Lâminina
Distrofina =
importante
para estrutura
e suporte
muscular
Actina
Núcleos
PESQUISAS FARMACOLÓGICAS
Alvos: inibidores de proteases, bloqueadores de cálcio e proteínas
que agem no metabolismo de proteínas e lipídeos
*** pouco sucesso***
... pois os efeitos dessas terapias reduzem suprimento de oxigênio,
aumentando a probabilidade de degeneração de fibras
sobreviventes e regeneradas.
Outra estratégia é o uso de corticoesteróides (anti-inflamatórios):
representa uma das mais usadas terapias farmacológicas, com
resultados modestos, mas benéficos.
Reduz risco de defeitos esqueléticos e retarda falhas cardíacas e
respiratórias...
... no entanto, seu uso está associado a ganho de peso e
osteoporose
PESQUISAS FARMACOLÓGICAS
Outros avanços em pesquisas com camundongos:
Miostatina: regulador negativo de crescimento muscular
IGF-1: fator de crescimento muscular
Utrofina (crom. 6) e Distrofina [~3Mb (1% do genoma) com 79 exons
(427KDa, 3685 aa), 7 regiões promotores (crom. X): proteínas
relacionadas a distrofia (grandes)
Camundongos mdx: modelo para distrofia muscular de Duchenne
1 - Camundongos IGF-1 normais x Camundongos mdx = distrofia
atenuada
2 - Anticorpos contra miostatina em Camundongos mdx = retarda
perda muscular
Novos alvos: desenvolver drogas, baseadas em pequenas
proteínas, que alterem a expressão de distrofina e utrofina
TERAPIA CELULAR
CÉLULAS SATÉLITES = precursores da célula muscular
Correção de mutações in vitro
Obtenção de células de doadores
normais = induz rejeição
1980 – Capacidade celular migratória limitada a áreas de injeção
Pode ser administrados imunissupressores = 11% de regeneração de fibras
TERAPIA GÊNICA
É possível substituir gene defeituoso???
Resultados do uso de vetores adenovirais com gene da distrofina
em camundongos com distrofia (mdx):
1 – 1ª geração: resgate de uma grande fração de fibras musculares
em recém-nascidos inoculados;
2 – Forte reação imunológica contra os vetores;
3 – 2ª geração: vetores gutted (“derretido”) sem proteínas virais,
induz baxa rejeição, mas a estrutura molecular tem dificuldade de
atravessar a lâmina basal
4 – 3ª geração: acomoda uma micro-distrofina (truncada) que
oferece um “bom resgate funcional” das fibras musculares
esquelética (membros), cardíacas e musculatura ligada a
respiração.
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"O impossível não existe!"