Ministério da Saúde

Circular 247/2008
São Paulo, 16 de junho de 2008.
PROVEDOR(A)
ADMINISTRADOR(A)
● PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS –
RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA
● PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS –
ANGIODEMA HEREDITÁRIO
Prezado(a) Senhor(a),
O DOU n° 113, de 16/06/08, traz publicada as seguintes Consultas Públicas:
 Consulta Pública n ° 2, de 13/06/08: Submete à Consulta Pública o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Raquitismo e Osteomalácia;
 Consulta Pública n° 3, de 13/06/08: Submete à Consulta Pública o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Angiodema Hereditário.
Ambas as consultas estabelecem o prazo de 60 (sessenta) dias, a partir da
publicação, para que sejam apresentadas sugestões devidamente
fundamentadas
e
encaminhadas
aos
endereços
eletrônicos:
[email protected]
e
angioedemahereditá[email protected].
Segue, anexa, íntegra da publicação.
Atenciosamente,
Maria Fátima da Conceição
Superintendente Técnica
1
N.º 113 - Seção 1, segunda-feira, 16 de junho de 2008.
Ministério da Saúde
D.O.U N° 1113, de 16/06/08
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CONSULTA PÚBLICA No- 2, DE 13 DE JUNHO DE 2008
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta pública e determina sua publicação, considerando;
- Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos
processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação
médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações
clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
- Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças que contenham critérios de
diagnóstico e tratamento, e, observando ética e técnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o
tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de
avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
- Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e
científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos
clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; e
- Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação
efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação,
resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA Calcitriol, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões,
devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: [email protected].
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no
§ 1º supra, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de
Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação:
Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA –
complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º.
Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final
consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos
Estados, do Distrito federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada
e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais
benefícios, efeitos colaterais, contra-indicações e riscos relacionados ao uso do medicamento preconizado para o tratamento do Raquitismo e
Osteomalácia, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme modelo integrante
do Protocolo.
Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
JOSÉ CARVALHO DE NORONHA
ANEXO
Protocolo Cliníco e Diretrizes Terapêuticas
Raquitismo e Osteomalácia
Calcitriol
1. Introdução
O raquitismo e a osteomalácia são doenças caracterizadas por deficiência na mineralização óssea ou das cartilagens.1 No raquitismo a deficiência na
mineralização compromete as cartilagens de crescimento. Já na osteomalácia, há deficiência na mineralização do osso cortical e trabecular.
Assim, enquanto adultos podem apresentar apenas osteomalácia, crianças apresentam tanto raquitismo como osteomalácia. O raquitismo e a
osteomalácia podem ser classificados de acordo com o mecanismo subjacente: secundários à deficiência de vitamina D, cálcio ou fosfato.
As causas mais comuns de deficiência de vitamina D são deficiência nutricional e/ou pouca exposição ao sol. Como a vitamina D, em geral, não é
encontrada em alimentos sem suplementação, exceto peixes, e o consumo de peixes em alguns lugares pode ser mínimo ou inexistente, a principal
fonte desta vitamina, em nossa população, é a exposição ao sol. Outras causas incluem insuficiência renal crônica, hepatopatias, neoplasias, uso de
anticonvulsivantes, doenças hereditárias raras como deficiência de 1- α-hidroxilase (raquitismo dependente de vitamina D tipo I) e resistência à
vitamina D (raquitismo dependente de vitamina D tipo II) ². A deficiência de cálcio tem como principal causa a sua baixa ingestão alimentar.
A forma mais freqüente de raquitismo hipofosfatêmico é o ligado ao X. Outras causas de raquitismo hipofosfatêmico incluem deficiência nutricional,
neoplasias e síndrome de Fanconi. ³
As manifestações clínicas do raquitismo e osteomalácia variam de acordo com a idade de apresentação da doença e podem ser esqueléticas ou não
esqueléticas. Em crianças as manifestações esqueléticas são o atraso no fechamento das fontanelas, craniotabes, alargamento das junções
costocondrais (rosário raquítico), deformidades torácicas tipo pectus escavatum ou pectus carinatum, depressão da caixa torácica na inserção do
diafragma às costelas (sulco de Harrison), alargamento das metáfises dos ossos longos, encurvamento da tíbia e do fêmur podendo levar a genu varum
ou valgo, fraturas e atraso no crescimento.4 Manifestações não esqueléticas incluem irritabilidade, insônia, hipotonia, fraqueza muscular, cansaço,
apatia, sudorese excessiva em região cefálica e aumento na suscetibilidade a infecções. Nos adultos as manifestações incluem dor óssea, fraqueza
muscular, principalmente proximal, e fraturas.5
Não há dados sobre prevalência de raquitismo no Brasil. Na África e Ásia, o raquitismo nutricional é um importante problema de
saúde pública, com prevalência de até 40%.6,7
2
2. Classificação - CID 10
55.9 Deficiência não especificada de vitamina D
-absorção
o adulto devido à desnutrição
3. Diagnóstico
3.1. Diagnóstico clínico
Pacientes com os sintomas anteriormente descritos devem ser investigados quanto à possibilidade de raquitismo e osteomalácia.
Nessas situações, a anamnese deve incluir minuciosamente a dieta utilizada, exposição ao sol e uso de medicamentos. Nas crianças, são importantes
ainda as medidas de peso e altura.
3.2. Diagnóstico laboratorial
A avaliação bioquímica inicial de pacientes com suspeita de raquitismo inclui creatinina e enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase e alanina
aminotransferase) para descartar insuficiência renal e hepatopatia; dosagens séricas de cálcio, preferencialmente iônico, fósforo, fosfatase alcalina e
hormônio da paratireóide (PTH).
Os pacientes com raquitismo relacionado à vitamina D ou deficiência de cálcio caracteristicamente apresentam aumento da fosfatase alcalina e do
PTH, níveis de cálcio normais ou levemente diminuídos e hipofosfatemia. Deve-se ressaltar que os valores normais desses parâmetros podem variar
com a idade. Nos casos de raquitismo hipofosfatêmico há aumento da fosfatase alcalina, hipofosfatemia, níveis de cálcio e PTH normais. As formas
raras como raquitismo dependente de vitamina D tipo I e raquitismo dependente de vitamina D tipo II necessitam dosagem de calcidiol e calcitriol
para seu diagnóstico.
Os casos em que haja suspeita clínica dessas formas raras deverão ser encaminhados a centros de referência nomeados pelo Gestor Estadual para que
possa ser realizado envio de exames a laboratórios especializados.
3.3. Diagnóstico por exames de imagem
Os exames radiológicos são úteis na confirmação do diagnóstico de raquitismo, sendo mais adequadas as radiografias do punho e joelho. As
alterações características são alargamento das epífises, formando imagem de taça com concavidade voltada para a articulação; borramento ou perda
dos limites ósseos sob a forma de pequenas estrias no sentido longitudinal do osso, produzindo a imagem "em franja"; rarefação óssea; encurvamento
diafisário, fraturas em "galho verde" e calcificação reduzida nos núcleos de ossificação.
Na osteomalácia encontra-se usualmente uma redução moderada da densidade óssea. As lesões mais características são as pseudofraturas, geralmente
bilaterais e simétricas, mais freqüentes no fêmur, pelve e metatarsos.
3.4. Critérios de inclusão
Serão incluídos neste protocolo de tratamento todos os pacientes que apresentarem as manifestações clínicas compatíveis juntamente com as
alterações laboratoriais e radiológicas descritas.8,9
RAQUISTISMO:
- atraso no fechamento das fontanelas, craniotabes, alargamento das junções costocondrais (rosário raquítico), deformidades torácicas
tipo pectus escavatum ou pectus carinatum, depressão da caixa torácica na inserção do diafragma às costelas (sulco de Harrison), alargamento
das metáfises dos ossos longos, encurvamento da tíbia e do fêmur podendo levar a genu varum ou valgo.
- fosfatase alcalina aumentada;
- creatinina sérica dentro da normalidade;
- ALT e AST dentro da normalidade.
- RX de punho e joelho: alargamento das epífises, formando imagem de taça com concavidade voltada para a articulação; borramento ou perda dos
limites ósseos sob a forma de pequenas estrias no sentido longitudinal do osso, produzindo a imagem "em franja"; rarefação óssea; encurvamento
diafisário, fraturas em "galho verde" e calcificação reduzida nos núcleos de ossificação.
OSTEOMALACIA:
e dor óssea e/ou fraqueza muscular (principalmente proximal) e duas ou mais alterações abaixo citadas:
- Alteração radiológica: redução moderada da densidade óssea e/ou pseudofraturas;
- Cálcio plasmático baixo;
- Fosfato plasmático baixo;
- Fosfatase alcalina aumentada.
4. Tratamento
O tratamento do raquitismo e osteomalácia fundamenta-se na correção do distúrbio metabólico básico. Na forma mais comum, por deficiência de
vitamina D, o tratamento consiste na reposição de vitamina D, cálcio e aumento da exposição diária ao sol.1,4 Em ensaio clínico randomizado, aberto,
que comparou o uso de vitamina D, cálcio ou ambos para o tratamento de 42 crianças com raquitismo, houve melhor resposta em termos de avaliação
bioquímica com o tratamento combinado.10 Não houve diferença entre os tratamentos em termos de melhora radiológica. Em outro ensaio clínico
randomizado, duplo-cego, envolvendo 123 crianças de uma população com baixa ingestão de cálcio, houve melhor resultado na avaliação bioquímica
e radiológica com o tratamento com cálcio ou cálcio mais vitamina D em comparação à vitamina D isolada.11 Não há necessidade do uso do calcitriol
ou alfacalcidol para o tratamento do raquitismo e osteomalácia por deficiência nutricional de vitamina D.
A reposição de vitamina D é eficaz e apresenta custo significativamente menor. Apesar da evidência frágil (série de casos) aceita-se a recomendação
de calcitriol apenas para o raquitismo dependente de vitamina D tipo I e tipo II.12,13 Nestas formas recomenda-se também a reposição de cálcio. Da
mesma forma o tratamento do raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X inclui o uso de calcitriol e fósforo, estando fundamentado, igualmente, em
série de casos.14 Após o fechamento das epífises ósseas, o tratamento objetiva apenas o controle dos sintomas de hipofosfatemia, sendo que pacientes
assintomáticos não necessitam tratamento. Nos casos de raquitismo ou osteomalácia associados a neoplasias o tratamento é o da doença básica.
4.1. Fármacos e esquema de administração
4.1.1 Vitamina D
A dose recomendada de vitamina D é de 2000 a 5000UI/dia até a melhora das lesões radiológicas, passando-se então para uma suplementação de
400UI/dia. Também pode ser utilizado esquema de uma dose única de 600.000UI de vitamina D, podendo ser repetida a cada 4 - 6meses.15
Não existe comercialmente disponível no Brasil preparação de vitamina D isolada. As formas disponíveis são em associação com carbonato de cálcio
ou vitamina A. Até que tenhamos este produto industrializado disponível recomenda-se utilização de combinações das apresentações existentes
tomando-se cuidado para evitar a superdosagem tanto da vitamina A quanto do cálcio.
4.1.2 Calcitriol
3
Para o raquitismo dependente de vitamina D tipo I recomenda-se: dose inicial de 1mcg/dia em crianças com peso inferior a 10kg e 2mcg/dia em
crianças maiores, mantida até melhora das lesões radiológicas, seguindo-se dose de manutenção de 0,25 - 1mcg/dia.
Para o raquitismo dependente de vitamina D tipo II recomenda-se: dose inicial de 2mcg/dia, sendo que doses superiores podem ser necessárias em
casos refratários.
Para a hipofosfatemia ligada ao X recomenda-se: duas doses diárias de 10 - 20ng/kg/dose.
4.1.3 Carbonato de Cálcio
A dose recomendada para tratamento do raquitismo por deficiência de vitamina D é de 1000mg/dia. No raquitismo dependente de vitamina D tipo II
pode ser necessária dose maior de até 3000mg/dia.
4.1.4 Fósforo
A dose recomendada para o tratamento da hipofosfatemia ligada ao X é de 40 mg/kg/dia de fósforo elementar divididos em 4 - 5 doses. Não existe
apresentação comercial disponível de fósforo elementar no Brasil.
Apresentação disponível:
Calcitriol: cápsula de 0,25 mcg.
Benefícios esperados com o tratamento clínico:
ológicas.
5. Monitorização
A monitorização do tratamento do raquitismo e da osteomalácia envolve avaliação clínica, laboratorial e radiológica.
No final do primeiro mês de tratamento deverão ser realizados dosagens séricas de cálcio, fosfatase alcalina, fósforo e excreção urinária de cálcio.
Após, essas dosagens devem ser repetidas a cada 3 meses. A dosagem do PTH deverá ser realizada após o primeiro mês de tratamento e após a cada 6
meses.
Avaliação radiológica com RX de punho deverá ser realizada ao final do primeiro mês e posteriormente a cada 3 meses. Após documentada resolução
das lesões, o controle radiológico poderá ser anual.
O tratamento com vitamina D pode levar a sintomas de intoxicação que são hipercalcemia, hipercalciúria, confusão mental, poliúria, polidpsia,
anorexia, vômitos e calcificação metastática.16 Os principais riscos do tratamento com calcitriol são a hipercalcemia e a hipercalciúria.
6. Termo de Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos
preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.
Observação: os medicamentos que estão indicados neste protocolo e que não constam no título e no item "apresentações disponíveis" não fazem parte
do elenco do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcionais, podendo ser obtidos através de outras estratégias de assistência
farmacêutica no setor público.
7. Referências Bibliográficas
1. Raisz L, Kream B, Lorenzo J. Metabolic bone disease. In: Wilson J, Foster D, Kronenberg H, Larsen P, editors. Williams Textbook of
Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998: 1211-1239.
2. Rauch F. Etiology and treatment of hypocalcemic rickets in children. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.
3. Rauch F, Scheinman S, Agus A, Drezner M. Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor induced osteomalacia. In: Up-ToDate, Rose, BD
(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.
4. Scaramuzzi D, Machado B. Raquitismo (www.ids-saude.org/br/medicina). 6-9-2003.
5. Menkes C. Diagnosis and treatment of osteomalacia. Up-ToDate (ONLINE 15.2). 2007. 16-10-0007.
6. Bhattacharyya AK. Nutritional rickets in the tropics. World Rev Nutr Diet 1992; 67:140-197.
7. Ma X. Epidemiology of rickets in China. J Pract Pediatr 1986; 1:323-326.
8. Strand MA, Perry J, Jin M, Tracer DP, Fischer PR, Zhang Petal. Diagnosis of rickets and reassessment of prevalence among rural children in
northern China. Pediatr Int 2007; 49(2):202-209.
9. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM. The usefulness of clinical features to identify active rickets. Ann Trop Paediatr 2002; 22(3):229-237.
10. Kutluk G, Cetinkaya F, Basak M. Comparisons of oral calcium, high dose vitamin D and a combination of these in the treatment of nutritional
rickets in children. J Trop Pediatr 2002; 48(6):351-353.
11. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, Lawson JO, Isichei CO, Reading JC et al. A comparison of calcium, vitamin D, or both for nutritional
rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999; 341(8):563-568.
12. Hochberg Z. Vitamin-D-dependent rickets type 2. Horm Res 2002; 58(6):297-302.
13. Delvin EE, Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM. Vitamin D dependency: replacement therapy with calcitriol? J Pediatr 1981; 99(1):26-34.
14. Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM, Delvin EE. Bone response to phosphate salts, ergocalciferol, and calcitriol in hypophosphatemic vitamin Dresistant rickets. N Engl J Med 1980; 303(18):1023-1031.
15. Shah BR, Finberg L. Single-day therapy for nutritional vitamin D-deficiency rickets: a preferred method. J Pediatr 1994; 125(3):487-490.
16. Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparisons. Wolters Kluver Health. St Luis: 2007.
Termo de Consentimento Informado
Calcitriol
Eu, ____________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as
indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento calcitriol para o tratamento do raquitismo e
osteomalácia
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico __________________. (nome do médico que
prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por
eventuais efeitos indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
ão há estudos
em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);
terizada por dor óssea, constipação, diarréia, secura da boca, dor de cabeça,
sede intensa, aumento da freqüência ou da quantidade de urina, perda do apetite, gosto metálico, dor muscular, náuseas, vômitos, cansaço e fraqueza.
Efeitos crônicos podem incluir conjuntivite, diminuição da libido, irritabilidade, calcificação ectópica, coceiras, infecções do trato urinário, febre alta,
4
aumento da pressão arterial, batimentos cardíacos irregulares, aumento da sensibilidade dos olhos à luz ou irritação, hiperfosfatemia,
hipercolesterolemia, aumento das enzimas hepáticas, perda de peso e pancreatite.
A psicose é o sintoma mais raro que pode ocorrer.
-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco, hipercalcemia, hipervitaminose D e osteodistrofia
renal com hiperfosfatemia;
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e
meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
Paciente:
R.G. do paciente:
Sexo: Masculino ( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
Responsável Legal (quanto for o caso):
R.G do responsável legal:
____________________________________________
Assinatura do Paciente ou Responsável
Médico Responsável:
Endereço do Consultório:
Cidade:
____________________________
Assinatura e Carimbo do Médico
Idade do Paciente:
CEP:
Telefone: ( )
CRM:
CEP:
Telefone: ( )
_______/_______/__________
Data
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será
entregue ao paciente.
_______________________________________________________________________________________
DOU N° 113, DE 16/06/2008.
CONSULTA PÚBLICA N° 3, DE 13 DE JUNHO DE 2008
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições legais, adota a seguinte Consulta pública e determina sua publicação,
considerando;
- Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos
processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação
médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações
clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
- Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças que contenham critérios de
diagnóstico e tratamento, e, observando ética e técnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o
tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de
avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
- Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e
científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos
clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; e
- Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação
efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação,
resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO
- Danazol, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões,
devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: [email protected].
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no
§ 1º supra, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de
Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação:
Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º.
Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final
consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos
Estados, do Distrito federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada
e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais
benefícios, efeitos colaterais, contra-indicações e riscos relacionados ao uso do medicamento preconizado para o tratamento do Angioedema
Hereditário, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme modelo integrante do
Protocolo.
Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
JOSÉ CARVALHO DE NORONHA
SECRETÁRIO6
5
ANEXO
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
Angioedema Hereditário
Danazol
1. Introdução
O Angioedema Hereditário (AEH) é causado por uma deficiência congênita do inibidor da C1 esterase (C1-INH) uma molécula natural inibidora da
calicreina, bradicinina e outras serases protéicas do plasma. Trata-se de uma imunodeficiência primária do sistema complemento, cuja herança é
autossômica dominante e o gene está localizado no cromossomo 111-10. Esta proteína também pode se encontrar diminuída por um catabolismo
aumentado (angioedema adquirido) 3-4.
Manifesta-se pelo surgimento de edema não pruriginoso, não doloroso e não eritematoso em qualquer parte do corpo, principalmente na face e nas
extremidades1,2. Este edema afeta os sistemas respiratório e gastrointestinais, podendo desencadear edema de glote ou cólicas abdominais.
Usualmente é uma condição benigna, mas quando a laringe está envolvida o edema pode evoluir para comprometimento da respiração e asfixia.
Angioedema pode também ser um sintoma premonitório ou acompanhar uma reação anafilática. O acometimento do trato respiratório pode ser
responsável pelo óbito em cerca de 25% dos pacientes. As cólicas abdominais podem ser interpretadas como abdome agudo e muitos pacientes podem
ser submetidos a laparotomia exploradora desnecessariamente. O desencadeamento das crises pode ocorrer espontaneamente ou por ansiedade,
"stress", pequenos traumas, cirurgias, tratamento dentários, menstruação ou gestação1-4.
O angioedema hereditário (AEH) deve ser investigado em pacientes com crises repetidas de angioedema e de dor abdominal6. Pode ser classificado
em tipo 1, nos defeitos quantitativos do inibidor de C1 esterase (C1-INH) e tipo 2, nos defeitos funcionais da proteína. A forma mais comum é a tipo
1, ocorrendo em 85% dos casos, com níveis plasmáticos reduzidos em 5- 30% do normal. No tipo 2, o C1-INH permanece com níveis séricos normais
ou mesmo elevados e só pode ser diagnosticado por um ensaio funcional.
Não temos estudos de prevalência desta doença no Brasil. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 10.000 pessoas apresentam esta doença.7
O Angioedema adquirido (AEA) é decorrente da presença de anticorpos anti-C1INH ou de uma anormalidade estrutural do C1-INH levando à sua
ligação com a albumina, formando complexos inativos3,4.
O diagnóstico diferencial das formas adquiridas pode ser feito através da dosagem da fração C1q que se encontra reduzido. Nestas formas, deve-se
pesquisar a presença de doenças linfoproliferativas.
Angioedema pode ser distinguido clinicamente de outras formas de edema pelas seguintes características: início rápido (minutos a horas), distribuição
assimétrica e em áreas não dependentes, envolvimento dos lábios, laringe e intestino, associação com anafilaxia. O diagnóstico diferencial deve ser
feito com angioedema comum não hereditário, linfoedemas, macroqueilia da síndrome de Melkerson-Rosenthal e outros edemas de origem cardíaca e
renal.1
2. Classificação - CID 10
O diagnóstico é obtido através da presença de todos os critérios listados a seguir.7-10
miliar positiva;
molítico total (CH50)
e pela diminuição das frações C2 e C4 do complemento. Deve-se ressaltar que C4 e CH50 podem encontrar-se normais fora das crises.
3. Critérios de inclusão
m 3 e que
apresentarem ocorrência de mais de um episódio de angioedema em um período de tempo inferior a três meses.
4. Critérios de exclusão
Serão excluídos deste protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos um dos critérios abaixo:
ardíaca;
5. Casos Especiais
Os pacientes expostos a situações que possam desencadear um evento grave tais como manipulação da cavidade oral para cirurgia odontológica ou
manobras endoscópicas, devem utilizar o danazol com intuito profilático conforme orientação no item 7.11-22
6. Tratamento
O tratamento do paciente com angioedema deve ser avaliado inicialmente pelo grau de comprometimento das vias aéreas, se houver edema
envolvendo a língua, úvula, palato mole ou laringe e a possibilidade de progressão para insuficiência ventilatória. Nestas situações de emergência, a
aplicação da epinefrina, de anti-histamínicos ou corticosteróides não será eficaz. A realização de traqueostomia nos casos refratários pode ser
necessária.7,9,17
Os seguintes medicamentos podem ser recomendados no tratamento do AEH: andrógenos atenuados (danazol) e agentes antifibrinolíticos: ácido
épsilon aminocaproico (inbidor da plasmina) e ácido tranexâmico (inibidor da ativação do plasminogênio). Na profilaxia a longo-prazo das crises
recomenda-se a utilização de androgênios7-17. Ensaio clínico duplo-cego com nove pacientes comparou 93 cursos de 28 dias de danazol ou placebo
em pacientes com angioedema hereditário. As crises ocorreram em 93.6% dos cursos com placebo contra 2.2% do danazol (P<0.001). Análise do
efeito do danazol demonstrou que as crises ocorreram mais tardiamente nos pacientes durante um curso de placebo precedido de um curso de danazol
(média de 14 dias contra 9 dias se precedido de placebo;
P<0,05). Não houve diferença de efeitos adversos nos dois grupos (cursos).15 Considerando a magnitude do efeito neste ensaio clínico o danazol é o
medicamento de primeira escolha nesta doença para prevenir novas crises. As contra-indicações para seu uso são:
sexo feminino);
O paciente deve ser monitorizado pela possibilidade de desenvolver adenoma hepático e hipertensão intracraniana benigna (pseudo tumor cerebral)
após o uso prolongado deste medicamento.22,22
Dada a raridade da situação clínica os estudos com outros medicamentos além do danazol são metodologicamente limitados.
Estudos de acompanhamento de longo prazo de pacientes utilizando danazol demonstram que o benefício da prevenção de crises é maior em casos
mais graves e recomendam que a monitorização de efeitos adversos é mandatória.13,14
Os inibidores da plasmina podem ser utilizados no sexo feminino e em crianças (efeito dos androgênios sobre o crescimento).
Os pacientes devem ser controlados para a ocorrência de trombose venosa. É descrita a utilização do ácido épsilon aminocapróico e do ácido
tranexâmico, com resposta moderada nos casos refratários ao uso de danazol. Estes medicamentos são de uso hospitalar e, portanto, não fazem parte
do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcional.
6
6.1. Apresentações disponíveis
Esquemas de Administração
-600mg, via oral divididas em duas tomadas diárias, durante o primeiro mês. Após avaliar a resposta clínica (ausência de evento
agudo) e laboratorial (atividade da C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4 dentro dos valores normais). Se o resultado inicial for
satisfatório promover a redução da dose do danazol em um terço a cada mês. Quando a dose atingir 200mg/dia reduzir em um quarto a cada dois
meses e a cada três
meses para doses inferiores a 100mg/dia.
- 400mg/dia) durante duas semanas antes do procedimento, com o dobro da dose utilizada para controle clínico.
Benefícios esperados com o tratamento clínico
6.2. Tempo de tratamento
O tratamento deve ser mantido continuamente. A menor dosagem do medicamento deve ser estabelecida para o controle dos sintomas clínicos e
minimização dos efeitos adversos.
7. Monitorização
unção hepática, perfil lipídico, exame qualitativo de urina devem ser realizados a cada 6 meses.
Sugere-se ecografia abdominal anual para visualização hepática e esplênica. Em pacientes usando danazol e carbamazepina podem ocorrer
significantes aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade. Para os pacientes com deficiência de C1-INH e angioedema deve-se
evitar o uso de inibidores da angiotensina (IECA) e estrogênios. Recomenda-se a criação de Centro Estadual de Referência onde registro e
monitorização de efeitos adversos e benefícios possam ser avaliados no longo prazo.
8. Termo de Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos
preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.
9. Referências Bibliográficas
- Atkinson JP.Pathogenesis and clinical manifestations of hereditary angioedema. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.
- Morgan BP, Harris CL. Complement therapeutics: history and current progress. Molecular Immunology 2003;40:159-170.
- Davis III AE. The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:195-203.
- Svetomir NM, David JI, Evangelos AF, Robert P. Acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Annals of Internla Medicine 2000;132(2):144-150
- Binkley K, Davis III AE. Estrogen-dependent inherited angioedema. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:215-219
- Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary Angioedema. Archives of Internal Medicine 2001;161:2417-2429
- Bork Konrad, Hardt J, Schickentanz KH, Ressel N. Clinical studies of suddent upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due
do C1 esterase inhibitor deficiency. Archives of Internal Medicine 2003;163:1229-1235.
- Kirschfink M ; Grumach AS. Deficiências de Complemento In: Grumach AS Alergia e Imunologia na Infância e na Adolescência, Atheneu, Rio de
Janeiro, 2001, pp 497-514
- Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor Medicine
(Baltimore). 2003 Jul;82(4):274-81.
- Gompels MM, Lock RJ, Unsworth DJ, Johnston SL, Archer CB, Davies SV Misdiagnosis of hereditary angio-oedema type 1 and type 2 Br J
Dermatol. 2003 Apr;148(4):719-23.
- Craig T. Appraisal of danazol prophylaxis for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2008 Apr 2 [Epub]
- Zuraw BL. Diagnosis and management of hereditary angioedema: an American approach. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:239-245.
- Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma
Immunol. 2008 Feb;100(2):153-61.
- Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old
and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100(1 Suppl 2):S13-8.
- Banerji A, Sloane DE, Sheffer AL. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, V: attenuated androgens for the treatment of hereditary
angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100:S19-22.
- Farkas H, Harmat G, Fúst G, Varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatric allergy and immunology
2002;13:153-161.
- Fay A, Abinun M. Current management of hereditary angio-edema. J Clin Pathol 2002;55:266-270.
Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:221-227.
- Bowen T, Hebert J, Ritchie B, Burnham J, MacSween M, Warrington R, et al. Management of hereditary angioedema: a Canadian approach.
Transfusion and Apheresis Science 2003;29:205-214.
- Gelfand JÁ, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angiodema with danazol. NEJM 1976;295:1444-1448
- DrugDex. Micromedex Healthcare Series - Integrated Index ® System. Vol. 120. 1974-2004. 3 CD-ROM.
- Drug Facts and Comparisons, 2007.Ed. Wolters Kluwer Health. St. Loius. 2007.
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
DANAZOL
Eu, _____________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as
indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento danazol, indicado para o tratamento do
angioedema hereditário.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ____________________ (nome do médico que
prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos pelos
eventuais efeitos indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento pode trazer o seguinte benefício:
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
- categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou em mulheres planejando engravidar): danazol.
- distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões, inchaço, escurecimento da urina, cansaço, sonolência, acne, aumento da oleosidade do cabelo e
pele, perda de cabelo, alteração da voz, crescimento do clitóris ou atrofia testicular; Os efeitos mais raros incluem:
adenoma, catarata, eosinofilia, disfunção hepática, pancreatite, hipertensão intracraniana manifestada por dor de cabeça, náuseas, vômitos,
leucocitose, pancreatite, rash cutâneo, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia e fotossensibilidade.
Estou ciente de que posso suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e
meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
7
Autorizo o Ministério da saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
Paciente:
Documento de identidade:
Sexo:
Masculino ( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Idade:
CEP:
Telefone: ( )
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico responsável:
Endereço:
Cidade:
CRM:
CEP:
Assinatura e carimbo do médico
UF:
Telefone: ( )
Data
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue
ao paciente.
8