Ministério da Saúde

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Circular 301/2008
São Paulo, 25 de julho de 2008.
PROVEDOR(A)
ADMINISTRADOR(A)
DIRETOR(A) CLÍNICO(A)
● PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS:
 APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DE SÉRIE VERMELHA
 SOBRECARGA DE FERRO
 TRANSPLANTE RENAL-MEDICAMENTOS
IMUNOSSUPRESSORES
Prezado(a) Senhor(a),
O DOU n° 142, de 25/07/08, traz publicadas as Consultas Públicas
abaixo relacionadas:
 Consulta Pública n° 5, de 24/07/08: Submete à Consulta
Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Aplasia
Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha;
 Consulta Pública n° 6, de 24/07/08: Submete à Consulta
Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Sobrecarga
de Ferro;
 Consulta Pública n° 7, de 24/07/08: Submete à Consulta
Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas –
Transplante Renal – Medicamentos Imunossupressores.
Fica estabelecido o prazo de 60 (sessenta) dias, a partir da publicação
destas Consultas, para apresentação de sugestões, devidamente
fundamentadas, relativas aos Protocolos Clínicos em referência.
Seguem, anexas, cópia das publicações.
Atenciosamente,
Maria Fátima da Conceição
Superintendente Técnica
N.º 142 - Seção 1, sexta-feira, 25 de julho de 2008.
Ministério da Saúde
DOU N° 142, de 25/07/2008.
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CONSULTA PÚBLICA No- 5, DE 24 DE JULHO DE 2008
A Secretária de Atenção à Saúde - Substituta, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta Pública e determina sua publicação,
Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a
prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da
informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria
dos processos
gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e,
observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas
indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos
nacionais e/ou internacionais; e
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnicocientífica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA
- Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Imunoglobulina humana, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas,
relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: [email protected]
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º deste artigo, os
mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada – Esplanada dos
Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 – CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS,
"Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA - complementação das sugestões encaminhadas por email no dia ____/____/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no § 2º, sendo que, no caso de publicações estrangeiras, as mesmas
deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em
todo o território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e
dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos,
sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra-indicações e riscos relacionados ao uso dos
medicamentos preconizados para o tratamento da Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo
de Consentimento Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.
Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
CLEUSA RODRIGUES DA SILVEIRA BERNARDO
ANEXO
PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA
AZATIOPRINA , CICLOFOSFAMIDA ,CICLOSPORINA, , IMUNOGLOBULINA HUMANA
1. INTRODUÇÃO
A aplasia pura de células vermelhas é uma condição rara caracterizada por uma anemia acentuada e pela diminuição de reticulócitos (contagem de reticulócitos <1%) e de
precursores eritrocitários na medula óssea (eritroblastos < 0,5%), enquanto as outras linhagens celulares encontram-se inalteradas.1,2,3 Atualmente, o termo aplasia pura de
células vermelhas é usado exclusivamente para a doença adquirida em adultos, enquanto que a doença nas crianças é chamada de Síndrome de Diamond-Balckfan (se
congênita) ou eritropenia transitória (se adquirida).
Na maioria dos casos não é possível identificar um fator etiológico específico, podendo estar associada a mecanismos imunológicos, como inibição da eritropoese por linfócitos
T citotóxicos ou, menos freqüentemente, presença de anticorpos IgG contra às células vermelhas. Das etiologias identificáveis, as mais freqüentes são timoma, neoplasias
hematológicas (em geral linfoproliferações), infecção pelo parvovírus B19, pródromos de síndrome mielodisplásica, lúpus eritematoso sistêmico, drogas, uso de eritropoetina
recombinante e transplantes de medula ósseas com incompatibilidades ABO. Nos casos devidos à infecção pelo parvovírus B19, o mecanismo parece ser uma destruição direta
pelo vírus dos precursores eritróides.2
A abordagem clínica da aplasia pura adquirida de células vermelhas passa pela exclusão de outras causas de anemia e pela exclusão das doenças freqüentemente associadas. A
marca principal da doença é a ausência de eritroblastos em uma medula normal nos outros aspectos. O manejo inicial inclui a suspensão de todos os medicamentos que possam
ter desencadeado a aplasia, no uso de antibióticos se houver alguma infecção e no uso de corticosteróides.3,4
O tratamento dos casos refratários geralmente inclui imunossupressores como ciclofosfamida5 e ciclosporina.5,6 Em casos secundários à infecção crônica pelo parvovírus B19
o tratamento pode iniciar com o uso de imunoglobulina humana, que tem boa resposta nestes casos.7
O tempo de tratamento com imunoglobulina é muito variável (1 a 10 dias) e de acordo com a experiência dos autores e resposta clínica, não havendo nenhum estudo
metodologicamente bem conduzido para responder a esta questão. Em pacientes com timoma, a abordagem deve iniciar pela timectomia, após a qual 30 a 40% dos pacientes
retornam à eritropoese normal1. O tratamento de suporte em todos os casos é baseado na transfusão de glóbulos e de quelantes do ferro nos pacientes poli-transfundidos. O
tratamento com imunossupressores nunca é uma urgência. Pela raridade da doença, os tratamentos foram estabelecidos com base em relatos e séries de caso, associando-se
dados sobre a segurança a curto e longo prazo dos medicamentos preconizados.
2. CLASSIFICAÇÃO - CID 10
D60.0 Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha
3. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é baseado no exame do sangue periférico, que mostra uma anemia de moderada a grave, com reticulocitopenia (contagem de reticulócitos < 1%), mas com
plaquetas e leucócitos normais, associado à biópsia de medula óssea com ausência ou diminuição acentuada de precursores da linhagem eritrocitária (<0,5% de eritroblastos),
mas com células mielóides e megacariocíticas normais.
O exame do sangue periférico deve ser realizado a procura de eritrócitos com morfologia alterada, granulócitos bilobados, monocitose, desvio a esquerda ou presença de
linfocitose acompanhada de linfócitos grandes e granulares. Se houver suspeita de mielodisplasia, estudos citogenéticos devem ser realizados com o material aspirado da
medula óssea. Se houver suspeita de neoplasia linfóide B ou T, deve-se realizar imunofenotipagem. Tanto hipocelularidade quanto hipercelularidade da biópsia de medula
óssea, assim como a presença de pequeno número de ilhotas eritroblásticas, infiltração linfóide ou por células imaturas, alterações megaloblastóides na série eritróide,
megacariócitos mononucleares, desvio para a esquerda da linhagem mielóide, mielócitos hipogranulares, linfocitose ou mastócitos aumentados são fatores contrários ao
diagnóstico1.
Uma radiografia e uma tomografia do tórax sempre devem ser realizadas, para excluir-se timoma1,2.
Nas aplasias causadas pelo parvovírus B19, um achado característico é a presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula. A
exposição recente ao vírus pode ser confirmada pela presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou pela identificação do DNA viral por técnicas de biologia molecular.
Infecção por parvo-vírus deve ser considerada especialmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, infectados pelo HIV) ou com doenças hemolíticas crônicas.
2
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA TRATAMENTO
4.1 - Para uso de Azatioprina, Ciclofosfamida,Ciclosporina
Serão incluídos neste protocolo os pacientes com todas as seguintes características:
Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha;
Hemoglobina no sangue periférico abaixo de 7g/dl ou presença de sintomas secundários à anemia;
Contagem de reticulócitos menor que 1% no sangue periférico;
Biópsia de medula óssea com menos de 0,5% de eritroblastos, com série megacariocítica e mielóide normais.
4.2 - Para uso de Imunoglobulina Humana
Serão incluídos neste protocolo para uso de Imunoglobulina Humana aqueles pacientes cuja aplasia seja causada pelo parvovírus
B19 demonstrada através de:
Presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula.
História de exposição recente ao vírus confirmada pela presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou pela identificação do DNA viral por técnicas de biologia molecular.
Observação: infecção por parvo-vírus deve ser considerada especialmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, infectados pelo HIV) ou com doenças hemolíticas
crônicas.
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Pacientes com contra-indicação à utilização dos medicamentos preconizados neste protocolo;
Aplasia de células vermelhas adquirida secundária,
Pacientes que não concordaram com os termos do Consentimento Informado.
6. TRATAMENTO
Após o diagnóstico, todos os medicamentos potencialmente agressores à medula e todas as infecções devem ser tratadas apropriadamente.
Se não houver retorno da eritropoese em um período de 4 semanas, podem ser considerados pacientes crônicos e encaminhados para tratamento específico1.
Para casos idiopáticos ou que o tratamento da causa básica não foi eficaz em melhorar a anemia, a terapia de escolha é com imunossupressores. A primeira alternativa são os
corticóides1,9. A dosagem recomendada é prednisona 1mg/kg/dia até o hematócrito chegar a 35% (remisssão). Após a remissão, a dose deve ser diminuída progressivamente
ao longo de 3-4 meses. Alguns pacientes têm recaída com a diminuição da dose, e devem ser mantidos em uso da menor dose eficaz de corticóide. O efeito esperado deve
ocorrer em menos de 12 semanas, além do qual se considera que houve falha no tratamento1,2. Pacientes com alterações citogenéticas ou características morfológicas de
mielodisplasia podem realizar curso de corticóide, mas caso não responderem não devem tentar outras terapias imunossupressoras, sendo primordial o tratamento da doença
básica1.
Se o paciente não responder a prednisona isoladamente após 12 semanas, a dose deve ser reduzida para 20 a 30mg/dia, devendo-se associar ciclofosfamida,5 em uma dosagem
inicial de 50mg/dia, aumentando-se a cada 7 a 14 dias em 50mg/dia, até uma dose de 2-3mg/kg/dia1,2. Outra alternativa é a azatioprina (2-3mg/kg/dia).2 A remissão pode
demorar até 6 meses para aparecer. Se esta ocorrer, a prednisona deve ser lentamente retirada e a após a dose da ciclofosfamida ou azatioprina lentamente reduzida. Em casos
especiais, sem resposta após três meses de tratamento e sem toxicidade medular ao tratamento, pode-se considerar o aumento da dose do agente citotóxico a doses de até
250mg/dia, associada a uma monitorização intensiva1. Não havendo resposta após 6 meses do início do agente citotóxico, este deve ser suspenso, mantendo-se a prednisona e
iniciado-se com ciclosporina5,6, que alternativamente tem sido utilizada, como tratamento de segunda linha, logo após a falha ao tratamento com prednisona.
A ciclosporina é usada na dose de 10-12mg/kg/dia, sendo a dose ajustada conforme os níveis séricos. Ocorrendo remissão deve-se reduzir a dose de prednisona gradualmente
até a sua retirada e após reduz-se a dose de ciclosporina1.
Não havendo resposta à ciclosporina, os pacientes devem ser avaliados em centros de referência nomeados pelo gestor estadual.
6.1. Apresentações disponíveis
a) Azatioprina: comprimidos de 50mg;
b) Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100mg, solução oral 100mg/mL;
c) Ciclofosfamida: drágeas com 50 mg
d) Imunoglobulina humana: ampolas com 0,5g, 1g, 2,5g, 3g, 5g e 6g.
6.2. Esquemas de Administração
a) Prednisona: 1mg/kg por dia (dose máxima);
b) Ciclofosfamida: 2-3mg/kg/dia (dose máxima);
c) Azatioprina: 2-3mg/kg/dia (dose máxima);
d) Ciclosporina: 10-12mg/kg por dia, divididos em 2 a 3 doses;
e) Imunoglobulina humana: 400mg/kg por 1 a 5 dias.
6.3. Benefícios esperados com o tratamento clínico
a) Aumento na expectativa de vida;
b) Melhora na qualidade de vida;
c) Melhora nos sintomas clínicos;
d) Diminuição na necessidade de transfusões.
6.4. Tempo de tratamento
a) Prednisona: até remissão da doença
b) Ciclofosfamida: até remissão da doença
c) Azatioprina: até remissão da doença
d) Ciclosporina: até remissão da doença
e) Imunoglobulina humana: 1 a 5 dias
7. CASOS ESPECIAIS
Pacientes com timoma: pacientes que tiverem o diagnóstico de timoma associado à aplasia pura adquirida crônica de série vermelha, devem realizar timectomia, após a
qual espera-se que haja regressão da aplasia em 30 a 40% dos casos após 4 a 8 semanas de observação. Casos em que não houver regressão após esse período de observação
devem ser tratados como idiopáticos e tratados conforme as diretrizes gerais deste protocolo. Pacientes com timoma maligno ou com contra-indicação ao procedimento
cirúrgico podem se beneficiar de quimioterapia ou radioterapia. A timectomia na ausência de timoma não é indicada.1,8
Pacientes com infecção crônica pelo parvovírus B19: pacientes com imunodeficiências associada à infecção crônica pelo parvovírus B19 demonstrada por um dos três
seguintes métodos: presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula; presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou detecção
do DNA viral soro por técnicas de biologia molecular - devem ser tratados com imunoglobulina humana 400mg/kg, 1 a 10 dias
8. MONITORIZAÇÃO
8.1.1. Corticóide:
Monitorização: glicemia de jejum, potássio, colesterol total, triglicerídeos, densitometria óssea e aferição da pressão arterial antes do início do tratamento. Reavaliação
anual do perfil lipídico e densitometria semestral enquanto fizer uso do corticóide em dose alta.
8.1.2. Azatioprina e ciclofosfamida:
Monitorização: hemograma e plaquetas semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente ou se mudança nas doses.
Também deve ser realizado controle de testes de função hepática (ALT, AST, Gama GT e bilirrubinas), na mesma periodicidade dos hemogramas nos primeiros seis meses e
depois trimestralmente.
8.1.3. Imunoglobulina humana:
Pré-tratamento com administração de paracetamol 750mg ou difenidramina 25mg podem diminuir o risco de desenvolvimento de sintomas gripais.
8.1.4. Ciclosporina:
Deve ter sua dose ajustada conforme seus níveis séricos e avaliados regularmente.
Monitorização da pressão arterial sistêmica e função renal (creatinina) antes do início do tratamento e repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e,
após, mensalmente se o paciente estiver clinicamente estável.
Se houver o desenvolvimento de hipertensão, deve ser realizada redução de 25 a 50% da dose de ciclosporina; persistindo hipertensão após esta redução o tratamento deve
ser descontinuado.
9. TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste
Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.
Observação: os medicamentos que estão indicados neste protocolo e que não constam no título e no item "apresentações disponíveis" não fazem parte do elenco do Programa
de Medicamentos Excepcionais, podendo ser obtidos através de outras estratégias de assistência farmacêutica no setor público.
10. Referências Bibliográficas
1. Dessypris E. Pure Red Cell Aplasia. In: Hoffman R, editor. Hematology: basic principles and practice. 3rd ed ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000.
2. Schrier S. Acquired pure red cell aplasia. In: Rose B, editor. Uptodate. 2008 ed. Wellesley, Uptodate; 2008.
3. Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol 2008; May 28, in press.
3
4. Finkel HE, Kimber RJ, Dameshek W. Corticosteroid-responsive acquired pure red cell aplasia in adults. Am J Med 1967; 43(5):771-776.
5. Lacy MQ, Kurtin PJ, Tefferi A. Pure red cell aplasia: association with large granular lymphocyte leukemia and the prognostic value of cytogenetic abnormalities. Blood
1996; 87(7):3000-3006.
6. Means RT, Jr., Dessypris EN, Krantz SB. Treatment of refractory pure red cell aplasia with cyclosporine A: disappearance of IgG inhibitor associated with clinical response.
Br J Haematol 1991; 78(1):114-119.
7. Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, Berry JM, Antunez-de-Mayolo J, Astrow A et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human
immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS. Ann Intern Med 1990; 113(12):926-933.
8. Hirst E, Robertson T. The syndrome of thymoma and erythroblastopenic anemia. Medicine 1967; 46(3):225-264.
9. Jordan JA. Treatment and prevention of parvovirus B19 infection. In: Rose B, editor. Uptodate. 2008 ed. Wellesley, Uptodate; 2008.
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
AZATIOPRINA , CICLOFOSFAMIDA , CICLOSPORINA, IMUNOGLOBULINA HUMANA
Eu, ___________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações,
principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina humana indicados para o tratamento da
aplasia pura adquirida crônica da série vermelha.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ____________ (nome do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos
indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado de que os medicamentos que passo a receber podem trazer os seguintes benefícios:
aumento na expectativa de vida;
melhora na qualidade de vida;
melhora nos sintomas clínicos;
diminuição da necessidade de transfusões.
Fui também claramente informado a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:
medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco
para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): ciclosporina, imunoglobulina; categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas
um benefício potencial pode ser maior que os riscos): azatioprina; categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou mulheres planejando engravidar): ciclofosfamida.
medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;
os efeitos colaterais já relatados são: - azatioprina:, diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, anemia náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, fezes
com sangue, toxicidade para o fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores articulares, retinopatia, falta de ar, pressão
baixa e reações de hipersensibilidade; ciclofosfamida: diminuição do número de células brancas no sangue, anemia, náusea, vômito, infecções da bexiga acompanhada ou não de sangramento, lesões nos rins, pele
amarelada, alterações cardíacas e perda de cabelos;
- ciclosporina: principais reações incluem disfunção renal.
Tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, hipertrofia gengival, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, infarto do
miocárdio, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas,
vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, hemorragias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto
abdominal, síndrome hemolíticourêmica, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os
músculos, disfunção respiratória, sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal e hepática, ginecomastia. - imunoglobulina humana: reações
sistêmicas são bastante raras. As mais comuns incluem dor de cabeça, calafrios e febre.
Reações no local de aplicação da injeção incluem dor, coceira e vermelhidão. Diversos: aumento de creatinina e uréia no sangue, seguido de oligúria e anúria, insuficiência
renal aguda, necrose tubular aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe
a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
O meu tratamento constará dos seguintes medicamentos:
azatioprina
ciclofosfamida
ciclosporina
imunoglobulina humana
Paciente:
Documento de identidade:
Sexo:
Masculino ( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Idade:
CEP:
Telefone: ( )
______________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:
Endereço:
Cidade:
CRM:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
UF:
CEP:
Telefone: ( )
____________________________
Data
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.
______________________________________________________________________________________________________________________________________
DOU N° 142, DE 25/07/2008.
CONSULTA PÚBLICA No- 6, DE 24 DE JULHO DE 2008
A Secretária de Atenção à Saúde - Substituta, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta Pública e determina sua publicação,
Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a
prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da
informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria
dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e,
observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas
indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos
nacionais e/ou internacionais;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnicocientífica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação;
4
Considerando a aprovação pelo senhor Ministro de Estado da Saúde de recomendação apresentada pela Comissão para Incorporação de Tecnologias no âmbito do Sistema
Único de Saúde e da Saúde Suplementar - CITEC, por meio do Registro de Recomendação nº 04/2008 que trata da incorporação do medicamento deferasirox no tratamento da
sobrecarga de ferro, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - SOBRECARGA DE FERRO - Desferoxamina, Deferiprona e
Deferasirox, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas,
relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: [email protected]
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º supra, os mesmos
deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada – Esplanada dos Ministérios Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas - SOBRECARGA DE FERRO - complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia ____/____/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º.
Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em
todo o território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito federal e dos
Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo
obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra-indicações e riscos relacionados ao uso do
medicamento preconizado para o tratamento do Raquitismo e Osteomalácia, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento
Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.
Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
CLEUSA RODRIGUES DA SILVEIRA BERNARDO
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
SOBRECARGA DE FERRO
DESFERROXAMINA, DEFERIPRONA E DEFERASIROX
1. INTRODUÇÃO
O ferro é vital para todos os organismos vivos pela sua participação em múltiplos processos metabólicos essenciais, incluindo o transporte de oxigênio, síntese de DNA e
transporte de elétrons. O equilíbrio de ferro no corpo é cuidadosamente regulado para assegurar que a absorção compense as perdas corporais deste elemento.
Ao contrário de outros metais, é altamente conservado pelo organismo.
O excesso de ferro pode ser excretado somente em processos lentos de descamação epitelial, de secreções intestinais e sangramento menstrual. Em indivíduos normais, a taxa
de excreção (ou perda) diária de ferro é de 1mg/dia sendo que mulheres em período menstrual apresentam perda adicional de 0,5 a 1mg/dia.
Toxicidade pode ocorrer tanto por uma dose única e excessiva de ferro quanto por acúmulo crônico proveniente de dieta, uso inadequado de sais de ferro ou transfusões
sanguíneas.
As principais situações clínicas associadas à sobrecarga de ferro são a hemocromatose hereditária (HH) e hemossiderose secundária.
Esta última situação está relacionada a transfusões crônicas e/ou hipertransfusão, levando a sobrecarga de ferro, ocorrendo principalmente na talassemia maior, mas também
em outras situações clínicas como anemia falciforme, anemia aplásica refratária, síndromes mielodisplásicas refratárias e leucemias agudas. Enquanto na hemocromatose
hereditária o tratamento da sobrecarga de ferro é feito basicamente por sangrias, os quelantes do ferro são essenciais no manejo da hemossiderose secundária.
1.1. Hemocromatose hereditária
A hemocromatose hereditária é uma das desordens genéticas mais comuns na população caucasiana.1 A predisposição para aumento inapropriado da absorção de ferro
proveniente da dieta leva ao desenvolvimento progressivo de complicações como cirrose, carcinoma hepatocelular, diabete mélito e doenças cardíacas.
Em pacientes homozigóticos para hemocromatose hereditária a absorção de ferro não é regulada pelos seus estoques.2 Estes pacientes absorvem 2-4mg de ferro ao dia, ao
invés de 1mg ao dia como os indivíduos normais.
Na maioria dos trabalhos, homozigose C282Y ocorre em até 90% dos pacientes com HH.4 A manifestação clínica da HH varia grandemente, desde um clinicamente
insignificante acúmulo de ferro, passando por um estágio de sobrecarga de ferro sem o desenvolvimento de doenças que, se não tratado, pode progredir para um quadro de
sobrecarga de ferro com lesões em órgãos-alvo (comumente pacientes com mais de 40 anos e mais de 20g de estoque de ferro).3,4 Idealmente, o diagnóstico deve ser feito
antes deste estágio de doença, objetivando que a remoção do ferro previna a progressão para lesão tecidual irreversível.
O desenvolvimento de lesão hepática nos pacientes com HH é relacionado ao acúmulo progressivo de ferro hepático.5-7 A concentração de ferro hepático aumenta com a idade
na maioria dos pacientes homozigotos. Nos pacientes com mais de 40 anos, a concentração hepática de ferro provavelmente excede 10.000µg/g de fígado seco e a biópsia
hepática revela fibrose ou cirrose.6,7 A observação de aumento de concentração de ferro hepático com a idade levou ao desenvolvimento do índice de ferro hepático (divisão
do conteúdo de ferro hepático em µmol/g de fígado seco pela idade).1 O índice de ferro hepático acima de 1,9 foi capaz de distinguir homozigose para HH. O grau de
sobrecarga de ferro tem um impacto direto sobre a expectativa de vida nestes pacientes. As principais causas de morte são cirrose, carcinoma hepatocelular, diabete mélito e
miocardiopatia.5
O diagnóstico de HH baseia-se na documentação de aumento dos estoques de ferro, principalmente aumento das concentrações hepáticas de ferro associadas a aumentos dos
níveis de ferritina sérica.
1 HH pode também ser definida genotipicamente8 pela ocorrência familiar de sobrecarga de ferro com homozigose C282Y ou heterozigose C282Y/H63T. Rastreamento deve
ser feito nos pacientes de alto risco, como aqueles com envolvimento orgânico suspeito, história familiar de HH e naqueles em que exames radiológicos ou bioquímicos
sugerem anormalidades relacionadas a possível sobrecarga de ferro.
1.2. Talassemia maior
As talassemias são anemias hereditárias que ocorrem por mutações que afetam a síntese da hemoglobina. A síntese reduzida de um dos dois polipeptídios (alfa ou beta) da
globina conduz ao acúmulo de hemoglobina deficiente, resultando em hemácias hipocrômicas e microcíticas. A talassemia maior é um subtipo de talassemia beta que se
caracteriza por anemia grave e necessidade de transfusões sanguíneas regulares para compensação do paciente.9
As transfusões sangüíneas eliminam as complicações da anemia e a expansão compensatória da medula óssea, permitem o desenvolvimento normal ao longo da infância e
aumentam a sobrevida.
Paralelamente, transfusões resultam em uma segunda doença: o acúmulo de ferro nos tecidos que, sem tratamento, é fatal na segunda década de vida.10,11 Cada unidade de
sangue transfundida carreia consigo 200mg a 250mg de ferro.12 Um indivíduo em terapia transfusional chega a absorver 8 mg a 16 mg de ferro ao dia, contrastando com 1mg
a 2mg ao dia de um indivíduo que não faça terapia transfusional.
O excesso de ferro é inicialmente armazenado intracelularmente na forma de ferritina em macrófagos e, persistindo a sobrecarga, em células do parênquima hepático,
miocárdio e órgãos endócrinos.12
O coração é mais suscetível do que o fígado ao efeito tóxico do ferro devido a sua menor capacidade de síntese de ferritina.12
Crianças não submetidas à terapia com quelantes freqüentemente desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda e distúrbios de condução elétrica já na primeira infância, e
arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca na adolescência. No coração, mesmo quantias pequenas de ferro livre podem gerar metabólitos tóxicos do oxigênio. Nos pacientes
talassêmicos, a hipertensão pulmonar crônica e a miocardite podem apressar o processo.11
O fígado é um grande depósito de ferro transfundido. Acúmulo hepático de ferro já se manifesta no segundo ano de terapia transfusional, podendo resultar rapidamente em
fibrose portal em uma porcentagem significante de pacientes.11
Alterando o prognóstico da talassemia, principalmente durante os últimos 20 anos, foi o progresso no desenvolvimento de terapia quelante de ferro.9,13 Desferroxamina,
primeiro introduzido em estudos em curto prazo em pacientes com sobrecarga de ferro nos inícios da década de 1960, foi aceita como terapia standard durante a década
seguinte em países capazes de suportar os custos altos desta terapia. Neste período, terapia quelante de ferro para talassemia resultou em uma das reduções mais dramáticas em
morbidade e mortalidade associadas com uma doença genética11 , apesar disso a morbimortalidade associada a esta situação clínica ainda continua elevada.13,14
1.3. Outras causas de hemossiderose secundária
A anemia falciforme é outra anemia hemolítica hereditária causada pela presença da hemoglobina S, uma hemoglobina anormal gerada pela mutação da cadeia beta da globina.
A presença da hemoglobina S ocasiona a polimerização da hemoglobina e posterior "falcização" da hemácia, o que gera a sua retirada precoce da circulação (hemólise) e maior
propensão a eventos trombóticos.15 A apresentação clínica é variável. Quadros clínicos leves, como o chamado traço falciforme, normalmente não requerem tratamento. Já a
forma mais grave, a forma homozigota para o gene da hemoglobina S (forma SS), deve ser sempre tratada. O tratamento envolve medicações que elevam a quantidade de
hemoglobina F (como a hidroxiuréia), que proporciona proteção contra eventos trombóticos e crises álgicas, e transfusões de hemácias.16,17 A sobrecarga de ferro é uma
complicação tardia nos pacientes com anemia falciforme. Algumas evidências apontam para um menor impacto da sobrecarga de ferro sobre os tecidos nos pacientes com
5
anemia falciforme em relação aos pacientes com talassemia. Outras mostram estoques de ferro elevados e dano hepático similares entre os pacientes com anemia falciforme e
talassemia. Enquanto estas situações aparentemente discrepantes não são devidamente esclarecidas, o manejo da sobrecarga de ferro nos pacientes com anemia falciforme deve
ser similar ao feito para os pacientes com talassemia maior.17
As síndromes mielodisplásicas são um grupo de doenças clonais da medula óssea caracterizadas por uma hematopoese inefetiva e inadequada.18 Uma de suas complicações
são quadros de anemia crônica refratárias e onde muitas vezes as transfusões representam a única opção terapêutica. Sobrecarga de ferro secundária é uma complicação em
alguns destes pacientes politransfundidos.
Mais raramente os pacientes portadores de leucemias agudas podem, em virtude das repetidas transfusões durante o seu tratamento, apresentar sobrecarga de ferro a ponto de
requerer terapia quelante. Nos pacientes com anemia aplásica refratária a tratamento imunossupressor e sem doador compatível para transplante de medula óssea ou idosos,
transfusões são a única opção terapêutica, podendo a sobrecarga de ferro ser uma complicação a longo prazo.
2. CLASSIFICAÇÃO - CID 10
T45.4 intoxicação por ferro e seus compostos
3. DIAGNÓSTICO
Os métodos para diagnóstico de sobrecarga de ferro incluem exames sangüíneos e urinários, biópsia hepática, avaliação de resposta à flebotomia e, ainda com caráter
experimental, exames de imagem.
3.1. Exames sangüíneos e urinários
Há quatro exames sangüíneos úteis para o diagnóstico de sobrecarga de ferro, todos com limitações:
a) concentração de ferro plasmático (normal: 60 a 50 µg/dl)
b) saturação da transferrina (normal: 20 a 50%)
c) capacidade ferropéxica plasmática (normal: 300 a 360 ug/dl)
d) ferritina sérica (normal: 40 a 200 ng/ml)
A acurácia destes métodos diagnósticos foi avaliada em um estudo envolvendo mais de 10.000 pacientes.19 Demonstrou que saturação da transferrina de 50% apresenta
sensibilidade de somente 52% e uma especificidade de 90,8% para o diagnóstico de homozigose para C282Y (HH).
Uma análise comparativa20 de marcadores séricos com avaliação dos estoques hepáticos de ferro (em pacientes com sobrecarga por doença alcoólica ou hemocromatose)
demonstrou correlação significativa apenas da concentração de ferritina sérica nos pacientes que não apresentavam hepatite ou cirrose alcoólica. Neste estudo a capacidade
ferropéxica e concentração de ferro plasmático mostraram-se de pouco utilidade na avaliação dos estoques de ferro do organismo.
Alternativa laboratorial é a análise de excreção urinária de ferro após estimulação com desferroxamina. A utilidade desta medida é questionável tendo em vista a baixa
acurácia.11 A correlação entre esta medida e a concentração hepática de ferro é baixa, em parte devido à variação na fração de ferro que é excretada pela urina e pelas fezes.
Este exame também sofre variações de fatores como existência de infecções, inflamações, efetividade da eritropoese, doença hepática e outros.11
A dosagem da ferritina sérica é, provavelmente, o parâmetro mais útil para a avaliação/monitorização dos pacientes com sobrecarga de ferro por ser o exame não-invasivo de
melhor correlação com os estoques de ferro corpóreo além de apresentar baixo custo.12
3.2. Biópsia Hepática
Avaliação da concentração hepática de ferro por biópsia é o método quantitativo mais específico e sensível para determinar sobrecarga de ferro.21 Considerado o teste
diagnóstico definitivo para sobrecarga de ferro, permite, além da avaliação da quantidade de ferro, a análise da presença ou não de fibrose hepática.9 O conteúdo de ferro é
descrito em microgramas de ferro por grama de tecido hepático seco.
Pacientes que têm diagnóstico de HH realizado por outros métodos (como a pesquisa da mutação do gene por PCR) e que apresentam baixa probabilidade de apresentar fibrose
hepática podem não necessitar de biópsia hepática. Em um estudo22, a presença de AST normal, ferritina sérica inferior a 1.000 ng/ml e a ausência de hepatomegalia
apresentaram um valor preditivo negativo de fibrose de 100%.
3.3. Resposta à Flebotomia
Nas situações em que for contra-indicada a realização de biópsia hepática, a sobrecarga de ferro pode ser avaliada clinicamente através da flebotomia quantitativa: determina-se
o número de flebotomias (de 500 ml) semanais necessárias para produzir uma eritropoese deficiente. Cada flebotomia de 500 ml remove de 200 mg a 250 mg de ferro
elementar. Em um indivíduo normal, sem sobrecarga de ferro, os estoques deste elemento são de 1 g. Desta forma, quatro ou cinco flebotomias produzem deficiência de ferro.
Em pacientes com sobrecarga, que comumente apresentam 4-5 g de ferro em estoques, são necessárias mais de 20 flebotomias.
Alguns autores recomendam23 que se realize, com finalidade diagnóstica, uma a duas flebotomias de 500 ml por semana até que a hemoglobina alcance 12 g/dl e o volume
corpuscular médio (VCM) 75 a 80; o número de flebotomias é então avaliado e, sendo maior do que 5, sugere a existência de sobrecarga de ferro.
3.4. Exames de imagem
Testes não invasivos como tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética, embora promissores, não apresentavam acurácea esperada até há alguns anos,
particularmente nos pacientes com fibrose hepática e quantidades moderadas de sobrecarga de ferro.12,21,24
Mais recentemente a concentração de ferro hepático determinada pela ressonância nuclear magnética por T2* tendo sido encontradas uma boa correlação com a concentração
hepática de ferro, e superior a correlação já documentada com a utilização da ferritina, cujo aumento sofre influencia de diversos fatores como infecção e
inflamação.63,64,65,66
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo de Tratamento pacientes com sobrecarga de ferro secundária e portadores de HH conforme definido abaixo:
Pacientes com sobrecarga de ferro secundária definida por:
concentração hepática de ferro em biópsia hepática maior de 3,2mg/g de fígado seco ou;
ferritina sérica (nos casos de contra-indicação da biopsia hepática) maior de 1.000µg/l.
Pacientes portadores de HH
com refratariedade e/ou intolerância à terapia com flebotomias e;
sobrecarga de ferro caracterizada por: - concentração hepática de ferro em biópsia hepática maior de 3,2mg/g de fígado seco ou; - ferritina sérica (nos casos de contraindicação da biopsia hepática) maior de 1.000µg/l.
Recomendações Terapêuticas:
Desferroxamina: medicamento padrão terapêutico para todas as situações clínicas associadas a sobrecarga de ferro.
Deferiprona: alternativa terapêutica somente para pacientes portadores de Talassemia Beta Maior que não toleraram ou não responderam a desferroxamina.
Deferasirox: recomendado para todas as situações de sobrecarga de ferro
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Desferroxamina
Não devem usar desferroxamina:
Pacientes com insuficiência renal crônica grave.
Pacientes que apresentem histórico de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula Deferiprona
Não devem usar deferiprona:
Gestantes ou nutrizes;
Pacientes menores de 6 anos
Pacientes que apresentem história de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula;
pacientes que apresentem história de agranulocitose ou neutropenia ou ainda que utilizem concomitantemente medicações que possam causar estas situações clínicas.
Apesar de haver estudos de uso de deferiprona em situações clínicas outras que a sobrecarga de ferro secundária a politransfusão de pacientes talassêmicos, o registro deste
medicamento junto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária somente autoriza seu uso para: "tratamento do excesso de ferro em pacientes com talassemia major, para os
quais a terapia de quelação com a desferroxamina não é recomendada". Assim sendo, deferiprona não está autorizada para pacientes que não sejam portadores de talassemia
major.
Devido ao risco de neutropenia e sobretudo pela ocorrência de casos fatais relacionados à agranulocitose, recomenda-se realização de hemograma semanal no primeiro ano de
tratamento, podendo esta monitoração laboratorial ser espaçada para cada 15 dias após este período, na medida em que a maioria dos casos ocorre no primeiro ano de
tratamento.23-27
Contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500/mm3 impõe a suspensão definitiva do uso de deferiprona. Apesar da possibilidade de que alguns fatores possam interferir no
desenvolvimento de neutropenia em pacientes com talassemia maior (por exemplo, hiperesplenismo e infecção), a reintrodução da deferiprona em pacientes que
desenvolveram agranulocitose não é recomendada e, nos pacientes que desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos entre 500/mm3 e 1500/mm3), esta
medida deve ser considerada com cautela.
No caso de agranulocitose, pode ser necessário o uso de fator estimulante de crescimento (G-SCF) se o quadro persistir por mais de 72 horas após a interrupção da deferiprona
ou na vigência de infecção.
Além do hemograma semanal, é recomendado dosagem de ferritina sérica a cada 3 meses e, se possível, quantificação do ferro hepático e/ou cardíaco anualmente. Recomendase ainda que os testes de avaliação da função hepática sejam realizados a cada quatro meses e dosagem de uréia e creatinina a cada 12 meses.67,68 Deferasirox
Não devem usar deferasirox:
Gestantes ou nutrizes;
pacientes menores de 2 anos de idade;
6
pacientes que apresentem história de hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da fórmula;
6. TRATAMENTO
6.1. Pacientes com sobrecarga de ferro secundária
Pacientes que apresentam sobrecarga de ferro de etiologia transfusional tem na terapia com quelantes a única escolha. Julgamento clínico deve decidir quando começar a
terapia com quelantes.
O prognóstico do paciente também deve ser considerado. Deve ser ressaltado que mesmo para aqueles pacientes em que a sobrecarga de ferro originou-se de politransfusão,
caso a doença de base (que motivou as transfusões) esteja resolvida e o paciente não esteja mais em terapia transfusional, o uso de flebotomias deve ser considerada como a
maneira mais eficaz e segura de diminuir os estoques de ferro.
Desferroxamina
A desferroxamina é um quelante altamente específico que se liga ao ferro permitindo, assim, sua fácil excreção na urina e bile.
Apesar de absorvida por via oral, as características farmacocinéticas obrigam ao desenvolvimento de protocolos de infusão contínua.
Em pacientes com talassemia, os efeitos benéficos de terapia com desferroxamina na sobrevida da doença cardíaca foram inicialmente descritos no início da década de 1980.11
Foi, porém, somente na década passada que os estudos comprovaram inequivocamente tal benefício.11,13 Relatos de redução da concentração de ferro hepático, melhora de
anormalidades laboratoriais (de função hepática) e a interrupção do desenvolvimento de fibrose hepática justificam a terapia com desferroxamina nestes pacientes.11
Infusão subcutânea noturna de desferroxamina deve resultar na excreção urinária de ferro de 20 mg a 50 mg ao dia.25 Pode minimizar acúmulo de ferro adicional e reduzir
estoques de ferro se a taxa de transfusão puder ser mantida abaixo de quatro unidades por mês. Uma conduta alternativa em pacientes que já têm sobrecarga de ferro grave
(com manifestações como arritmias cardíacas e insuficiência ventricular esquerda) ou não toleram terapia subcutânea é a infusão contínua, 24 horas ao dia, de desferroxamina
por um cateter intravenoso. Esta estratégia foi usada em 17 pacientes de alto risco com beta-talassemia durante um seguimento médio de 4,5 anos; taxas de infecção e de
trombose foram 1,2 e 0,5 por 1.000 dias de cateter, respectivamente, e não houve nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento.26 Outra alternativa em estudo é a
administração em bolus: excreção urinária de ferro foi comparada em pacientes submetidos a duas injeções subcutâneas diárias em bolus com infusão subcutânea contínua por
12 horas diárias, com resultados promissores27, não havendo ainda subsídios para sua indicação clínica.
Uma vez que reduzir os estoques de ferro é mais difícil, recomenda-se começar a terapia de quelação cedo, antes que ocorra acúmulo de ferro significativo e que já exista
repercussão clínica. A concentração de ferritina deve ser avaliada a cada três a quatro meses, objetivando uma estabilização ou um decréscimo em seus níveis. Em um
seguimento em longo prazo de pacientes com talassemia beta, a manutenção da ferritina abaixo de 2500ng/ml apresentou importância prognóstica para doença cardíaca.28
Apesar dos incontestáveis benefícios da terapia com desferroxamina, sua efetividade é limitada pela difícil aderência ao tratamento.
A principal limitação é o esquema de administração, que deve ser por via subcutânea ou intravenosa, em infusões de 8 a 24 horas ao dia. Também de importância, é a
ocorrência dos efeitos adversos, em que se destaca o risco aumentado de murcomicose, principalmente em pacientes com insuficiência renal. Outros efeitos adversos são
neurotoxicidade visual e auditiva com a terapia crônica e complicações agudas como distúrbios gastro-intestinais, hipotensão e anafilaxia. Altas doses de desferroxamina
também se associam com piora de doença pulmonar, incluindo hipertensão pulmonar. Manifestação importante, principalmente em crianças, é a falha no crescimento linear,
associada à displasia da cartilagem de crescimento dos ossos longos.
A toxicidade associada à desferroxamina pode ser evitada por aferição regular do conteúdo de ferro no organismo através da medida da concentração hepática de ferro. Se a
concentração hepática não é regularmente aferida, um índice de toxicidade, definido como a dose média de desferroxamina dividido pela concentração de ferritina, deve ser
calculado para os pacientes a cada 6 meses, e não deve exceder 0,025.29
As doses de desferroxamina não devem exceder 50mg/kg/dia, uma vez que efeitos adversos graves, incluindo morte, se associaram com doses superiores à mencionada11 .
Para garantir efetividade, deve ser utilizada no mínimo em 250 noites por ano.
Deferiprona
Terapia quelante alternativa, a deferiprona apresenta a grande vantagem de poder ser administrada por via oral.
Deferiprona tem sido testada em pacientes com talassemia maior e anemia falciforme. Em uma série30 de 51 pacientes que não foram aderentes ou não toleraram o tratamento
com desferroxamina, 26 receberam a administração de deferiprona por uma média de 39 meses. Estes pacientes apresentaram estabilização dos estoques de ferro evidenciado
por ferritina sérica e excreção urinária de ferro.
Entretanto, 8 de 17 pacientes que tiveram os estoques hepáticos de ferro avaliados mantiveram-se com níveis acima de 15mg/g, nível considerado tóxico para fígado e coração.
Em outro estudo31, 19 pacientes com talassemia maior tratados continuamente com deferiprona, por uma média de 4,6 anos, foram comparados com um grupo de pacientes em
uso de desferroxamina.
Alguns pacientes submeteram-se a múltiplas biópsias hepáticas.
Em 7 dos 18 pacientes, os níveis de ferro estavam acima do considerado seguro do ponto de vista cardíaco.
Uma metanálise que incluiu estudos abertos, estudos de crossover randomizados e não-randomizados, estudos comparados e não comparados, avaliou eficácia e efetividade da
deferiprona em pacientes talassêmicos.32 Nesta análise, a deferiprona foi eficaz em reduzir estoques de ferro (avaliado por concentração de ferritina sérica e por excreção
urinária de ferro). Após uma média de 16 meses com doses de 75mg/kg/dia de deferiprona, a maioria dos pacientes apresentou diminuição da concentração de ferritina.
Uma limitação da deferiprona é a potencialização do dano oxidativo do DNA em células hepáticas saturadas de ferro demonstrada em um estudo in vitro.33 Isto ocorre quando
a concentração do quelante é baixa relativamente à concentração de ferro. As conseqüências clínicas desta observação in vitro são questionáveis, embora já exista relato de
aumento da ocorrência de fibrose hepática com o uso desta medicação.31 Este relato de fibrose, publicado no estudo de Olivieri e colaboradores31, criou grande controvérsia
na literatura mundial, inclusive com aspectos éticos e legais envolvendo os investigadores, o hospital e o laboratório fabricante.34,35 Em um estudo de fase IV36, 532
pacientes portadores de talassemia em tratamento com deferiprona foram monitorizados por uma média de 3 anos.
Agranulocitose e neutropenias foram relatadas em 0,4 e 2,1 por 100 pacientes-ano, respectivamente. Elevação transitória de AST, desconforto gastrointestinal e artralgias
foram os efeitos adversos mais comumente reportados. Durante os 3 anos de seguimento, 187 pacientes (32%) apresentaram um total de 269 eventos que levaram a interrupção
da terapia. Dos 111 pacientes que interromperam permanentemente o tratamento, 47 o fizeram por efeitos adversos, 30 por falta de aderência e 14 por falha terapêutica
(ferritina sérica acima de 4.000µg/l). Outra série de casos37 acompanhou 56 pacientes em uso de deferiprona por 3 anos também não evidenciando desenvolvimento de fibrose.
Pelos potenciais riscos associados a deferiprona, recomenda-se que a monitorização do tratamento seja estritamente seguida conforme preconizado no item 8 deste protocolo.
Não existem dados na literatura sobre o uso de deferiprona em crianças com menos de 6 anos de idade. Informações sobre uso de deferiprona em crianças entre 6 e 10 anos são
limitadas, devendo sua utilização ser realizada com extrema cautela nestes pacientes, preferencialmente em Centros de Referência nomeados pelo Gestor Estadual.
Desferroxamina versus deferiprona
Não existe consenso na literatura sobre a comparação de desferroxamina e deferiprona a respeito de efetividade.38 As evidências atuais advêm de estudos não-randomizados e
séries de casos, com pequeno número de pacientes, que avaliaram a eficácia de um quelante por um curto ou, raramente, longo período de tempo. Outra limitação é a variação
do método utilizado pelos vários estudos para a avaliação dos estoques de ferro.
Em pacientes com talassemia maior e terapia transfusional, 75mg/kg de deferiprona induz excreção renal de ferro equivalente aquela alcançada com 50mg/kg de
desferroxamina, suficiente para induzir um balanço negativo de ferro na maioria dos pacientes com talassemia maior.39
Em outro estudo40, deferiprona foi administrada a 21 pacientes que não toleraram ou não aceitaram o uso de terapia com desferroxamina parenteral. Os estoques de ferro
hepático foram determinados anualmente por biópsia hepática ou ressonância nuclear magnética. O seguimento médio foi de 3,1 anos. Nos 11 pacientes em que a
desferroxamina havia sido eficaz, a deferiprona manteve o benefício (concentração hepática de ferro abaixo de 80µmol/g). Nos 10 pacientes em que a concentração de ferro
continuava elevada com o uso de desferroxamina, a concentração baixou de 125,3µmol/g para 60,3µmol/g com o uso de deferiprona. O seguimento desta série de casos por 4,6
anos deu origem a um estudo de casos e controles31, onde 19 pacientes que apresentavam múltiplas biópsias hepáticas (72 biópsias) foram comparados com 20 pacientes (48
biópsias hepáticas) que estavam em tratamento com desferroxamina. Ao final do seguimento, 7 de 18 pacientes apresentavam concentrações de ferro hepática acima de
80µmol/g de fígado seco, valor acima do considerado seguro. Progressão de fibrose hepática pôde ser estudada em 14 pacientes do grupo deferiprona e 12 pacientes do grupo
desferroxamina.
No grupo deferiprona, ocorreram 5 casos de fibrose, comparados com nenhum caso no grupo desferroxamina (P = 0,04).
Este estudo conclui que a deferiprona não controla adequadamente os estoques de ferro e pode piorar a fibrose hepática.
Maggio e colaboradores41 realizaram um ensaio clínico randomizado aberto comparando deferiprona (75mg/kg/dia) com desferroxamina (50mg/kg/dia) por um seguimento de
30 meses. A ferritina dos 144 pacientes estudados situava-se entre 1.500 e 3.000ng/ml. O desfecho primário deste estudo foi concentração de ferritina sérica. Não houve
diferença entre os dois grupos de estudo no desfecho primário. Efeitos adversos foram mais comuns no grupo deferiprona, sendo que 5 pacientes descontinuaram o tratamento
neste grupo.
Anderson e colaboradores42 compararam o conteúdo de ferro miocárdico e função cardíaca em 15 pacientes em terapia com deferiprona em longo prazo com 30 pacientes em
uso de desferroxamina.
As concentrações de ferro no miocárdio foram avaliadas utilizando técnica de ressonância nuclear magnética. O grupo deferiprona teve concentrações de ferro miocárdico
significativamente menores e fração de ejeção maior do que o grupo desferroxamina.
Este estudo sugere uma maior eficácia do uso de deferiprona. Entretanto, críticas foram feitas em relação à metodologia utilizada para a aferição da concentração de ferro, uma
vez que a ressonância nuclear magnética ainda não foi validada para a aferição de ferro miocárdico.43-46
Um ensaio clínico não-randomizado47 comparou desferroxamina e deferiprona por 24 meses em pacientes com sobrecarga de ferro e talassemia. Dezesseis pacientes que não
toleraram o uso de desferroxamina foram tratados com deferiprona na dose de 75mg/kg/dia e comparados com 40 pacientes que fizeram uso de desferroxamina (2050mg/kg/dia por infusão subcutânea). Tendo como desfecho a concentração de ferritina, não houve diferença entre os dois grupos, mesmo tendo o grupo desferroxamina
apresentado uma baixa aderência ao tratamento.
7
Caro e colaboradores38 realizaram uma avaliação sistemática e quantitativa da literatura a respeito da comparação de desferroxamina e deferiprona. A análise incluiu estudos
tipo ensaios clínicos e séries de casos, totalizando 30 pacientes no grupo desferroxamina e 68 pacientes no grupo deferiprona. Redução dos estoques de ferro hepático foi mais
comumente encontrada no grupo desferroxamina do que no grupo deferiprona, num seguimento de 45 meses (razão de chances de 19, intervalo de confiança de 95% de 2,4 a
151,4). O grau de melhora também foi maior no grupo desferroxamina.
Estudo de coorte histórico avaliou pacientes tratados com desferroxamina e deferiprona entre 1995 e 2001 em um centro italiano.
Com um seguimento médio dos pacientes de 6 anos, observaram uma maior taxa de disfunção miocárdica entre os usuários de desferroxamina (20%) do que entre os usuários
de deferiprona (4%).48 Seguimento com ampliação da coorte com 3.610 pacientes-ano em uso de desferroxamina e 750 pacientes-ano de deferiprona confirmaram os dados do
estudo inicial. Na comparação basal dos pacientes, os níveis de ferritina eram significativamente superiores entre aqueles em uso de deferiprona. Mesmo assim, 52 eventos
cardiovasculares ocorreram no grupo desferroxamina (incluindo 10 óbitos) e nenhum evento no grupo deferiprona. 49
A literatura não permite uma conclusão definitiva a respeito da análise comparativa de desferroxamina e deferiprona. Apresenta, entretanto, uma ampla experiência clínica e
demonstração de eficácia com o uso da desferroxamina sugerindo uma possível superioridade desta em relação ao deferiprona em ensaios clínicos. Desta forma, recomenda-se
que a desferroxamina seja considerada a primeira opção sendo reservada a deferiprona para pacientes com talassemia major e que apresentem impossibilidade de uso da
desferroxamina, quer por contra-indicação, intolerância ou dificuldades de operacionalização.
Da mesma forma o deferasirox é uma alternativa aceitável para pacientes que não tolerarem ou com contra-indicações à desferroxamina ou deferiprona.
Terapia combinada de Desferroxamina e Deferiprona
A associação de desferroxamina e deferiprona tem sido sugerida para pacientes que não tolerem e/ou não alcancem os objetivos terapêuticos com cada uma das medicações
isoladamente.24,50 Deve-se salientar, entretanto, que existem poucos estudos adequadamente delineados na literatura testando esta associação.21 Mourad e colaboradores51
em um pequeno estudo randomizado com pacientes com talassemia mostraram que a combinação de deferiprona 75mg/kg/dia e desferroxamina 40-50mg/kg/dia 2 vezes por
semana resulta numa redução da ferritina e uma maior excreção de ferro na urina que o grupo que utilizou desferroxamina 40-50mg/kg/dia 5 vezes por semana.
Não se observou aumento na incidência de efeitos adversos no grupo que recebeu a combinação de quelantes.
Outro estudo52 avaliou o efeito da terapia combinada em 50 pacientes. Apesar de não incluir um grupo controle, observaram uma redução dos estoques de ferro após a terapia
combinada. Ocorrência de agranulocitose foi, entretanto, efeito negativo observado, com uma incidência de 4,2 casos por 100 pacientes-ano.
A combinação dos dois quelantes aparentemente potencializa o efeito quelante e pode ser uma alternativa para o tratamento destes pacientes.
Quando se analisa a função cardíaca de pacientes em uso de terapia combinada pode-se perceber através de vários trabalhos que é possível resgatar pacientes com grave
sobrecarga de ferro e com doença cardíaca sintomática. 69-71 Contudo, mais estudos prospectivos são necessários para que esta terapêutica possa substituir o uso de
Deferoxamina (DFO) endovenosa por tempo prolongado até então, a única terapia recomendada para quem tinha grave disfunção cardíaca. 72
Deferasirox
Deferasirox é um novo agente quelante de ferro de uso oral aprovado para o tratamento da sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões de sangue, hemosiderose
transfusional, em pacientes adultos e pediátricos (2 anos de idade ou mais). Teve seu registro aprovado no Brasil em janeiro de 2006.
Pesquisando no Medline foram encontrados 14 ensaios clínicos randomizados.53-59; 73-79
O primeiro estudo trata-se, em verdade, de um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética do deferasirox.53 O Segundo estudo também avaliou segurança e
farmacocinética, sugerindo uma dosagem de 20mg/kg/dia como adequada.54
Ensaio clínico randomizado multicêntrico comparando múltiplas doses de deferasirox com desferroxamina demonstrou resultados semelhantes. Entretanto, este estudo é
limitado pela falta de informações a respeito de metodologia (método de randomização, segredo da alocação (cegamento), comparação dos dados basais dos grupos, entre
outros).55
O quarto ensaio encontrado é um estudo fase II que comparou duas doses de deferasirox (10 e 20mg/kg/dia) com desferroxamina (40mg/kg/dia, 5 vezes por semana) em
pacientes com hemosiderose transfusional.56 Após 48 semanas de tratamento, redução dos estoques de ferro hepático semelhantes ocorreram com o uso da dose mais elevada
de deferasirox e o uso de desferroxamina.
O quinto estudo encontrado é também de fase II que avaliou crianças e adolescentes com talassemia.57 O objetivo primário do estudo foi avaliação de segurança e
tolerabilidade. Avaliação farmacocinética e de eficácia eram objetivos secundários. Dos 40 pacientes que iniciaram o estudo, 39 finalizaram - um interrompeu precocemente
por rash cutâneo. A dose de 10mg/kg/dia testada foi insuficiente para levar a um balanço negativo de ferro, de maneira que os estoques de ferro na 12º semana de tratamento
estavam maiores do que no início da avaliação.
O único estudo fase III foi um ensaio clínico de não-inferioridade que comparou deferasirox com desferroxamina.58 Na análise do desfecho primário incluindo todos os
pacientes, não foi demonstrada a não-inferioridade. Entretanto, em análises de subgrupo observou-se que, em pacientes com níveis mais elevados de ferro e, portanto,
utilizavam doses maiores de deferasirox, a não inferioridade foi sugerida.
A sétima publicação trata-se de reanálise dos dados do estudo de Capelline et al com comentários a respeito da aprovação do medicamento pelo FDA e da exigência daquela
agência de estudos de longo prazo demonstrando eficácia.59
Ensaios clínicos de fase I, II e III conduzidos com deferasirox incluíram mais de 1000 pacientes, crianças com mais de 2 anos de idade, adolescentes e adultos, com diagnóstico
de anemia hereditária ou adquirida dependentes de transfusão de hemácias, sobretudo talassemia beta maior, doença falciforme e síndrome mielodisplásica.
Estes estudos demonstraram que este fármaco é bem tolerado em todas as faixas etárias e eficaz em manter ou reduzir a concentração de ferro não somente do tecido hepático,
mas também do miocárdio Demonstrou-se que uma dose única diária de deferasirox promove 24 horas de cobertura ferroquelante, e produz redução progressiva da
concentração do ferro livre plasmático (ferro não ligado à transferrina) após múltiplas doses. Em estudo experimental, Glickstein et al.80 demonstraram a rápida capacidade de
acesso do deferasirox no interior de cardiomiócitos e conseqüente eficácia ferroquelante, enquanto Wood et al.65 demonstraram efeito cardioprotetor do deferasirox tanto em
pacientes com talassemia beta maior quanto em pacientes doença falciforme que apresentavam sobrecarga de ferro transfusional.
Cappellini et al.58 publicaram estudo fase III, randômico e controlado, que comparou deferasirox versus desferroxamina. Este estudo envolveu cerca de 600 pacientes (metade
destes pacientes tinham idade igual ou inferior a 16 anos) com talassemia beta maior em regime de transfusão regular de hemácias, e tinha como objetivo primário demonstrar
a não inferioridade do deferasirox em relação à DFO através da determinação da CHF por biópsia hepática antes do início do tratamento e 12 meses após.
As características demográficas, clínicas e laboratoriais de ambos os grupos de tratamento eram semelhantes e as doses de deferasirox (entre 5 e 30 mg/Kg/dia) e de DFO
(entre 20 e 60 mg/Kg/dia) administradas levaram em consideração a CHF inicial de cada paciente.
Quanto ao objetivo primário, este estudo demonstrou a não inferioridade de deferasirox em comparação com DFO, quando administrado em doses de 20 a 30 mg/Kg/dia, que
correlacionaram-se com estabilização e redução da CHF, enquanto doses de 5 e 10 mg/Kg/dia não foram suficientes para reduzir a CHF nos pacientes estudados. Em todos os
grupos de tratamento, as variações nos valores séricos de ferritina foram dependentes da dose.
Este estudo demonstrou que DFO e deferasirox reduziram a CHF de forma semelhante. Em pacientes com menos de 7 mg/g de ferro hepático as taxas de redução da CHF não
foram significativas, registrando-se, inclusive, aumento da CHF no grupo tratado com deferasirox. Este achado deveu-se ao fato desses pacientes terem recebido doses
menores, 5 e 10 mg/Kg/dia, que eram doses muito baixas nesse grupo de pacientes que recebiam transfusões regularmente.
Contudo, no subgrupo de pacientes que receberam 20 a 30 mg/Kg/dia de deferasirox, por apresentarem CHF significativamente mais elevada, a taxa de redução da CHF foi
maior para o grupo com deferasirox.58
Com base neste estudo, o FDA (Food and Drug Administration) norte-americano e a Swissmedic aprovaram, em novembro de 2005, o uso do deferasirox no tratamento de
pacientes (a partir de 2 anos de idade) com sobrecarga de ferro transfusional e diagnóstico de anemia hereditária ou adquirida dependentes de transfusão de hemácias, e, em
2006, decisão semelhante foi tomada nos países da União Européia através do EMEA, em vários países da América Latina e também aqui no Brasil pela Anvisa.
Vitamina C
Baixos níveis de ácido ascórbico têm sido encontrados em pacientes talassêmicos com sobrecarga de ferro. Nestes pacientes a suplementação com vitamina C resulta em
aumento importante da excreção de ferro induzida pela desferroxamina, isto ocorre pelo aumento da fração de ferro suscetível ao quelante.60 Ao mesmo tempo o aumento da
quantidade de ferro livre pode agravar a toxicidade de ferro in vivo - a utilização de altas doses de vitamina C (500mg) tem sido associada à deterioração/precipitação de
toxicidade cardíaca.12,50 O uso da suplementação de vitamina C, desta forma, deve ser feito com cautela. Nos pacientes em que for necessária a suplementação da vitamina C,
esta deve ser feita somente nos dias em que o paciente fizer uso da desferroxamina, preferencialmente iniciando 1 hora após o início da infusão, e não excedendo
2mg/kg/dia.12 A possibilidade de toxicidade da associação da vitamina C com outros quelantes é, até o momento, desconhecida.
Objetivos da terapia
Uma vez que existe correlação direta entre as concentrações de ferro e os danos em órgãos alvo, o objetivo principal da terapia quelante é reduzir os estoques de ferro do
organismo. A terapia ótima deve minimizar os riscos de aparecimento de efeitos adversos com a terapia com quelantes e diminuir a ocorrência das complicações associadas à
sobrecarga do ferro.12 A tentativa de manter a quantidade de ferro em níveis normais (correspondendo a concentrações hepáticas de 0,6 a 1,2mg/g de fígado seco) muito
provavelmente reduz a chance de complicações secundárias a sobrecarga de ferro.11 Entretanto, o risco de ocorrência de efeitos adversos em decorrência do tratamento
também aumenta de maneira significativa. Assim, uma estratégia conservadora na terapia com quelantes é manter o ferro corpóreo correspondente a concentrações hepáticas de
3,2 a 7mg/g de fígado seco. O risco de toxicidade de desferroxamina com estes objetivos é muito pequeno.11
Se a avaliação da concentração de ferro hepático não pode ser realizada, a concentração de ferritina sérica pode ser utilizada.
Concentração de ferritina acima de 2.500µg/l é considerada o ponto de corte para associação com risco aumentado de eventos cardíacos e morte. Em uma coorte de 97
pacientes com um seguimento médio de 12 anos, concentração de ferritina sérica acima de 2.500µg/l foi o único parâmetro de impacto prognóstico na análise multivariada28.
O objetivo terapêutico, considerando-se valores de ferritina, é de atingir concentrações inferiores a 1000µg/l, concentração associada a muito baixo risco de ocorrência de
complicações decorrentes de sobrecarga de ferro.11
Início da terapia com quelantes
8
Entre as principais dificuldades de manejo dos pacientes com sobrecarga de ferro, destaca-se a correta avaliação dos estoques de ferro do organismo e a decisão do momento
correto de iniciar a terapia com quelantes.
O momento ótimo para o início da terapia com quelantes continua um assunto controverso. Relatos de crescimento anormal foram apresentados em crianças tratadas com
desferroxamina antes dos 3 anos de idade; paralelamente, anormalidades hepáticas foram relatadas em crianças que recebiam terapia transfusional devido a talassemia, mesmo
antes desta idade.12
Devido a imprecisão de medidas indiretas, recomenda-se iniciar terapia com quelantes, em pacientes politransfundidos, após um ano do início da terapia transfusional regular,
correspondente a 10 a 20 transfusões de concentrado de hemácias.11 Biópsia hepática sobre orientação ultrassonográfica é procedimento seguro a ser realizado.
A dosagem da ferritina sérica é o teste diagnóstico mais usado na prática clínica para avaliação de sobrecarga de ferro. Trata-se de método quantitativo, reprodutível, sensível, e
de fácil realização.
Verificou-se que a ferritina sérica apresenta correlação linear com a quantidade de ferro do organismo, ou seja, 1 ng/ml de ferritina equivale a cerca de 8 a 10 mg de ferro de
depósito.
A única razão para valores baixos da ferritina sérica é diminuição ou ausência de ferro nos locais de depósito. No entanto, tem sido demonstrado a existência de indivíduos com
ausência de ferro na medula óssea, porém com concentrações de ferritina sérica normais ou aumentadas.
A explicação desse achado deve-se ao fato da ferritina, em determinadas situações, pode estar elevada, porém sem nenhuma relação com aumento do depósito de ferro. Isto
pode ser observado numa série de eventualidades, como: estado febril, doença inflamatória aguda ou crônica (inclui crises vaso-oclusivas em pacientes com doença
falciforme), infecção, necrose hepatocelular (devido à infecção viral ou induzida pela ingesta excessiva de álcool), doença hepática crônica, consumo excessivo de álcool
(devido à necrose hepatocelular e aumento da síntese de ferritina), neoplasia e, mais raramente, devido à desrregulação da síntese da L-ferritina (síndrome cataratahiperferritinemia hereditária).1,3,5
Nos pacientes com talassemia beta intermédia, pode acontecer do valor de ferritina ser baixo em relação ao excesso de ferro hepático, pois o aumento da CHF dá-se
principalmente por absorção intestinal desse íon. Assim, para esses pacientes, o resultado da ferritina não deve ser analisado isoladamente, mas interpretado em conjunto com o
quadro clínico e laboratorial de cada paciente.
Devido à variabilidade de seus resultados, uma única dosagem de ferritina tem valor limitado tanto para o diagnóstico de sobrecarga de ferro quanto para a avaliação da
eficácia de um determinado agente quelante de ferro. Entretanto, dosagens seriadas de ferritina refletem de modo mais fidedigno alterações da CHF e devem ser sempre
valorizadas e interpretadas no contexto da presença ou ausência de condições que possam estar relacionadas à sobrecarga de ferro, sobretudo da história clínica e dos
antecedentes transfusionais, ou seja, do número de concentrado de hemácias transfundidas.14-16
Especificamente na Anemia Falciforme, que caracteriza-se por doença inflamatória crônica com episódios de agudização, a ferritina sérica pode aumentar na vigência de
situações como infecção e crise vaso-oclusiva, sendo que esse aumento não reflete piora do acúmulo de ferro. Geralmente, observa-se que a queda dos valores de ferritina após
episódio agudo é gradual e pode levar algumas semanas para retornar aos valores basais de um determinado paciente.81
Desta forma, para o correto monitoramento da sobrecarga de ferro nos pacientes com Doença Falciforme, a interpretação dos valores de ferritina sérica deve ser sempre
individualizada, levando-se em consideração possíveis intercorrências clínicas como: hemólise, infecção, e vaso-oclusão.
Apesar de todas limitações descritas anteriormente, a ferritina sérica é um dos parâmetros mais importantes na avaliação e monitoramento dos depósitos de ferro do organismo;
e considerada como importante fator independente conferindo, ao paciente com aumento persistente de seus valores, prognóstico desfavorável.
Olivieri et al.82, estudando pacientes com beta talassemia maior, demonstraram que, para um mesmo paciente, quanto mais tempo a ferritina for menor que 2500 ng/ml, menor
a chance de doença cardíaca e maior a sobrevida deste paciente.
Assim, a determinação periódica (bimensal ou trimestral) da ferritina sérica é indispensável para o seguimento de pacientes em transfusão regular de hemácias, os quais devem
iniciar quelação de ferro o mais precocemente possível e com o objetivo de manter concentrações de ferritina sérica inferiores a 1000 ng/ml.
Existem poucas diretrizes internacionais a respeito do momento ideal para o início da terapia com quelantes. Na prática, a abordagem da maioria dos médicos é determinar a
concentração de ferritina sérica após um período de transfusões regular e, baseados neste parâmetro, iniciar um regime de terapia com quelantes. Como a acurácia da
concentração de ferritina para a estimativa da quantidade de ferro corporal é limitada, alguns recomendam que todas as crianças com talassemia maior façam biópsias hepáticas
após 1 ano de terapia transfusional regular.11 O nível de ferro hepático que indica o início da terapia com quelantes é o mesmo nível considerado objetivo terapêutico desta
terapia.11 Nos casos em que não estiver disponível biópsia hepática no início do tratamento, terapia com quelante deve ser iniciada aproximadamente um ano após o início da
terapia transfusional.
6.2. Pacientes com Hemocromatose Hereditária
Há evidências crescentes de que a instituição precoce de flebotomias, antes do desenvolvimento de cirrose ou de diabete, reduzem morbimortalidade na HH.5 Algumas das
manifestações clínicas podem melhorar após terapia com flebotomias (cansaço, pigmentação da pele, diabete, dor abdominal), enquanto outras têm menor probabilidade de
resposta após a remoção da sobrecarga de ferro (artropatia, hipogonadismo, cirrose). A terapia padrão no manejo de pacientes com HH continua sendo a flebotomia. Uma
unidade de sangue deve ser removida 1 a 2 vezes por semana, conforme tolerado.
A instituição precoce de flebotomias já se mostrou efetiva na terapia para HH, prevenindo morbidade e promovendo uma longevidade normal.5 Salientando a importância do
tratamento precoce, a sobrevida em pacientes com HH é normal naqueles pacientes que iniciam tratamento antes do desenvolvimento de cirrose ou diabete.
Arritmias cardíacas e miocardiopatias são causas comuns de morte nestes pacientes. Uma vez que estas complicações podem aumentar durante rápida mobilização do ferro e
que doses farmacológicas de vitamina C aceleram esta mobilização a um nível que pode saturar a transferrina, cautela deve ser tomada com o uso de vitamina C nestes
pacientes. Controle da ingesta dietética de ferro deve fazer parte do manejo desta doença.1
Flebotomia
Flebotomia é o método mais simples, barato e efetivo de remover ferro do corpo. Cada 500ml de sangue removido contem 200mg a 250mg de ferro.1 A maioria dos pacientes
que tem o fenótipo consistente com HH, independentemente do seu genótipo, beneficiam-se de terapia com flebotomia. Possíveis exceções incluem pacientes que apresentam
expectativa de vida limitada por outras situações clínicas e aqueles que não toleram flebotomia, requerendo, então, terapia com quelantes.
A flebotomia pode ser realizada no consultório médico, no hospital (banco de sangue) ou até mesmo em casa, por um profissional devidamente treinado neste procedimento.
Os pacientes devem ser bem hidratados e devem evitar exercício vigoroso dentro nas primeiras 24 horas após o procedimento. Sintomas de hivopolemia são mais prováveis em
pacientes com concentração de hemoglobina inferior a 11g/dl antes do tratamento.
O regime ótimo de terapia com flebotomia não está bem estabelecido. Parece ser preferível que o paciente seja depletado de ferro tão logo quanto possível uma vez que o
tratamento antes do desenvolvimento de cirrose mostrou ser capaz de melhorar sobrevida e prevenir o desenvolvimento de neoplasia hepática.1,61 Uma unidade de sangue por
semana usualmente é suficiente. Pacientes masculinos e com grande massa corporal podem tolerar até 2 flebotomias por semana, enquanto que mulheres, idosos e pacientes
com baixa massa corporal ou doença cardiopulmonar podem tolerar apenas 0,5 unidades por semana. O desenvolvimento de hiperplasia eritróide, que ocorre em poucas
semanas, permite um esquema mais acelerado de flebotomias.
Não há consenso na literatura sobre o objetivo terapêutico com as flebotomias. Alguns autores23,62 recomendam a realização de flebotomias até que ocorra hematopoiese
deficiente, evidenciada por concentração de hemoglobina de 11g/dl com VCM de 80 e uma saturação de transferrina de 10% a 20%. Outros autores recomendam a realização
de flebotomias semanais até que os estoques de ferro estejam normalizados, definido como uma concentração de ferritina sérica abaixo de 50ng/ml e saturação de transferrina
abaixo de 50%.
Suspensão temporária deve ser feita na presença de anemia.
Na fase de manutenção, o objetivo terapêutico é manter a ferritina em 50ng/ml ou menos. A maioria dos pacientes necessita uma flebotomia a cada 2-4 meses. Terapia com
quelantes é raramente necessária em pacientes com HH, visto a alta eficácia da terapia com flebotomias.
6.3. Apresentações disponíveis
a) Desferroxamina: frasco-ampola com 500mg de pó liofilizado + ampolas de 5ml de água
b) Deferiprona: comprimidos de 500mg
c) Deferasirox: comprimidos dispersíveis de 125, 250 e 500 mg
6.4. Esquemas de Administração
a) Desferroxamina: 50mg/kg/dia, em infusão subcutânea através de bomba de infusão, durante 8-14 horas;
b) Deferiprona: 75mg/kg/dia, dividida em 3 tomadas, por via oral.
c) Deferasirox: 20 a 30 mg/kg/dia, por via oral 57-59,68,73,74,77-79
O uso de desferroxamina por via intravenosa e/ou de doses acima das preconizadas neste protocolo podem ser considerados, assim como a terapia combinada. Nestes casos
recomenda-se que o paciente seja avaliado por um Comitê de Peritos em um Centro de Referência nomeado pelo Gestor Estadual.
6.5. Benefícios esperados com o tratamento clínico
Diminuição dos estoques de ferro do organismo;
Diminuição das complicações do excesso de ferro, como as cardíacas e hepáticas;
Diminuição da mortalidade em pacientes portadores de talassemia.
7. MONITORIZAÇÃO
Pacientes em uso de desferroxamina devem ser avaliados antes do início do tratamento e anualmente após este período por oftalmologista e otorrinolaringologista pelos riscos
de efeitos adversos.
Pacientes em uso de deferiprona devem ter hemograma monitorizado antes do início do tratamento, semanalmente nos três primeiros meses após o início do tratamento,
podendo esta monitorização laboratorial ser espaçada para quinzenal com o tempo. Isso deve ser feito pelo risco de agranulocitose. Esta monitorização clínica deste potencial
efeito adverso deve ser feita continuamente. O surgimento de neutropenia abaixo de 1500/mm3 impõe a suspensão permanente do uso do deferiprona.
9
A monitorização do tratamento deve ser realizada com medidas indiretas de concentração de ferro (ferritina sérica ou excreção urinária de ferro) a cada 3 meses e medida direta
através de biópsia hepática anualmente
8. TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste
protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo(s) de Consentimento Informado, de acordo com os modelos que fazem parte deste Anexo.
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
DESFERROXAMINA, DEFERIPRONA E DEFERASIROX
Eu _________________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contraindicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos desferroxamina, deferiprona e deferasirox no tratamento de sobrecarga
de ferro.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ________________ (nome do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos
indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios:
diminuição dos estoques de ferro do organismo;
diminuição das complicações do excesso de ferro como as cardíacas e hepáticas;
diminuição da mortalidade em pacientes portadores de talassemia.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
medicamentos classificados na gestação:
- desferroxamina: fator de risco C (significa que risco para bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);
- deferiprona: estudos em animais demostraram anormalidades nos descendentes. Não foram feitos estudos em humanos. Não há classificação sobre a gestação pelo FDA.
- deferasirox: fator de risco C (significa que risco para bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);
risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais:
- desferroxamina: reações no local de aplicação da injeção (dor, inchaço, coceira, vermelhidão) urina escura, vermelhidão da pele, coceira, reações alérgicas, visão borrada,
catarata, distúrbios de audição, zumbidos, tontura, dificuldade para respirar, desconforto abdominal, diarréia, caibra nas pernas, taquicardia, febre, retardo no crescimento (em
pacientes que começam tratamento antes dos 3 anos de vida), distúrbio renal, suscetibilidade a infecções (Yersinia e murcomicose).
- deferiprona: infecções (febre, dor de garganta, sintomas gripais), dor e inchaço nas articulações, dor abdominal, náusea, vômitos, alteração de apetite, urina escura, elevação
de enzimas hepáticas (ALT), diminuição das células brancas do sangue e agranulocitose (reversíveis com a suspensão do tratamento).
- deferasirox: distúrbios gastrintestinais incluindo náuseas, vômito, diarréia, dor abdominail, distensão abdominal. Constipação, indigestão. Elevação da cretinina sérica,
erupção cutênea e dores de cabeça. Reações menos comuns incluem tontura, febre, dor de garganta, ansiedade, distúrbios do sono, cansaço, mudança na cor da pele e inchaço
de extremidades.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe
a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
11
O meu tratamento constará do seguinte medicamento:
desferroxamina
deferiprona
deferasirox
Paciente:
Documento de identidade:
Sexo:
Masculino( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Idade:
CEP:
Telefone: ( )
______________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:
Endereço:
Cidade:
CRM:
CEP:
UF:
Telefone: ( )
_______________________________
Assinatura e carimbo do médico
_______________________
Data
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva
assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.
_________________________________________________________________________________________________________________________________________
DOU N° 142, DE 25/07/2008.
CONSULTA PÚBLICA Nº 7, DE 24 DE JULHO DE 2008.
A Secretária de Atenção à Saúde - Substituta, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta pública e determina sua publicação, considerando;
- A importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a prescrição
segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada
aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos
gerenciais dos programas assistenciais;
- A necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e, observando ética
e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus
esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
- A necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de
rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou
internacionais;
- A necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica,
sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação,
- A Portaria SAS nº 1.018, de 23 de dezembro de 2002, que aprova o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS -TRANSPLANTE RENAL Medicamentos Imunossupressores;
- A aprovação pelo Senhor Ministro de Estado da Saúde da recomendação apresentada pela Comissão para Incorporação de Tecnologias no âmbito do Sistema Único de Saúde
- SUS e da Saúde Suplementar – CITEC por meio do Registro de Recomendação nº 02/2008, que trata da incorporação do medicamento everolimo na imunossupressão em
transplantes renais; e
- A já referenciada decisão de incorporação do medicamento everolimo e a conseqüente necessidade de promover adequações no citado Protocolo a fim de que se conforme a
esta decisão, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS -TRANSPLANTE RENAL - Medicamentos Imunossupressores:
Ciclosporina, Azatioprina, Tacrolimus, Micofenolato Mofetil, Micofenolato Sódico, Sirolimus, Everolimo, Anticorpo Monoclonal Murino Anti CD3 (OKT3), Basiliximab,
Daclizumab, Globulina Antilinfocitária, Globulina Antitimocitária, Metilprednisolona, Prednisona, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele
integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas,
relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: [email protected]
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
a) Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior;
b) Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º supra, os mesmos
deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada – Esplanada dos Ministérios Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas - -TRANSPLANTE RENAL - complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º.
Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º , esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em
todo o território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito federal e dos
municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo
obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra-indicações e riscos relacionados ao uso do
medicamento preconizado para o tratamento do Raquitismo e Osteomalácia, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento
Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.
Art. 5º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
CLEUSA RODRIGUES DA SILVEIRA BERNARDO
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
TRANSPLANTES RENAIS - MEDICAMENTOS IMUNOSSUPRESSORES
Medicamentos: Ciclosporina, Azatioprina, Tacrolimus, Micofenolato Mofetil , Micofenolato Sódico, Sirolimus, Everolimo, Anticorpo Monoclonal Murino Anti CD3 (OKT3),
Basiliximab, Daclizumab, Globulina Antilinfocitária, Globulina Antitimocitária, Metilprednisolona, Prednisona
1. Introdução
Transplante é a transferência de células, tecidos ou órgãos vivos de um doador a um receptor com a intenção de manter a integridade funcional do material transplantado no
receptor. Seu grande limitador é a rejeição, a qual pode ser mediada por reação celular e/ou humoral. O uso de drogas imunossupressoras tem por objetivo o controle deste
fator.
Situações em que o uso dos imunossupressores é fundamental ou pode vir a ser alterado:
no estabelecimento do estado de imunossupressão (peritransplante) este pode ser obtido através de terapia de indução (com anticorpos policlonais ou monoclonais) ou pelo
uso dos imunossupressores convencionais;
na manutenção do estado de imunossupressão;
no tratamento dos episódios de rejeição aguda;
na terapia de resgate de rejeições córtico-resistentes;
na terapia de rejeições refratárias;
na tentativa de retardar o processo de nefropatia crônica do enxerto ("rejeição crônica").
12
O estabelecimento do estado de imunossupressão se refere ao tratamento utilizado no momento do transplante ou imediatamente antes dele.
O tratamento de manutenção se refere àquele utilizado para prevenir o desenvolvimento de rejeição aguda e crônica.
A rejeição aguda de enxerto renal é, em geral, definida como uma deterioração aguda na função do enxerto associada com características histopatológicas específicas1.
Rejeição aguda subclínica é aquela caracterizada exclusivamente pelos achados histopatológicos e deve ser interpretada no contexto clínico1.
Rejeições córtico-resistentes são as que não respondem adequadamente a um curso de doses apropriadamente elevadas de corticosteróides ("pulso").
Rejeições refratárias são as que não respondem adequadamente a um curso de doses apropriadamente elevadas de corticosteróides seguido de um curso apropriado de
preparações antilinfocitárias, ou de um curso isolado de preparações antilinfocitárias.
Nefropatia crônica do enxerto é uma entidade caracterizada por perda progressiva de função renal e por achados histopatológicos característicos1.
2. Classificação CID 10
Z94.0 Transplante Renal
T86.1 Rejeição de Transplante de Rim
3. Diagnóstico da Rejeição Aguda
3.1. Diagnóstico Clínico
A rejeição aguda do transplante renal pode ser acompanhada de diminuição do débito urinário, hipertensão arterial sistêmica, febre, dor ou sensibilidade aumentada no enxerto,
no entanto estes sinais e sintomas têm baixos valores preditivos. A maioria dos casos ocorre nos primeiros 3 a 6 meses após o transplante. A principal pista para o diagnóstico é
o aumento dos níveis séricos de uréia e creatinina, principalmente a segunda, ou sua estabilização em níveis elevados.
3.2. Diagnóstico Laboratorial
Deterioração ou não melhora da função do enxerto, manifestadas por elevação dos níveis séricos ou manutenção em níveis elevados de creatinina, levantam a hipótese, e a
biópsia do enxerto a confirma1. Ultra-sonografia ajuda a descartar obstrução do trato urinário e, nos casos de contra-indicação à biópsia, pode ser utilizada para sustentação
diagnóstica presuntiva, especialmente se associada ao exame dos fluxos arteriais com doppler e cálculo dos índices que disto derivam.
Cintilografia auxilia na exclusão de obstrução arterial aguda e na elaboração diagnóstica presuntiva da rejeição aguda nos casos em que a biópsia está contra-indicada ou não
for operacionalizável.
Deve-se também, na medida do possível, afastar nefrotoxicidade por drogas e infecções, em especial as do trato urinário ou aquelas que possam de alguma forma alterar a
função do enxerto.
Para isto usam-se principalmente dosagem dos níveis sangüíneos das drogas imunossupressoras (ciclosporina, tacrolimus), exames bacteriológicos da urina e exames que
evidenciem infecções virais.
4. Critérios de Inclusão
Estabelecimento e manutenção do estado de imunossupressão: em todos os pacientes submetidos a transplante renal.
Rejeição aguda: em todos os pacientes que preencherem os critérios diagnósticos de rejeição aguda.
Resgate de rejeições córtico-resistentes: em pacientes nos quais comprovadamente se mantiver a rejeição aguda após um curso adequado de corticosteróides para
tratamento de rejeição aguda.
Rejeições refratárias: em pacientes nos quais comprovadamente se mantiver a rejeição aguda após um curso adequado de corticosteróides seguido de um curso apropriado
de preparações antilinfocitárias, ou de um curso isolado de preparações antilinfocitárias.
Nefropatia crônica do enxerto: em pacientes com perda progressiva de função do enxerto e demonstração histológica compatível.
5. Tratamento
5.1. Fármaco
5.1.1. Estabelecimento do estado de imunossupressão
5.1.1.1. Transplante com rim de doador vivo HLA idêntico
A imunossupressão deve ser feita com azatioprina, ciclosporina e corticoestóides. Alternativamente pode-se iniciar a imunossupressão com corticoesteróides e azatioprina,
podendo-se incluir a ciclosporina posteriormente caso ocorra rejeição aguda2. Pode-se ainda usar unicamente prednisona e ciclosporina.
5.1.1.2. Transplante com rim de doador vivo HLA não-idêntico
A imunossupressão inicial deve ser feita através da combinação de três drogas: ciclosporina, azatioprina e prednisona ou ciclosporina, micofenolato (mofetil ou sódico) e
prednisona. Alternativamente pode-se fazer a imunossupressão sem inibidores da calcineurina usando-se sirolimus, ou everolimo no lugar da ciclosporina, associado a
micofenolato (mofetil ou sódico)/azatioprina e corticosteróides3,6,30,31.
Em pacientes que recebem rim de doador vivo e que apresentam alta reatividade contra painel de linfócitos (igual ou superior à 50%) ou sejam submetidos a retransplantes,
terapia inicial com antilinfocitários (anti-CD3 ou policlonais) pode ser utilizada. Na vigência destes anticorpos, mantém-se sem ciclosporina, iniciando doses plenas deste
medicamento quando a creatinina cair abaixo de 4 mg/dl ou, caso isto não ocorra, 2 a 3 dias antes do término dos anticorpos.
Nestes pacientes de maior risco, pode-se associar tacrolimus a micofenolato (mofetil ou sódico), podendo-se também usar sirolimus ou everolimo no lugar da
azatioprina/micofenolato (mofetil ou sódico) associados a ciclosporina e prednisona7-13.
5.1.1.3. Transplante com rim de doador cadavérico em receptor com baixa reatividade contra painel de linfócitos
A imunossupressão deve ser feita através da combinação de três drogas incluindo ciclosporina, associada à azatioprina e corticosteróides.
Pode-se também usar sirolimus ou everolimo ou ainda micofenolato (mofetil ou sódico) em lugar da azatioprina4-6, 9,10,13,30,31.
Caso o enxerto não apresente função inicial (ausência de função nas primeiras 24 horas), ou em transplantes com órgãos submetidos a tempos de isquemia fria acima de 30
horas, ou ainda quando se utilizam órgãos de doadores considerados limítrofes (menos de 5 anos, mais de 55 anos, diabéticos, hipertensos, vasculopatas ou com perda de
função renal), terapia com anticorpos (anti-IL2R, anti-CD3 ou policlonais) pode ser instituída7,8,14-16. Optando-se pelo uso de anticorpos anti- IL-2R, a ciclosporina é
mantida nas suas doses habituais. Na vigência de anticorpos anti-CD3 ou policlonais, mantém-se sem ciclosporina, iniciando doses plenas quando a creatinina cair abaixo de 4
mg/dl ou, caso isto não ocorra, 2 a 3 dias antes do término dos anticorpos.
5.1.1.4. Transplante com rim de doador cadavérico em receptor com alta reatividade contra painel de linfócitos (igual ou superior a 50%) ou retransplantes que tenham perdido
o enxerto por rejeição aguda no primeiro ano
Anticorpos monoclonais anti-CD3 ou anticorpos policlonais podem ser iniciados no procedimento cirúrgico e mantidos por até 14 dias (terapia de indução). Corticosteróides,
associados à azatioprina ou ao micofenolato (mofetil ou sódico), ou ao sirolimus /everolimo, participam da imunossupressão de base juntamente com a ciclosporina ou o
tacrolimus. Durante o período da vigência de administração de anticorpos anti-CD3 ou policlonais, quando for o caso, pode-se manter a ciclosporina ou o tacrolimus como
parte do esquema inicial, em doses plenas ou reduzidas, ou passar a usá-los em doses plenas, quando a creatinina cair abaixo de 4 mg/dl ou, caso isto não ocorra, 2 a 3 dias
antes do término dos anticorpos4-13, 16-17.
5.1.1.5. Transplante em receptor com menos de 16 anos Imunossupressão conforme descrito nos itens 5.1.1.1 a 5.1.1.4, adaptando-se às particularidades da criança. Não se
recomenda o uso de everolimo.
5.1.2. Manutenção
O tratamento de manutenção deve necessariamente obedecer a uma seqüência racional de continuidade em relação à estratégia utilizada na terapia inicial. Modificações desta
terapia podem, todavia, ser necessárias em função principalmente de ineficácia do regime inicial como regime de manutenção (por exemplo, a ocorrência de rejeição aguda), da
toxicidade das drogas inicialmente empregadas ou, mais tardiamente, da necessidade de uma menor quantidade de imunossupressão. Adicionalmente, o surgimento de
nefropatia crônica do enxerto pode determinar alterações na terapia imunossupressora18-24.
5.1.2.1. Rim de doador vivo HLA idêntico
Manutenção no período inicial pós-transplante pode ser feita com ciclosporina, prednisona e azatioprina ou prednisona e azatioprina, ou ainda prednisona e ciclosporina.
Tacrolimus pode ser alternativa para ciclosporina nos casos em que esta apresentar toxicidade.
Micofenolato (mofetil ou sódico) pode ser usado em substituição aos inibidores da calcineurina, ou para permitir o uso de baixas doses dos mesmos, quando estes causarem
toxicidade inaceitável.
O micofenolato (mofetil ou sódico) não deve ser usado associado à azatioprina.
5.1.2.2. Rim de doador vivo HLA não-idêntico
Utilizam-se ciclosporina, prednisona e azatioprina. Tacrolimus pode ser alternativa para a ciclosporina como na situação anterior
(5.1.2.1). Micofenolato (mofetil ou sódico) ou sirolimus/ everolimo podem ser usados como alternativa à azatioprina em casos de intolerância. Sirolimus ou everolimo podem
também ser usados como alternativas a ciclosporina/tacrolimus.(31).
5.1.2.3. Rim de doador cadavérico em receptor com baixa reatividade contra painel de linfócitos
Corticosteróides, azatioprina e ciclosporina podem ser empregados como terapia de manutenção. Tacrolimus pode ser utilizado como nas condições precedentes em
substituição à ciclosporina. Da mesma forma, micofenolato (mofetil ou sódico) ou sirolimus / everolimo podem ser usados como alternativa à azatioprina. Sirolimus /
everolimo pode ser uma alternativa para ciclosporina/tacrolimus.
5.1.2.4. Rim de doador cadavérico em receptor com alta reatividade contra painel de linfócitos e retransplantes que tenham perdido o enxerto por rejeição aguda precoce
A imunossupressão deve ser mantida com corticoesteróides associados a azatioprina/micofenolato (mofetil ou sódico) e ciclosporina/tacrolimus. O sirolimus / everolimo pode
ser usado com O alternativa à azatioprina/micofenolato (mofetil ou sódico)(31).
5.1.2.5. Pacientes que desenvolvam nefropatia crônica do enxerto Micofenolato (mofetil ou sódico) pode ser introduzido em substituição à azatioprina, devendo ser
acompanhado de suspensão ou redução significativa das doses de ciclosporina/tacrolimus20-23. Sirolimus ou everolimo podem ser usados quando houver intolerância ao
micofenolato (mofetil ou sódico) (diarréia incapacitante, leucopenia, plaquetopenia ou anemia graves)(32).
13
5.1.3. Tratamento da rejeição aguda
5.1.3.1. "Pulso" de corticosteróides
Metilprednisolona intravenosa por 3 a 5 dias. Resistência ao tratamento ("pulso") é definida como não melhora clínica e laboratorial ou persistência das alterações histológicas
de rejeição aguda após a pulsoterapia. Idealmente a resistência ao tratamento deve ser comprovada histologicamente.
5.1.3.2. OKT3
Anticorpo monoclonal usado nos casos de rejeições córticoresistentes ou no tratamento inicial da rejeição quando esta for classificada como Banff IIB ou III (componente
vascular/humoral significativo)
1. Utilizado por até 14 dias. A dose da ciclosporina ou do tacrolimus deve ser suspensa ou reduzida em 50% na vigência desta terapia, assim como a dose da azatioprina deve
ser reduzida para em torno de 1 mg/kg/dia. A ciclosporina ou o tacrolimus devem ser reiniciados em doses plenas 2 a 3 dias antes do término do OKT3.
5.1.3.3. Globulina antitimocitária ou globulina antilinfocitária Anticorpos policlonais usados nos casos de rejeições córticoresistentes ou no tratamento inicial da rejeição
quando esta for classificada como Banff IIB ou III (componente vascular/humoral significativo)
1. Utilizados por até 14 dias. O uso da ciclosporina e do tacrolimus segue o mesmo princípio do uso descrito para o OKT3.
5.1.3.4. Tacrolimus
Naqueles pacientes, em terapia adequada com ciclosporina, em que ocorrer rejeição aguda grave, pode-se substituir a mesma por tacrolimus objetivando diminuir a
possibilidade de rejeições subseqüentes.
A adição do tacrolimus pode também ser tentada, em substituição à ciclosporina, nos pacientes em que não houver resposta à terapia com preparações antilinfocitárias (rejeição
refratária)25-27.
5.1.3.5. Micofenolato (mofetil ou sódico)
Naqueles pacientes, em terapia adequada com azatioprina, em que ocorrer rejeição aguda grave, pode-se substituir a mesma por micofenolato (mofetil ou sódico) objetivando
diminuir a possibilidade de rejeições subseqüentes. A adição do micofenolato (mofetil ou sódico) pode também ser tentada, em substituição à azatioprina, nos pacientes em que
não houver resposta à terapia com preparações antilinfocitárias (rejeição refratária)28,29.
5.2. Esquemas de administração
5.2.1. Doses usadas na imunossupressão inicial metilprednisolona: transoperatória e/ou até terceiro dia – 250 a 1.000 mg, por via intravenosa prednisona ou metilprednisolona:
pós-operatório inicial – 20 mg/dia até 2 mg/kg de peso/dia, por via oral azatioprina: 1 a 3 mg/kg/dia, por via oral micofenolato mofetil: 0,5 a 1,5 g 2 vezes ao dia, por via oral
micofenolato sódico: 360 a 720 mg 2 vezes ao dia, por via oral sirolimus: no 1º dia - 5 mg em dose única, por via oral e após, 2 mg em dose única, por via oral everolimo: 1,5 a
3,0 mg por dia. ciclosporina: 3 a 6 mg/kg de peso 2 vezes ao dia, por via oral tacrolimus: 0,1 a 0,15 mg/kg de peso 2 vezes ao dia, por via oral basiliximab: 20 mg/dose, 2
doses, nos dias 0 e 4 póstransplante, por via intravenosa daclizumab: 1 mg/kg/dose, 2 a 5 doses, a cada 14 dias, com início no dia do transplante, por via intravenosa OKT3: 2,5
a 5mg/dia, por até 14 dias, por via intravenosa anticorpos policlonais
- origem de cavalo, 50 mg/ml, timo como imunógeno: 10 a 30 mg/kg
- origem de cavalo, 10-20 mg/ml, timo como imunógeno: 10 mg/kg
- origem de coelho, 5 mg/ml, timo como imunógeno: 1,25 a 2,5 mg/kg
- origem de coelho, 20 mg/ml, células Jurkat como imunógeno: 1 a 5 mg/kg
5.2.2. Doses usadas na imunossupressão de manutenção Neste período as doses dos medicamentos imunossupressores são muito variáveis e levam em conta principalmente o
tipo de doador e sua compatibilidade imunológica com o receptor, o tempo póstransplante, os eventos imunológicos que tenham porventura ocorrido e os efeitos adversos das
drogas em uso, bem como as potenciais interações medicamentosas com outros fármacos que venham a ser necessários.
5.2.3. Doses usadas no tratamento da rejeição aguda
metilprednisolona: 250 a 1.000 mg, por 3 a 5 dias, por via intravenosa
OKT3: 2,5 a 5 mg/dia, por até 14 dias, por via intravenosa
anticorpos policlonais: mesmas doses indicadas na imunossupressão inicial (item 5.2.1.)
Quando os medicamentos micofenolato (mofetil ou sódico), tacrolimus ou ciclosporina forem incluídos no esquema de imunossupressores, nas situações mencionadas
anteriormente (itens 5.1.1.1. a 5.1.1.4.), as doses utilizadas serão, em princípio, as mesmas (item 5.2.1.).
5.3. Monitorização
Para os agentes imunossupressores para os quais existam, ou venham a existir, métodos validados disponíveis de mensuração dos níveis sangüíneos, séricos ou plasmáticos,
este deverá ser o parâmetro de monitorização. Os níveis desejados poderão variar em função de uma série de fatores que incluem: (a) compatibilidade nos antígenos do sistema
HLA entre doador e receptor, (b) grau de sensibilização (porcentagem de resposta em painel de linfócitos), (c) infecções ativas ou latentes, (d) a combinação de drogas
imunossupressoras empregada, (e) período pós-transplante em que o paciente se encontra.
De acordo com o agente utilizado, a monitorização poderá ser feita pela avaliação da área sob a curva, níveis de pico ou níveis residuais.
Para os demais agentes, a monitorização se dará através da vigilância criteriosa dos efeitos colaterais e dos seus efeitos biológicos, quando avaliáveis.
6. Alterações do Esquema Imunossupressor
É necessária a apresentação de relatório médico acompanhado de laudo histológico ou de comprovação inequívoca de toxicidade, comprovando a necessidade da mudança do
esquema imunossupressor.
7. Consentimento Informado
Para a dispensação ambulatorial ou hospitalar, é obrigatório que o paciente ou seu responsável legal sejam informados dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao
uso dos medicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.
Os medicamentos, quando utilizados no período da internação hospitalar, serão dispensados pelo hospital, segundo a Tabela do Sistema de Informações Hospitalares do
Sistema Único de Saúde - SIH/SUS.
O medicamento daclizumab que poderá ser utilizado de 2 a 5 doses (total), cujo início de uso se dará no nível hospitalar e cujas doses subseqüentes, se for o caso, poderão se
estender ao nível ambulatorial, deverá ter seu Consentimento Informado colhido no hospital que também, segundo a Tabela do SIH/SUS, será o responsável pela dispensação
do medicamento enquanto o mesmo for utilizado pelo paciente.
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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
Medicamentos Imunossupressores no Transplante Renal
Eu, _______________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contraindicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados aos medicamentos imunossupressores, para o tratamento profilático ou terapêutico da rejeição do transplante
renal.
Estou ciente de que estes medicamentos somente podem ser utilizados por mim, comprometendo-me a devolvê-los caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico _____________________ (nome do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos
indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios:
- diminuição das chances de rejeição aguda do transplante;
- diminuição das chances de rejeição crônica do transplante;
- aumento da sobrevida do transplante.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
- medicamentos classificados na gestação como:
- categoria B (pesquisas em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável): basiliximab
- categoria C (pesquisas em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um
benefício potencial pode ser maior que os riscos): ciclosporina, micofenolato (mofetil ou sódico), prednisona, sirolimus, everolimo, tacrolimus, daclizumab, OKT3, anticorpos
policlonais
- categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): azatioprina
- medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;
- aumento do risco de infecções de várias etiologias e alguns tipos de neoplasias (câncer), principalmente com o uso associado destes medicamentos;
- necessidade de dosar os níveis sangüíneos de alguns dos medicamentos;
- possibilidade de ocorrência de diversos efeitos colaterais, de acordo com os diferentes medicamentos:
- Azatioprina: principais efeitos tóxicos incluem os sistemas hematológico e gastrointestinal. Também podem ocorrer: anemia, diminuição das células brancas, vermelhas e
plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, fezes com sangue, toxicidade para o fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda
de cabelo, aftas, dores articulares, retinopatia, falta de ar, pressão baixa e reações de hipersensibilidade.
- Ciclosporina: principais reações adversas incluem disfunção renal, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, hipertrofia gengival, aumento do
colesterol e triglicerídeos.
Também podem ocorrer: formigamentos, dor no peito, infarto do miocardio, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de
cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir,
hemorragias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, síndrome hemolítico-urêmica, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões,
hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os músculos, disfunção respiratória, sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal
e hepática, ginecomastia.
- Micofenolato (mofetil ou sódico): principais reações adversas incluem diarréia, diminuição das células brancas do sangue, infecção generalizada e vômitos. Também podem
ocorrer: dor no peito, palpitações, pressão baixa, trombose, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, morte súbita, desmaio, ansiedade, depressão, rigidez muscular,
formigamentos, sonolência, neuropatia, convulsões, alucinações, vertigens, tremores, insônia, tonturas, queda de cabelo, aumento da quantidade de pêlos no corpo, coceiras,
ulcerações na pele, espinhas, vermelhidão da pele, prisão de ventre, náuseas, azia e dor de estômago, perda de apetite, gases, gastrite, gengivite, hipertrofia gengival, hepatite,
sangue na urina, aumento da freqüência ou retenção urinária, insuficiência renal, desconforto para urinar, impotência sexual, anemia, diminuição das plaquetas do sangue,
diabete melito, síndrome de Cushing, hipotireoidismo, inchaço, alteração de eletrólitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocloremia), hiperglicemia,
hipercolesterolemia, alteração de enzimas hepáticas, febre, dor de cabeça, fraqueza, dor nas costas e no abdômen, pressão alta, falta de ar, tosse.
- Prednisona: insônia, nervosismo, vertigem, convulsões, psicose, pseudotumor cerebral, dor de cabeça, delírio, alucinações, euforia, úlcera péptica, náuseas, vômitos, distensão
abdominal, esofagite ulcerativa, pancreatite, catarata, glaucoma, aumento da quantidade de pêlos no corpo, espinha, atrofia de pele, hiperpigmentação, síndrome de Cushing,
aumento do apetite, diabete mélito, edema, supressão adrenal, supressão do crescimento, retenção de líquidos, parada da menstruação, dores articulares, sangramentos nasais,
pressão alta, hipocalemia, alcalose, fraqueza muscular, osteoporose, fraturas e reações de hipersensibilidade.
- Sirolimus: pressão baixa, palpitação, insuficiência cardíaca, desmaios, hemorragias, trombose, microangiopatia trombótica, doença vascular periférica, insônia, tremores,
ansiedade, confusão, depressão, tontura, fraqueza ou rigidez muscular, neuropatia, formigamento, sonolência, aumento da quantidade de pêlos, espinhas, vermelhidão na pele,
coceiras no corpo, ulcerações na pele, arrotos, gases, gastrites, gengivites, inflamação na boca, diarréia, prisão de ventre, náusea, vômitos, perda de apetite, perda de peso,
hipertrofia gengival, alteração de enzimas hepáticas, diminuição das células brancas, vermelhas e das plaquetas do sangue, retardamento na cicatrização, síndrome hemolíticourêmica, acúmulo de linfa, aumento do colesterol e dos triglicerídeos, alteração de eletrólitos no sangue (cálcio, fósforo, sódio, potássio e magnésio), síndrome de Cushing,
diabetes mélito, febre, sangramento nasal, toxicidade renal, edema facial, dores no corpo, osteoporose, catarata, alterações visuais.
- Eveolimo: leucopenia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia, infecções virais, fúngicas e bacrteriana, sepse, trombocitopenia, anemia, trombocitopenia,
coagulopatia, púrpura trombocitopênica trombótica / síndrome hemolítica urêmica, hipertensão, linfocele, tromboembolismo venoso, dor abdominal, diarréia, náusea, vômito,
acne, complicações de ferimentos cirúrgicos edema e artrargias. Não se sabe se everolimo é excretado pelo leite materno.
Não há experiência suficiente para recomendar o uso de everolimo em crianças e adolescentes.
A experiência clínica em pacientes maior de 65 anos de idade é limitada. Pacientes sob uso de everolimo estão mais sucetíveis a desenvolver linfomas e outras doenças
malignas, particularmente de pele
Em pacientes com insuficiência hepática a concentração sanguínea mínima para everolimo deve ser monitorada com cautela.
Pacientes devem ser monitorados quanto ao risco de rabdomiólise e outras adversidades decorrentes do aumento da biodisponibilidade da droga.
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Métodos contraceptivos devem ser utilizados para pacientes de ambos os sexos sob regime imunossupressor incluindo everolimo até que informações mais conclusivas estejam
disponíveis (30,31,32).
- Tacrolimus: principais efeitos adversos incluem tremores, dor de cabeça, diarréia, pressão alta, náusea e disfunção renal. Também podem ocorrer: dor no peito, pressão baixa,
palpitações, formigamentos, falta de ar, colangite, amarelão, diarréia, prisão de ventre, vômitos, diminuição do apetite, azia e dor no estômago, gases, hemorragia, dano
hepático, agitação, ansiedade, convulsão, depressão, tontura, alucinações, incoordenação, psicose, sonolência, neuropatia, perda de cabelo, aumento da quantidade de pêlos no
corpo, vermelhidão de pele, coceiras, anemia, aumento ou diminuição das células brancas do sangue, diminuição das plaquetas do sangue, desordens na coagulação, síndrome
hemolítico-urêmica, edema periférico, alterações metabólicas (hipo/hipercalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hiperuricemia), diabete melito, elevação de enzimas
hepáticas, toxicidade renal, diminuição importante do volume da urina, febre, acúmulo de líquido no abdômen e na pleura, fraqueza, dor lombar, atelectasias, osteoporose,
dores no corpo, peritonite, fotossensibilidade, alterações visuais.
- Basiliximab: ausência de efeitos colaterais significativos. Efeitos colaterais ocorrem em concomitância com outros medicamentos imunossupressores em decorrência de
imunossupressão cumulativa.
Os efeitos adversos mais freqüentes são distúrbios no trato gastrointestinal incluindo prisão de ventre, náusea, diarréia, dor abdominal, vômitos e dispepsia. Outros efeitos
adversos incluem: arritmias, insuficiência cardíaca, dor no peito, pressão alta ou baixa, desordens vasculares, dor de cabeça, tremores, tontura, insônia, ansiedade, depressão,
neuropatia, formigamentos, gastroenterite, gases, hemorragia, sangue nas fezes, hipertrofia gengival, espinhas, vermelhidão de pele, coceiras, ulcerações na pele, impotência
sexual, sangue na urina, alterações na freqüência urinária, desconforto ao urinar, disfunção renal, hipo/hipercalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hiperuricemia,
hipofosfatemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hematomas, púrpuras, hemorragias, trombose, aumento das células vermelhas do sangue, diminuição das plaquetas do
sangue, dores osteomusculares, nas costas e pernas, catarata, conjutivite, alterações visuais.
- Daclizumab: ausência de efeitos colaterais significativos.
Efeitos colaterais ocorrem em concomitância com outros medicamentos imunossupressores em decorrência de imunossupressão cumulativa.
Os efeitos adversos mais freqüentes são distúrbios gastrointestinais.
Outros efeitos incluem: pressão alta ou baixa, taquicardia, trombose, sangramento, dor no peito, depressão, ansiedade, insônia, tremores, dor de cabeça, tontura, espinhas,
coceiras, aumento da quantidade de pêlos no corpo, vermelhidão de pele, suor noturno, prisão de ventre, náusea, diarréia, vômitos, dor abdominal, azia, dor de estômago, gases,
gastrite, hemorróidas, diminuição do volume de urina, dor ao urinar, dano renal, sangramentos no trato urinário, diabete melito, desidratação, dores no corpo e articulações,
falta de ar, tosse, atelectasias, febre, dores, cansaço, acúmulo de linfa, visão turva e edema.
- Anticorpos anti-CD3: dor no peito, aumento da freqüência cardíaca, aumento ou diminuição da pressão arterial, microangiopatia trombótica, confusão, coma, alucinações,
convulsões, tonturas, desmaios, tremores e dor de cabeça, coceiras, vermelhidão da pele, diarréia, vômitos, dores no corpo e articulações, febre, intolerância à luz, edema
pulmonar, meningite asséptica, fadiga, aumento da uréia e creatinina, falta de ar, chiado no peito, reações de hipersensibilidade e sintomas tipo resfriado.
- Anticorpos policlonais: pressão alta ou baixa, taquicardia, inchaço, dor no peito, vermelhidão na pele, coceiras, diminuição das células vermelhas, brancas e plaquetas do
sangue, hipercalemia, linfadenopatia, dor abdominal, diarréia, náusea, estomatite, sangramentos, gastrite, fragilidade óssea, dores no corpo e articulações, reações anafiláticas,
vasculite, falta de ar, disfunção renal, febre, calafrios, dor de cabeça, mal-estar.
O risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem;
Estou da mesma forma ciente que pode haver necessidade de mudança das doses, assim como o tipo de medicamentos imunossupressores que farão parte do meu tratamento;
Estou ciente que, se suspender este tratamento sem orientação médica, corro o risco de perder o transplante e de voltar a necessitar de diálise;
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe
a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
O meu regime imunossupressor constará de uma combinação das seguintes medicações:
Medicamento
Fabricante
Data
Início
Rubrica do paciente
Suspensão
Anticorpos anti-CD3
Anticorpos policlonais:
especificar
Azatioprina
Basiliximab
Ciclosporina
Corticosteróides
Daclizumab
Micofenolato Mofetil
Micofenolato Sódico
Sirolimus
Tacrolimus Everolimo
Paciente:
Documento de identidade:
Sexo:
Masculino ( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Idade:
CEP:
Telefone: ( )
______________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:
Endereço:
Cidade:
CRM:
CEP:
UF:
Telefone ( )
__________________________
Assinatura e carimbo do médico
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.
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