TOXICIDADE DO MONÓXIDO DE CARBONO Gás asfixiante

TOXICIDADE DO MONÓXIDO DE CARBONO
Gás asfixiante bioquímico, incolor, inodoro, sem sabor, não irritante, mais leve que o ar, subproduto da
combustão incompleta de combustíveis orgânicos.
Mecanismos bioquímicos envolvidos na toxicidade do CO
A hemoglobina é uma proteína – é um tretâmero – tem 4 cadeias polipéptidicas ligadas duas a duas por
ligações não covalentes. Cada cadeia é chamada de globina e tem ligado a si covalentemente um grupo heme, onde
se ligará o oxigénio. Assim, cada molécula de hemoglobina pode ligar-se a 4 de oxigénio.
O grupo heme é composto por uma parte orgânica (protoporfirina IX) e por um átomo de ferro. Cada grupo
heme é um complexo de ferro ( II ) de geometria octaédrica, coordenado por quatro ligações com uma molécula de
porfirina (tetradentada) e outras duas ligações perpendiculares a esta molécula , uma delas disponível para a ligação
aos gases da respiração O2 e CO2.
O heme está localizado numa fenda próxima da face externa da molécula de hemoglobina, delimitada por
cadeias laterais de resíduos hidrofóbicos. É este ambiente apolar que torna possível a ligação reversível do oxigénio
ao ferro sem que este seja oxidado. Esse átomo está directamente ligado a duas histidinas chamadas de histidina
proximal e histidina distal.
Pela reacção: Hb + O2  HbO2
A ligação do oxigénio à Hb é feita através do ião Fe2+ do grupo heme. O ferro está directamente ligado à
histidina proximal (F8), fora do plano hémico. Durante a oxigenação da Hb o ferro aproxima-se do grupo heme e
esse movimento é transmitido às outras subunidades da Hb pela histidina, que assim também se ligarão a outros O2.
É uma ligação cooperativa, a ligação num grupo heme aumenta a tendência para a ligação no segundo e assim
sucessivamente
MAS… A afinidade da hemoglobina ao CO é cerca de 240x maior que para O2.
A molécula de hemoglobina também se liga ao monóxido de carbono, tendo para ele uma maior afinidade. Isto vai
provocar um défice de oxigenação dos tecidos. O monóxido de carbono combina-se com a ferro-hemoglobina,
bloqueando o transporte de oxigénio:
Hb + CO  HbCO (carboxihemoglobina)
HbO2(aq) + CO (g) ⇄ HbCO (aq) + O2 (g)
O mecanismo de toxicidade do monóxido de carbono melhor delineado é a sua capacidade de ligação
competitiva nos sítios dos grupos heme da hemoglobina, que se traduz numa redução da quantidade de O2 no
sangue arterial Este efeito é magnificado pelas propriedades alostéricas da hemoglobina: sua estrutura tetramérica
sofre uma mudança na sua conformação quando o monóxido de carbono se une a um dos seus quatro grupos heme,
continuando a permitir a ligação do O2 aos restantes heme.
Esta ligação é reversível, porém muito mais estável quando comparada à associação hemoglobina-oxigénio.
Tem uma velocidade de dissociação 1500 vezes mais lenta do que a da oxihemoglobina, com uma afinidade 200 a
300 vezes maior pela molécula de heme (como já foi dito).
Devido à alteração da conformação da sua estrutura a curva de dissociação da hemoglobina é alterada para
a esquerda e muda a sua forma de sigmóide para hipérbole. Assim, o resultado e uma molécula de hemoglobina
incapaz de libertar o O2 para os tecidos.
Um grupo heme isolado em solução tem muito maior afinidade pelo CO do que pelo O2; contudo, com o
heme na hemoglobina a afinidade pelo CO diminui porque a histidina distal que está ligada ao ferro faz com que a
ligação do CO ao ferro tenha de ser angular e não linear. Isto dificulta a ligação de CO ao heme, torna-a mais fraca.
Além disso, impede a oxidação do grupo heme ao estado férrico (mantém-se Fe2+) permitindo que o O2 se ligue.
(isto porque só há ligação quando o ião de ferro está no estado ferroso/reduzido)
Ainda assim, pequenas quantidades de CO reduzem dramaticamente a capacidade de transporte de
oxigénio, até porque o sistema nervoso central vai responder a estas alterações com um esforço respiratório,
aumentando ainda mais a quantidade de CO.
Sintomas
Como a hemoglobina tem uma afinidade cerca de 200 vezes maior para o monóxido de carbono do que para
o oxigénio quando este composto é inalado, a capacidade da hemoglobina para transportar oxigénio reduz
dramaticamente. Este facto conduz a uma hipoxia celular que será a causa dos sintomas verificados em paciente que
sofrem de envenenamento por monóxido de carbono. Quando o ar inspirado contem uma concentração de 0,02%
de CO ocorrem dores de cabeça, tonturas, náusea e sintomas parecidos com os da gripe. Com exposição prolongada
com uma concentração superior a 1% cerca de 20% dos locais activos de ligação ao oxigénio são bloqueados pelo
CO, conduzindo a danos no sistema nervoso central e no coração, que conduzirão a disritmias, ataques, isquémia
cardíaca e em envenenamento severo até mesmo coma e morte. Sequelas devido a um envenenamento agudo
ocorrem com frequência. A exposição crónica a este gás pode conduzir a depressões severas, confusão e perda de
memória. O monóxido de carbono pode causar ainda severas deformações fetais. Pacientes com patologias
cardíacas e grávidas são grupos de alto risco. O tratamento para o envenenamento por CO consiste em
administração de oxigénio e em casos extremos, terapia em câmaras hiperbáricas.
Fontes endógenas
O CO é um gás gerado pela acção das isoenzimas hemeoxigenases (constitutiva e indutível) ou pela
peroxidação não enzimática dos lípidos da membrana celular.
As isoenzimas são enzimas que diferem entre si na sequência de aminoácidos, embora catalisem a mesma
reacção. Além disso, apresentam parâmetros cinéticos diferentes (Km, propriedades reguladoras).
Na degradação da hemoglobina, a enzima heme oxigenase (HEOX) promove a degradação do grupo heme
através da abertura do anel de tetrapirrol da porfirina. Ocorre com duas oxigenações e usa NADPH como poder
redutor para libertar Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento verde em macrófagos no baço, fígado e medula óssea.
A componente proteica (globina) é degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização.
Posteriormente, a maior parte da bileverdina é reduzida pela enzima biliverdina redutase. Esta enzima
catalisa a adição de um hidrogénio fornecido pelo NADPH para reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e IV,
formando-se a bilirrubina, um pigmento amarelo que será encaminhado para o fígado para a sua posterior
transformação.
O excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo designa-se por hiperbilirrubinémia. Quando ultrapassa a
concentração de 2.5 mg/dl de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos, causando icterícia.
A bilirrubina apresenta propriedades antioxidantes, sendo constituinte da bilis.
O Fe3+ é isolado pela ferritina e reutilizado para síntese de hemoglobinas.
O CO activa a enzima guanilil ciclase, o que induz a produção de 3,5-monofosfato de guanosina cíclico.
Esta enzima oxida-se durante o processo de degradação do grupo heme. Para poder degradar uma novo
grupo heme, a isoenzima necessita da acção redutora da redutase da família citocromo P450.
Esta é uma superfamília muito ampla e diversificada de hemoproteínas. Normalmente constituem parte de
multicomponentes das cadeias de transferência de electrões.
A reacção mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reacção mono-oxigenase, isto é, inserção de
um átomo de oxigénio num substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo de oxigénio é reduzido a água: RH + O 2
+ 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Curiosidade:
Porque é que o excesso de carne vermelha na dieta pode actuar como factor desencadeante para a doença
de Parkinson do tipo esporádico?
Na deficiência dos co-factores da enzima redutase da família citocromo P450 (as formas activas da vitamina
B2 – FAD e FMN) a degradação do grupo heme pela HEOX encontra-se limitada, pois esta deixa de ser ciclicamente
reconstituída na sua forma reduzida (activa), com consequente elevação sobrecarga de ferro às células nervosas.
Sinalização Celular
Podemos definir a Sinalização celular como um meio de comunicação que existe entre as células de um
organismo, esta comunicação sendo feita através da troca de sinais químicos entre as células e da captação de
estímulus provenientes do meio ambiente isto tudo sendo primordial para o ciclo celular. Pois é graças a essa
comunicação celular que as células recebem sinais que lhes permite em seguida determinar a suas funcões e
posiçoes no organismo.
As moléculas que participam nessa comunicaçao celular são: proteínas, nucleotídeos, esteróides, retinóides,
óxido nítrico e monóxido de carbono. A maior parte dessas moléculas são secretadas por células sinalizadoras por
meio da exocitose, outras se difundem através da membrana e outras ainda permanecem firmemente ligadas à
superfície celular e só influenciam células que entram em contacto com a célula sinalizadora.
Podemos ainda observar que nesta comunicação existem células sinalizadoras e Células-alvo. Na superfície
ou no citoplasma das Células-alvo estão receptores específicos que reconhecem as moléculas sinalizadoras extra
celulares.
A célula-alvo responde ao sinal através de uma proteína denominada receptor, que ao ligar-se à molécula
sinalizadora desencadeia sinais geralmente intracelulares alterando o comportamento da membrana. Em alguns
casos o receptor está dentro da célula e o ligamento precisa entrar para ativá-la.
Existem diferentes formas das células secretoras atingirem os receptores das células alvo: sinalização
parácrina, sinalização endócrina e sinalização sináptica.
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O monóxido de carbono, presente no organismo, é gerado pela enzima heme oxigenase (HO) durante a
degradação de heme.
Das três diferentes isoformas da enzima HO, a isoforma constitutiva HO-2 parece ser a responsável pela
síntese de CO no trato gastrointestinal.
A enzima HO-2 pode estar presente nos neurónios entéricos em várias espécies, incluindo o Homem.
No trato gastrointestinal, o CO hiperpolariza e relaxa as células do músculo liso circular do intestino delgado,
modulando uma corrente de K+ lenta, enquanto que, no músculo liso vascular, o CO parece activar um canal
de K+ de alta condutância dependente de Ca2+.
O CO medeia também a dilatação de artérias cerebrais activado os canais K Ca, contribuindo assim para a
regulação do fluxo sanguíneo cerebral.
Fins Terapêuticos
Existem já entidades que dedicam o seu trabalho ao desenvolvimento de terapias à base de monóxido de
carbono, para combater doenças como a esclerose múltipla, artrite reumatóide, a asma, a trombose ou a doença de
Alzheimer.
Sabe-se hoje que o monóxido de carbono está presente naturalmente no organismo humano e tem
propriedades vasodilatadoras e anti-inflamatórias, entre outras. As terapias com monóxido de carbono são tanto
mais eficazes quanto mais directamente forem aplicadas nos tecidos. Estes medicamentos exercem a sua acção
terapêutica muito abaixo dos níveis de toxicidade que costuma associar-se ao monóxido de carbono.
Tratamento da esclerose múltipla associada ao monóxido de Carbono:
Uma investigação realizada por uma equipa de investigadores portugueses revelou que o monóxido de
carbono evita o desenvolvimento de esclerose múltipla, divulgou esta segunda-feira o Instituto Gulbenkian de
Ciência de Oeiras (IGC), onde o estudo foi desenvolvido.
O estudo teve como objectivo verificar se os mecanismos de protecção que previnem lesões de tecidos
poderiam ser usados para travar o desenvolvimento da esclerose múltipla.
Esta hipótese teve na base descobertas anteriores do laboratório de Miguel Soares, que revelaram que as
células que expressam o gene heme-oxygenase-1, que codifica uma proteína produtora de monóxido de carbono,
estão protegidas contra lesões provocadas pelo sistema imune.
Assim, este estudo vem agora demonstrar que o monóxido de carbono previne a formação de lesões
neuronais associadas ao desenvolvimento de uma síndrome relacionada com esclerose múltipla em ratinhos
(encefalomielite auto-imune experimental).
A investigação permitiu verificar que a indução farmacológica da proteína heme-oxygenase-1 ou a
exposição a níveis baixos de monóxido de carbono por inalação pararam a progressão da esclerose múltipla em
ratinhos.
Estes resultados sugerem assim que a modulação daquela proteína ou a exposição a monóxido de carbono
(um gás tóxico em concentrações elevadas) poderão ser usadas de forma terapêutica no combate à esclerose
múltipla, e provavelmente no tratamento de outras doenças auto-imunes, em humanos.
A esclerose múltipla resulta de um ataque por parte do sistema imunitário às células do sistema nervoso
central.
Uma vez que é o próprio sistema imunitário o agente causador da doença, a esclerose múltipla é
reconhecida como uma doença auto-imune.