SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE CONSULTA PÚBLICA No

SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CONSULTA PÚBLICA No- 9, DE 10 DE MARÇO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,
Considerando a importância do papel que desempenham os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria
da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz,
para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria
da qualidade da informação prestada aos doentes e para a
melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de
diagnóstico e tratamento de enfermidades e, observando ética e tecnicamente
a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos
para o tratamento de doenças por meio de regulamentação
de indicações e esquemas terapêuticos;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
são resultado de consenso técnico-científico e são formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia;
Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de
acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo
assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão
desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a
participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica,
associações médicas, profissionais da saúde, associações de
pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da
população em geral;
Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas - Doença de Wilson, estabelecidos pela
Portaria SAS/MS nº 844, de 31 de outubro de 2002; e
Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro
de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT,
no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE WILSON,
constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
dele integrante.
Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse
disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias, a contar da
data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas
sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta
Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente,
para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.
gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do
Protocolo no título da mensagem;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar
fundamentadas em:
I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou
exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada
- Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das
proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta
Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato,
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território
nacional.
Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo
o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio
de Portaria específica.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua
publicação.
ALBERTO BELTRAME
ANEXO
Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas
Doença de Wilson
1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Para a análise de eficácia dos tratamentos específicos da
Doença de Wilson foram realizadas as buscas nas bases descritas a
seguir e selecionadas para avaliação meta-análises, revisões sistemáticas
e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos
publicados até a data limite de 31/12/2009.
Na base Medline/Pubmed foi utilizada a estratégia "Hepatolenticular
Degeneration "[Mesh] limitada a "Humans, Clinical trial".
Das 40 referências encontradas, apenas 1 ensaio clínico foi evidenciado,
sendo a comparação entre trientina e tetratiomolibdato, que não
estão disponíveis no Brasil. Na base Cochrane utilizou-se "Hepatolenticular
Degeneration". Nenhuma meta-análise sobre Doença de
Wilson foi encontrada.
Foram consultados ainda o "UpToDate", versão 17.3, através
do site http://www.uptodateonline.com, livros texto e artigos não indexados
que nortearam a elaboração deste protocolo.
2. INTRODUÇÃO
A doença de Wilson (DW) é uma doença genética com
manifestações clínicas conseqüentes a um defeito no metabolismo no
cobre, 1 que leva ao seu acúmulo. Foi descrita pela primeira vez por
Kinnear Wilson(2) em 1912. Caracteriza-se por ter uma herança autossômica
recessiva, sendo que o gene envolvido é o ATP7B, situado
no braço longo do cromossoma (13). Aproximadamente 1 em 30.000
indivíduos são homozigotos para essa doença, sendo que os heterozigotos
não desenvolvem a doença e não precisam ser tratados. O
gene ATP7B está contido em uma área do DNA de aproximadamente
80kb, contém 22 exons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente
7,8kb que tem alta expressão no fígado. Existem diversos
tipos de mutações nesse gene que podem causar a DW(1).
A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades
diárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é
essencial para a manutenção da homeostase deste meta (l3). Aparentemente
o produto do gen ATP7B está presente no sistema de
Golgi e é essencial para o transporte do cobre através das membranas
das organelas intracelulares. A ausência ou função diminuída do
ATP7B diminui a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo deste
metal na DW(1).
A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado e
que contém 6 átomos de cobre por molécula. O defeito no transporte
intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de
cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na
ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo
qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com DW está
diminuído(1).
Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida
ou quando há dano hepatocelular, há a liberação de cobre na
circulação e o nível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina
torna-se elevado. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extrahepáticos,
sendo que um dos principais locais para a sua deposição é
o cérebro, causando dano neuronal e sendo a responsável pelas manifestações
neurológicas e psiquiátricas da DW(1).
As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente,
ao acometimento hepático e do sistema nervoso central(1), sendo
extremamente variáveis(3). Sem tratamento a doença evolui para insuficiência
hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e
morte. As manifestações hepáticas da DW podem variar de um quadro
assintomático até casos com cirrose descompensada. Alguns casos
podem se apresentar como hepatite fulminante(3). As manifestações
clínicas do sistema nervoso central podem, em alguns casos,
ser a forma de apresentação da doença. Os sinais e sintomas mais
freqüentes são anormalidades motoras similares às da doença de Parkinson,
incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria.
Em até 20% dos casos os pacientes podem ter sintomas exclusivamente
psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão,
fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social3.
A DW também pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematúria,
aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias,
osteoartrose, cardomiopatia e arritmias.
As opções para o tratamento são farmacológicas e o transplante
hepático. Também se deve seguir dieta com baixa quantidade
de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos
com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate,
amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja (3). Contudo,
a dieta isoladamente não é suficiente para o tratamento.
O transplante deve ser reservado para pacientes com doença
hepática terminal ou fulminante (1,3).
O tratamento farmacológico é baseado em quelantes e sais de
zinco5. Os quelantes são a penicilamina(6), o dimercaprol (british
anti-Lewisite - BAL), a trientina(7,8) e o tetratiomolibdato. Agem
removendo e detoxificando o cobre intra e extracelular, sendo que a
maior experiência de uso é com a penicilamina. Os sais de zinco
agem diminuindo a absorção intestinal de cobre(9).
O BAL não é usado por ter muitos efeitos adversos, e a
trientina e o tetratiomolibdato não estão registrados no Brasil.
Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes, que
são usados, associados ou não aos sais de zinco, na remoção do
excesso de cobre depositado. Alguns autores recomendam que, após a
remoção pelos quelantes do excesso de cobre depositado, os sais de
zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o reacúmulo
de cobre(1). Contudo essa conduta não é uniforme, pois
existem relatos na literatura de casos de piora neurológica e também
de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do
tratamento causadas pela interrupção dos quelantes. A DW deve ser especialmente
considerada em pacientes
jovens com sintomas extrapiramidais, em pacientes com doença psiquiátrica
atípica, naqueles com hemólise inexplicada ou manifestações
de doença hepática sem outra causa aparente1. O diagnóstico é
feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. São indicativos
da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de
anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração
hepática de cobre elevada (acima de 250 mcg por grama de
tecido hepático seco) e excreção urinária de cobre elevada (cobre
urinário basal de 24 h acima de 100 mcg) (1,4).
4. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID 10)
- E83.0 Distúrbios do metabolismo do cobre
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos no protocolo de tratamento pacientes que se
enquadrem em uma das seguintes situações:
presença de todos os seguintes critérios: (1) Presença de
anéis de Kayser-Fleischer em exame de lâmpada de fenda realizado
por oftalmologista; (2) concentração sérica de ceruloplasmina reduzida;
(3) cobre urinário basal de 24 h acima de 100 mcg;
concentração hepática de cobre acima de 250 mcg por grama
de tecido hepático seco; ou
teste molecular mostrando mutação no gene ATP7B associada
com DW.
6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos do presente protocolo os pacientes que apresentarem
pelo menos um dos seguintes critérios:
a) concentração hepática de cobre abaixo de 50mcg por grama
de tecido hepático seco na ausência de tratamento prévio;
b) contra-indicação ao uso dos medicamentos deste protocolo;
c) hipersensibilidade/intolerância ao uso dos medicamentos.
7. TRATAMENTO
O tratamento de escolha da DW é o tratamento farmacológico,
por tempo indefinido. O transplante hepático, que tem a vantagem
de corrigir o defeito metabólico subjacente, deve ser reservado
como tratamento alternativo em casos graves ou refratários. O mecanismo
de ação dos medicamentos utilizados na DW divide-se em
tratamentos quelantes, que promovem a excreção renal do cobre depositado
em excesso nos tecidos e o tratamento com medicamentos
que diminuem a absorção intestinal de cobre. A escolha entre estes
tratamentos é dependente de haver ou não manifestações clínicas,
laboratoriais ou histológica de atividade da doença. Se houver, o
tratamento com quelantes deve ser priorizado. Não havendo manifestações
de atividade, o tratamento visando à diminuição da absorção
de cobre pode ser suficiente. Pacientes com DW também
devem ser orientados a manter uma dieta com baixas quantidades de
cobre.
TRATAMENTO COM QUELANTES
A penicilamina é considerado o quelante de primeira escolha
para a DW,(1,3,10) pela experiência com o seu uso e comprovada
eficácia. Até 30% dos pacientes desenvolvem efeitos adversos que
impedem a manutenção do medicamento. As manifestações neurológicas
de alguns pacientes podem piorar após o início da penicilamina
devido à realocação dos depósitos de cobre, podendo haver
recuperação dessa piora inicial com o uso continuado(3,13).
DIMINUIÇÃO DA ABSORÇÃO
O acetato de zinco age induzindo a produção de metalotioneina,
um quelante de metais com maior afinidade com o cobre do
que com o zinco. Após quelado, o cobre presente no tubo digestivo
não pode ser absorvido e é eliminado pelas fezes. Como existe secreção
salivar de e gástrica de cobre, pode haver um balanço negativo
de cobre também com este tratamento. Tem sido utilizado como
terapia de manutenção em pacientes diagnosticados em por rastreamento
em uma fase subclínica, para evitar o re-acúmulo de cobre em
pacientes que já responderam à penicilamina ou para potencializar os
quelantes em casos em que não está havendo uma adequada resposta
ao tratamento, principalmente em casos neuropsiquiátricos. Também
pode ser uma opção para pacientes intolerantes à penicilamina. Em
uma série de casos com 17 pacientes tratados com acetato de zinco e
com seguimento médio de 14 anos, pacientes com manifestações
exclusivamente neurológicas mostraram melhor resposta ao tratamento
apenas com acetato de zinco em comparação aos pacientes com
manifestações hepáticas, especialmente fossem moderadas ou graves.
Dessa forma, terapia inicial com acetato de zinco pode ser considerada
em pacientes apenas com manifestações neurológicas ou
manifestações hepáticas leves. (14) Inexiste apresentação comercial
disponível do medicamento acetato de zinco; pode ser produzido em
farmácias de manipulação.
7.1. FÁRMACOS
- Penicilamina: cápsulas de 250mg
- Piridoxina: comprimidos de 50mg ou solução oral de
1mg/ml e 10mg/ml
7.2. ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Penicilamina: Inicia-se com 250mg/dia, aumentando-se a dose
em 250mg/dia semanalmente10 até se atingir 1.000 a 1.500mg/dia
divididas em 3 a 4 doses diárias3 sempre em jejum (uma hora antes
ou duas horas depois das refeições).
A dose pediátrica é de 20mg/kg/dia igualmente fracionadas.
Na fase de manutenção, usualmente após 4 a 6 meses após o
inicio do tratamento, a dose pode ser reduzida para 750 a
1.000mg/dia, dividida em duas administrações.
Recomenda-se a utilização simultânea de piridoxina 25mg
por dia a fim de evitar a deficiência dessa vitamina.
Acetato de zinco: iniciar com 50mg de zinco elementar a
cada 8h. Preferencialmente deve ser usado pelo menos uma hora
antes ou uma hora depois das refeições, o que pode em alguns casos
ocasionar sintomas dispépticos. Nesses casos pode-se sugerir que a
dose de zinco seja tomada junto às refeições, mas devendo-se titular
a necessidade de aumento de dose através da medida do cobre sérico
livre (3).
7.3. TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
O tratamento da DW deve ser contínuo e ininterrupto. O
principal fator do qual dependerá o sucesso do tratamento é a adesão
adequada do paciente ao esquema farmacológico proposto (1). Alguns
pacientes desenvolvem uma reação febril, com rash cutâneo e proteinúria,
nos primeiros 7 a 10 dias de tratamento com penicilamina,
sendo indicada a interrupção do tratamento. Em alguns casos é possível
a retomada do tratamento com penicilamina, usando-se doses
menores associadas a corticóide. Não havendo melhora, pode ser
necessária a troca para o tratamento com acetato de zinco. Ao longo
do tratamento com penicilamina também podem ocorrer proteinúria,
leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica, síndrome nefrótica,
síndrome de Goodpasture, síndrome miastênica, desenvolvimento de
síndrome semelhante ao Lúpus Eritematoso Sistêmico, reações alérgicas
com febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todas
essas situações a penicilamina deve ser substituída por um medicamento
alternativo(3).
Os pacientes que após o início de quelantes estiverem com
um cobre urinário de 24 h abaixo de 500 mcg/dL associado a um
cobre livre sérico abaixo de 10 mcg/dL, podem ter a dose de quelante
reduzida ou substituída por doses de manutenção de acetato de zinco,
sendo mantida a monitorização com cobre sérico livre para certificação
da adesão à prescrição do medicamento e da dieta. Com a
interrupção dos quelantes, pode haver casos de piora neurológica e
também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição
do tratamento.
7.4. BENEFÍCIOS ESPERADOS
Os benefícios esperados com o tratamento da DW são aumento
da expectativa de vida e diminuição da sintomatologia com
melhora na qualidade de vida.
8. CASOS ESPECIAIS
Gestantes: A penicilamina foi teratogênica em ratas quando
usada em doses seis vezes superiores às maiores doses recomendadas
para uso humano. O uso de quelantes em mulheres gestantes deve
contemplar a relação risco-benefício, pois a parada do tratamento
durante a gestação pode ter efeitos deletérios na saúde materna (10).
Caso se opte pelo seu uso, as doses não devem ultrapassar 1g por dia,
sugerindo-se não ultrapassar a dose de 500 mg/dia durante o segundo
e os dois primeiros meses do terceiro trimestre(1). Deve-se utilizar
250 mg por dia nas últimas seis semanas de gestação, sendo que nos
casos em que o parto foi cesáreo deve-se manter esta dose até a
cicatrização da ferida operatória estar completa(1).
Por causa dos efeitos teratogênicos dos quelantes, alguns
autores(11) têm sugerido o uso de zinco durante a gestação, sendo
que outros sugerem a manutenção dos quelantes nas doses preconizadas
acima pelo risco do desencadeamento de anemia hemolítica
ou de insuficiência hepática aguda com a interrupção do tratamento(
12).
9. MONITORIZAÇÃO
O benefício do tratamento pode ser monitorado através da
melhora dos sinais e sintomas clínicos e através da adequada excreção
de cobre urinário e redução no cobre sérico livre (não ligado
à ceruloplasmina).
A dosagem do cobre urinário de 24 horas deve ser avaliada
ao final do primeiro mês, sendo que se espera encontrar valores
superiores a 2000mcg por dia para se considerar uma excreção urinária
de cobre adequada. Este valor começa a diminuir em aproximadamente
3 meses de uso do medicamento, após os quais a medida
do cobre sérico livre passa a ser a principal medida da adesão ao
tratamento. Espera-se que, com o uso adequado do medicamento, o
cobre sérico livre fique abaixo de 10mcg/dL. Após o correto ajuste da
dose, a monitorização através do cobre sérico livre deve ser feita a
cada 6 a 12 meses.
Não há indicação de repetição de biópsia hepática para monitorização
do tratamento.
Devido aos potenciais efeitos adversos hematológicos e renais
sérios envolvendo o uso de penicilamina, recomenda-se exame
físico (incluindo exame da pele, linfonodos e temperatura corporal),
exame qualitativo de urina, creatinina e hemograma completo com
plaquetas a cada semana no primeiro mês, a cada 14 dias nos primeiros
5 meses de tratamento e após mensalmente. (10) Testes de
função hepática devem ser realizados a cada seis meses enquanto o
paciente estiver em uso do medicamento.
A penicilamina deve ser interrompida se houver proteinúria
acima de 1 g/dia, houver redução da depuração da creatinina endógena
ou se cilindros com hemácias ou leucócitos forem encontrados
no exame qualitativo de urina. É tema de debate a suspensão
da penicilamina com níveis menores de proteinúria, mas alguns autores
preconizam a sua suspensão a partir do momento que se encontre
2 cruzes de proteína no exame qualitativo de urina.
O uso de trienteno pode causar anemia ferropriva, pela ação
quelante sobre o ferro da dieta. Pacientes em risco ou em uso prolongado
devem ser monitorados quanto a presença de deficiência de
ferro.
10. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Recomenda-se que os doentes sejam atendidos em serviços
que contem com especialistas em gastroenterologia e neuologia.
Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de
doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento,
bem como para a verificação periódica das doses dos medicamentos
prescritos e dispensados e da adequação de uso.
11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
- TER
É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável
legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao
uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório
ao se prescrever medicamento do Componente Especializado
da Assistência Farmacêutica.
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Roberts EA, Schilsky ML. AASLD PRACTICE GUIDELINES
- Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update.
Hepatology 2008;47(6):2089-2111.
2. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial
nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain
1912;34:295.
3. Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M,
Scharschmidt BF, Sleisenger MH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal
and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WB Saunders Company;
1998. pp.1104-1112.
4. Martins Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y,
Mowat AP, Mieli-Vergani G. Value of urinary copper excretion after
penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson´s disease. Hepatology
1992;15:609-615.
5. Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate
treatment in Wilson's disease. Ann Pharmacother 1998;32(1):78-87
6. Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M. Effects of long-term
treatment in Wilson's disease with D-penicillamine and zinc sulphate.
J Neurol 1996;243(3):269-73.
7. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine
(triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1982;1(8273):643-7.
8. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment of
Wilson's disease with triethylene tetramine hydrochloride (Trientine).
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990;10(1):77-81
9. Sturniolo GC, Mestriner C, Irato P, Albergoni V, Longo G,
D'Inca R. Zinc therapy increases duodenal concentrations of metallothionein
and iron in Wilson's disease patients. Am J Gastroenterol
1999;94(2):334-8.
10. Lacy C, Armstrong L, Goldman M, Lance L. Drug Information
Handbook. 18ª ed. Lexi-Comp Inc. 2009. pp.1247-1249.
11. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD et al. Treatment of
Wilson´s disease with zinc. XVII: Treatment during pregnancy. Hepatology
2000;31:364.
12. Sternlieb I. Wilson´s disease and pregnancy [editorial].
Hepatology 2000;31:531.
13. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM et al. Worsening of
neurological symptoms in patients with Wilson´s disease with initial
penicilamina therapy. Arch Neurol 1987;44:490.
14. Linn FH, Houwen RH, van Hattum J, van der Kleij S,
van Erpecum KJ. Long-term exclusive zinc monotherapy in symptomatic
Wilson disease: experience in 17 patients. Hepatology. 2009
Nov;50(5):1442-52.
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
PENICILAMINA
Eu,______________________________________________
(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre
os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos
relacionados ao uso do(s) medicamento(s) penicilamina, indicada para
o tratamento da doença de Wilson.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram resolvidas pelo médico
_____________________________________________________ (nome
do médico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo
a receber pode trazer as seguintes melhorias:
- aumento da expectativa de vida;
- diminuição da sintomatologia com melhora na qualidade de
vida.
Fui também claramente informado a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:
- medicamento contra-indicado em casos de hipersensibilidade
(alergia) ao fármacos ou componentes da formulação;
- há evidências de riscos ao feto com o uso da penicilamina,
portanto, caso engravide, avise imediatamente o médico;
- os principais efeitos adversos relatados com a penicilamina
incluem reações alérgicas (coceira, vermelhidão na pele), náuseas,
vômitos, diarréia, dor no estômago, diminuição ou perda do paladar,
diminuição das células brancas e vermelhas do sangue (que devem
ser muito controladas), fraqueza nos músculos, zumbidos, agitação,
ansiedade, queda de cabelo, visão borrada; efeitos mais raros incluem
inflamação do pâncreas, inflamação dos pulmões, síndromes miastênicas
(dificuldade para respirar, falar, mastigar, engolir, visão dupla
e fraqueza nos músculos) e síndromes lúpicas (bolhas na pele, dor no
peito e dor nas juntas), proteinúria e síndrome nefrótica.
- o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a
superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira
ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
também que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistir
de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato.
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
(CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando
uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu
responsável legal.
CONSULTA PÚBLICA No- 10, DE 10 DE MARÇO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,
Considerando a importância do papel que desempenham os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria
da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz,
para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria
da qualidade da informação prestada aos doentes e para a
melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de
diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente
a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos
para o tratamento de doenças por meio de regulamentação
de indicações e esquemas terapêuticos;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
são resultado de consenso técnico-científico e são formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia;
Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de
acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo
assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão
desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a
participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica,
associações médicas, profissionais da saúde, associações de
pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da
população em geral;
Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas - Dermatomiosite e Polimiosite e de
atualizar a Consulta Pública SCTIE/MS nº 12, de 04 de novembro de
2004; e
Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro
de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT,
no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DERMATOMIOSITE E
POLIOMIOSITE, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade dele integrante.
Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse
disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da
data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas
sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta
Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente,
para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.
gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do
Protocolo no título da mensagem;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar
fundamentadas em:
I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou
exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada
- DAE/SAS/MS coordene a avaliação das proposições
apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para
que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado
e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.
Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo
o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio
de Portaria específica.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua
publicação.
ALBERTO BELTRAME
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE
1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Foi realizada revisão da literatura na data de 15/01/2010 nas
bases de dados MEDLINE/PUBMED, EMBASE e Cochrane.
No Medline/Pubmed foi utilizada a seguinte estratégia: "dermatomyositis/
therapy"[Mesh Term] OR "polymyositis/therapy"[Mesh
Term] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Practice
Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Controlled
Clinical Trial[ptyp]) AND "humans"[MeSH Term] resultando
em 68 estudos. No EMBASE, foi utilizada a estratégia ('dermatomyositis'/
exp OR 'polymyositis'/exp) AND 'drug therapy'/exp AND
([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta
analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic
review]/lim) AND [humans]/lim", que resultou em 130 estudos.
Quando analisados individualmente, a maioria foi excluída por referirse a outras condições clínicas, apresentar desfechos sem relevância
ao presente protocolo ou estudar medicamentos sem registro
no país. Foram incluídos 15 estudos considerados relevantes.
A busca na biblioteca Cochrane localizou uma revisão sistemática
relacionada ao tema, já localizada na busca acima.
Foram incluídos uma diretriz internacional de tratamento,
capítulos de livro-texto, capítulo relacionado ao tema da base UpToDate 17.3 e artigos não indexados considerados relevantes pelos
autores.
2. INTRODUÇÃO
As miopatias inflamatórias são um grupo heterogêneo de
doenças que se caracterizam por fraqueza muscular proximal e elevação
sérica de enzimas originadas da musculatura esquelética. Embora
não existam sistemas de classificação de doença prospectivamente
validados, a classificação originalmente proposta por Bohan e
Peter [1] é amplamente utilizada. São reconhecidos cinco subtipos de
doença: polimiosite primária idiopática (PM), dermatomiosite primária
idiopática (DM), PM ou DM associada à neoplasia, PM ou DM
juvenil e PM ou DM associada a outras doenças do colágeno. Atualmente,
um projeto internacional multidisciplinar está em andamento
para desenvolver um consenso sobre critérios de classificação das
miopatias inflamatórias [2].
Na PM/DM, a principal manifestação é a fraqueza proximal
e simétrica de cinturas escapular e pélvica e de musculatura cervical.
Dependendo do grau da perda de força, o paciente pode manifestar
desde fadiga e intolerância ao exercício até marcha cambaleante e
dificuldades para subir escadas. A evolução tende a ser gradual e
progressiva. Alguns poucos pacientes podem apresentar mialgia associada.
Disfagia, distúrbios cardíacos, acometimento respiratório,
vasculite e calcificações subcutâneas (calcinoses) são manifestações
extra-musculares possíveis.
A DM se diferencia da PM pelo acometimento cutâneo. As
pápulas de Gottron são consideradas patognomônicas de DM. Consistem
de pápulas róseas ou violáceas localizadas nas superfícies
extensoras das articulações interfalangeanas e metacarpofalangenas,
cotovelos, joelhos e maléolo medial. O sinal de Gottron é um eritema
macular com a mesma distribuição das pápulas de Gottron. O heliótropo,
caracterizado por lesões eritematosas ou violáceas nas pálpebras
superiores, é outro sinal típico. Além destes, são observadas
manchas ou placas eritematosas desencadeadas por fotoexposição
com distribuição característica no tórax superior, ombros e dorso
(sinal do xale), e/ou pescoço e tórax anterior em "V" (sinal do decote).
Fissuras e descamação podem ocorrer nas polpas digitais dos
quirodáctilos, e são referidas como "mãos de mecânico" [3].
A etiologia das miopatias inflamatórias permanece desconhecida.
Há relatos de associação com antígenos de histocompatibilidade,
agentes ambientais e auto-imunidade. A incidência anual
de PM e DM é estimada em menos de 10 casos por milhão de
indivíduos. As mulheres são mais afetadas numa proporção aproximada
de 2:1, havendo um pico bimodal de surgimento da doença
entre os 5 e 15 anos e os 45 e 65 anos [4].
O curso da doença é variável. A maioria dos pacientes responde
satisfatoriamente ao tratamento inicial com glicocorticóides,
especialmente na DM. Adicionalmente, pode-se identificar outros padrões
evolutivos com um período de remissão inicial seguida de um
ou mais episódios de recidiva, curso monocíclico ou refratário ao
tratamento usual. Dentre os fatores de mau prognóstico pode-se destacar
diagnóstico inicial em idosos, grau avançado de fraqueza muscular
no momento do diagnóstico, disfunção da musculatura respiratória,
presença de disfagia, demora no início do tratamento após 6
meses do início dos sintomas, comprometimento pulmonar (doença
intersticial pulmonar) ou cardíaco (miocardite) e associação com neoplasia
[5-7].
3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
- M33.0 Dermatomiosite juvenil
- M33.1 Outras dermatomiosites
- M33.2 Polimiosite
4. DIAGNÓSTICO
Os clássicos critérios descritos por Bohan e Peter ainda são
úteis para a orientação diagnóstica de PM/DM. Após a exclusão de
outras etiologias, como infecciosas, metabólicas, tóxicas, distróficas,
endocrinológicas e miopatias mitocondriais e por corpúsculo de inclusão
[1, 2, 8]:
a) Fraqueza muscular proximal das cinturas pélvica e escapular;
b) Evidência de miosite à biópsia muscular: Os parâmetros
mais utilizados para evidenciar inflamação muscular incluem necrose
de fibras musculares do tipo I e II; fagocitose de elementos celulares;
degeneração e regeneração de fibras musculares com variação no
diâmetro das fibras musculares; e infiltrado linfomonocitário endomisial,
perimisial, perivascular ou intersticial;
c) Elevação de qualquer enzima muscular sérica: creatinofosfoquinase
(CPK) ou aldolase ou desidrogenase lática (DHL), ou
aminotransferases (em particular, a aspartatoaminotransferase - AST/
transaminase glutâmico-oxalacética - TGO);
d) Eletromiografia compatível com miopatia: potenciais de
unidade motora polifásicos, de baixa amplitude e de curta duração;
fibrilações, mesmo em repouso; descargas de formato bizarro e repetitivas;
e) Lesões cutâneas características de DM: heliótropo; pápulas
de Gottron; sinal de Gottron.
Diagnóstico Dermatomiosite Polimiosite
Definitivo Presença de 4 dos critérios
de "a-d" *
Presença de 4 dos critérios
de "a-d"
Provável Presença de 3 dos critérios
de "a-d" *
Presença de 3 dos critérios
de "a-d"
Possível Presença de 2 dos critérios
de "a-d" *
Presença de 2 dos critérios
de "a-d"
*Acrescido do critério "e": lesões cutâneas características de
DM.
O fator antinuclear (FAN) é positivo em 80% dos pacientes
com PM ou DM. [9]. Aproximadamente 30% dos pacientes com DM
e PM possuem auto-anticorpos definidos como miosite específicos
(anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-Mi-2). Tais anticorpos
estão associados a manifestações clínicas características. Por exemplo,
febre, artrite, fenômeno de Raynaud e doença pulmonar intersticial
compõem uma síndrome relacionada ao anticorpo anti-Jo1
(síndrome anti-sintetase), presente em 20% dos pacientes com PM.
Embora os anticorpos miosite-específicos tenham papel importante na
avaliação prognóstica dos pacientes, sua aplicação na tomada de decisão
terapêutica na rotina clínica necessita de validação em estudos
mais abrangentes [10].
Os níveis séricos das enzimas musculares estão elevados em
algum momento durante a evolução da doença, sendo que a CPK
apresenta maior sensibilidade. O surgimento de níveis elevados de
CPK pode anteceder a fraqueza muscular clínica em algumas semanas.
Pacientes com diagnóstico de PM/DM apresentam um risco
aumentado de neoplasia em comparação com a população em geral
[11]. A indicação de triagem para neoplasia deverá ser orientada
através da identificação de fatores de risco à anamnese e exame físico
completo, e de acordo com a faixa etária de cada paciente.
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste protocolo os pacientes com diagnóstico
provável ou definitivo de PM ou DM.
6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Os critérios de exclusão são individualizados para cada medicamento:
- Hidroxicloroquina: uso concomitante de primaquina, maculopatia
prévia associada aos antimaláricos ou hipersensibilidade ao
medicamento;
- Azatioprina e ciclofosfamida: imunossupressão (SIDA,
Linfoma e outros), infecção ativa, tuberculose, gestação, lactação,
pacientes com neoplasia atual ou hipersensibilidade ao medicamento;
- Ciclosporina: imunossupressão (SIDA, Linfoma e outros),
insuficiência renal crônica, pacientes com neoplasia atual, gestação,
lactação, infecção ativa, tuberculose, hipertensão não-controlada ou
hipersensibilidade ao medicamento;
- Prednisona e metilprednisolona: úlcera péptica ativa, insuficiência
hepática, tuberculose ou hipersensibilidade aos medicamentos;
- Imunoglobulina humana: deficiência seletiva de IgA, gestação,
lactação, hiperprolinemia ou hipersensibilidade ao medicamento;
- Metotrexato: gestação, lactação, doenças hematológicas
graves, doença ulcerosa péptica ativa, anormalidades hepáticas ou
renais graves, abuso de drogas ou etilismo, infecção ativa, tuberculose
ou hipersensibilidade ao medicamento.
7. TRATAMENTO
7.1 TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
Além do manejo terapêutico adequado, intervenções não farmacológicas
são importantes na abordagem dos pacientes com miopatias
inflamatórias. Dentre elas destacam-se: programas de reabilitação
desde o início da doença [25-27], medidas para evitar aspiração
em pacientes com disfunção esofágica, fotoproteção em pacientes
com DM e profilaxia contra osteoporose e infecções oportunistas
[5].
7.2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
A baixa prevalência e a heterogeneidade de expressão clínica
das miopatias inflamatórias, bem como a falta de critérios diagnósticos
bem estabelecidos, dificultam a condução de ensaios clínicos,
e, conseqüentemente, o estabelecimento de uma estratégia terapêutica
padronizada [12]. Além disso, a abordagem individual de
cada paciente depende da gravidade da doença muscular e sistêmica
e da identificação de fatores de mau prognóstico.
O tratamento deve ser iniciado com o uso de glicocorticóide
(GC) sistêmico [13]. Os pacientes precisam ser orientados que a
corticoterapia pode ter duração maior do que 12 meses. O uso de
glicorticóides pode induzir remissão de doença em aproximadamente
40% a 60 % dos pacientes, embora mais de 80% apresentem algum
grau de melhora clínica e laboratorial com o tratamento [14]. No caso
de resposta insatisfatória, pode ser necessária a repetição da biópsia
muscular com vistas ao diagnóstico diferencial com outras miopatias
(ex. miosite por corpúsculo de inclusão).
A introdução de imunossupressores juntamente com a corticoterapia
é aconselhável, principalmente naqueles pacientes com
fatores de mau prognóstico. Azatioprina (AZA) e o metotrexato
(MTX) são considerados medicamentos de primeira linha como agentes
poupadores de GC [5].
A AZA tem sido utilizada nas miopatias inflamatórias associada
ao GC [12]. A associação de prednisona mais azatioprina foi
avaliada em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, comparada com
prednisona mais placebo em 16 pacientes com diagnóstico de PM.
Após três meses de tratamento, não houve diferença entre os grupos
nas variáveis avaliadas (força muscular ou CPK) [15]. Estes pacientes
foram reavaliados após três anos de seguimento, e o grupo tratado
com a associação de prednisona e azatioprina utilizou uma dose diária
menor de corticóide (1,6mg/kg VS. 8,7mg/kg) e apresentou maior
capacidade funcional [16].
O MTX também foi avaliado quanto à sua eficácia nas miopatias
inflamatórias [12]. Análise retrospectiva de 113 casos consecutivos
demonstrou que o MTX pode ser superior ao uso de AZA
ou GC em pacientes sem resposta clínica completa após tratamento
inicial com um curso de prednisona [14]. Estudo randomizado comparou
ciclosporina com MTX em pacientes com diagnóstico de
PM/DM grave. Ao final de 6 meses, não houve diferença estatística
significativa entre os grupos em relação à força muscular e teste
funcional, avaliação clínica e global do paciente, nível sérico de CPK
e mioglobina [17]. A associação de MTX oral e azatioprina pode ser falha prévia à pelo menos
um fármaco citotóxico. Estudo randomizado
cruzado comparou AZA associada com MTX administrados
por via oral contra MTX intravenoso em pacientes com miosite inflamatória
refratária. Não foram encontradas diferenças nos níveis
séricos de CPK no final do seguimento. Análise por intenção de tratar
mostrou uma tendência de melhora clínica (força muscular e capacidade
funcional) no grupo que utilizou a terapia combinada oral
[18].
Nos pacientes refratários ao tratamento com GC e imunossupressores,
tem sido preconizado o uso de imunoglobulina humana
(IGH). Esta recomendação é baseada em dois estudos. Este medicamento
foi avaliado em ensaio clínico duplo-cego, controlado contra
placebo, em 15 pacientes com DM resistente ao tratamento com
corticóide e imunossupressores. No grupo tratado com IGH, houve
resposta estatisticamente significativa na avaliação do escore de força
muscular e dos sintomas neuromusculares após 3 meses [19]. Em
estudo observacional com 35 pacientes com PM refratária ao tratamento
com corticoterapia e imunossupressores foi administrada
IGH mensalmente com duração de tratamento de quatro a seis meses.
Após seis meses, houve uma redução de 50% da dose inicial de
prednisona, redução dos níveis de CPK e melhora da força muscular.
Houve resposta clínica satisfatória em 70% dos pacientes, que foi
mantida em aproximadamente metade deles ao longo de 3 anos de
observação [20]. O uso de IGH não se relacionou com eventos adversos
sérios [21].
A ciclofosfamida intravenosa é uma alternativa em pacientes
portadores de PM/DM associada à doença pulmonar intersticial resistente
ao uso de GC e imunosupressores. Em estudo observacional
com 17 pacientes, foram encontrados os seguintes resultados: 11
pacientes evoluíram com melhora da dispnéia após introdução da
ciclofosfamida, 6 de 7 pacientes descontinuaram oxigenioterapia e 12
pacientes obtiveram melhora maior ou igual à 10 % na capacidade
vital [22].
Alguns pacientes com DM apresentam doença cutânea não
responsiva ao uso de GC e imunossupressores. Estudos observacionais
têm demonstrado benefício com o uso de antimaláricos como
hidroxicloroquina e disfosfato de cloroquina, sendo este último menos
utilizado devido ao risco de toxicidade ocular [23, 24].
7.3 FÁRMACOS
- Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
- Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500mg
- Azatioprina: comprimidos de 50mg
- Metotrexato: comprimidos de 2,5mg ou solução injetável
25mg/ml
- Ciclosporina: comprimidos de 10, 25, 50, 100mg e solução
oral de 100mg/ml - 50 ml
- Ciclofosfamida: pó para solução injetável 1g
- Imunoglobulina humana: frasco-ampola de 500, 1.000,
2.500, 3000, 5.000 e 6000mg
- Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg
7.4 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
- Prednisona: iniciar com 1mg/kg/dia, que deve ser mantida
por 6 à 8 semanas; se houver controle da doença, iniciar diminuição
gradual da dose não maior do que 20% da dose vigente a cada 4
semanas até 10mg/dia e manter conforme evolução clínica até completar
9 à 12 meses de corticoterapia; caso haja recidiva durante a
diminuição de dose, retornar à mínima dose efetiva e adicionar AZA
ou MTX (ou ajustar as doses dos mesmos, se já em uso).
- Metilprednisolona: administrar pulsoterapia de 1000mg intravenosa
ao longo de 1 hora por 3 dias consecutivos e repetir mensalmente
conforme resposta terapêutica. Indicada nos casos de fraqueza
muscular grave ou acometimento sistêmico grave, incluindo os
pacientes com envolvimento do esôfago, com disfagia importante e
risco de aspiração, envolvimento pulmonar intersticial e ou miocardite.
- Azatioprina: iniciar com 50mg/dia em adultos, por via oral,
aumentando 50mg semanalmente até a dose total de 2-3mg/kg/dia.
- Metotrexato: iniciar com 15mg/semana por via oral ou
subcutânea, podendo ser aumentada até 25mg/semana.
- Ciclosporina: iniciar com 3-4mg/kg/dia divididos em duas
doses até a dose máxima de 6mg/kg/dia. Indicada na falha do uso de
GC mais AZA ou MTX.
- Ciclofosfamida: administrar 300 a 800mg/m2 intravenosa à
cada 4 semanas. Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX
ou presença de doença pulmonar intersticial grave.
- Imunoglobulina humana: 1g/kg/dia por dois dias ou
0,4g/kg/dia por cinco dias, repetidas mensalmente por 3 à 6 meses.
Indicada na falha do uso de GC mais AZA ou MTX; ou doença grave
refratária à pulsoterapia com GC.
- Hidroxicloroquina: dose usual é de 400mg/dia, para casos
de doença cutânea não responsiva à GC.
7.5 TEMPO DE TRATAMENTO (CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO)
Não existe um período estabelecido para a duração do tratamento.
Após atingir a remissão clínica, as dosagens dos fármacos
podem ser diminuídas gradualmente, sob monitorização sistemática
da atividade de doença. Sugere-se diminuir primeiro a dose da prednisona.
Após suspensão do GC, diminuir a dose dos imunossupressores
em intervalos mensais ao longo de aproximadamente 6 meses.
7.6 BENEFÍCIOS ESPERADOS
- Melhora da força muscular;
- Prevenção de desenvolvimento de complicações extra-musculares;
- Na DM, controle das manifestações cutâneas.
8. MONITORIZAÇÃO
Com relação à eficácia, ainda não foram validados escores
padronizados para medir a atividade de doença e dano nas miopatias
inflamatórias [2]. Sugere-se a monitorização periódica da força muscular
no quadríceps, deltóides e flexores do pescoço, bem como das
enzimas musculares. As enzimas mais comumente utilizadas são
CPK, aldolase, LDH, AST/TGO e ALT/TGP. A melhora clínica tem
maior valor na avaliação da resposta terapêutica do que as enzimas
musculares séricas. Ajustes nas doses do GC com o objetivo de
normalizá-las podem determinar doses cumulativas desnecessariamente
aumentadas [5].
Além da triagem de doenças infecciosas previamente ao seu
início, a toxicidade dos imunossupressores deve ser cuidadosamente
monitorada:
- Prednisona e metilprednisolona: solicitar glicemia de jejum,
potássio, perfil lipídico, densitometria óssea e aferição da pressão
arterial no início do tratamento. Pacientes devem receber suplementação
diária de cálcio (1.500mg/cálcio elementar), vitamina D3 (400 800 UI) ou bisfosfonados de acordo com o Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para Osteoporose.
Reavaliar anualmente o perfil lipídico e densitometria óssea.
- Azatioprina: solicitar hemograma e plaquetas, testes de
função hepática (fosfatase alcalina, AST/TGO e ALT/TGP) quinzenalmente
até o terceiro mês e, após, mensalmente. A AZA deve ser
suspensa ou ter a dose reduzida em pacientes que desenvolvem leucopenia
(leucócitos <4.000 / mm3) ou trombocitopenia (contagem de
plaquetas <150.000 / mm3).
- Metotrexato: devem ser solicitadas provas de função hepática
(TGO, TGP), hemograma, contagem de plaquetas, uréia e creatinina
antes do início do tratamento, e mensalmente nos primeiros seis
meses e, após, a cada 2 à 3 meses durante seu uso ou conforme
necessidade clínica. Se houver elevação de transaminases de duas
vezes o valor do limite superior de referência, o medicamento deve
ser suspenso por duas semanas e então reavaliado com nova aferição
de enzimas hepáticas. Consumo de bebidas alcoólicas é desaconselhado
ao longo do tratamento com MTX. Diminuição da contagem
de leucócitos ou de plaquetas necessita redução da dose do metotrexato.
Também deve-se diminuir a dose se houver o surgimento de
úlceras orais ou estomatite. Tosse e dispnéia devem ser avaliadas com
Rx de Tórax e testes de função pulmonar devido ao potencial risco de
pneumonite, assim deve ser usado com cautela em pacientes pneumopatas.
Sintomas como náuseas e vômitos respondem à redução da
dose do MTX ou incremento da dose semanal de ácido fólico. Pode
ser utilizado antiemético ou ingestão com as refeições para tentar
diminuir estes sintomas. As causas mais comuns de toxicidade aguda
do metotrexate são a insuficiência renal aguda e a administração
concomitante de sulfametoxazol-trimetoprim. A associação de ácido
fólico (5-10 mg/semana) pode minimizar os efeitos adversos. É contraindicado o uso de MTX em pacientes com insuficiência renal,
hepatopatias, supressão da medula óssea e em mulheres em idade
fértil que não estejam fazendo anticoncepção.
- Ciclosporina: monitorizar pressão arterial sistêmica e função
renal (creatinina) antes do início do tratamento e repetidas a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente
se o paciente estiver clinicamente estável. Se houver o desenvolvimento
de hipertensão, deve ser realizada redução de 25% a 50% da
dose de ciclosporina; persistindo hipertensão após esta redução o
tratamento deve ser descontinuado. Também perfil lipídico e eletrólitos
séricos devem ser avaliados periodicamente. Está contra-indicada
em pacientes com alteração da função renal, hipertensão não
controlada e malignidade. Seu perfil de toxicidade restringe sua utilização.
- Ciclofosfamida: solicitar hemograma, plaquetas, e exame
comum de urina com microscopia 14 dias após a cada infusão até a
estabilização da dose. Além da imunossupressão com conseqüente
aumento de risco de infecções, aumento de risco de neoplasias, infertilidade,
toxicidade hematológica e cistite hemorrágica são outros
eventos adversos potenciais. Para prevenir esta última, se recomenda
hidratação vigorosa, e se sugere a administração de MESNA IV ou
VO (1mg para cada mg de ciclofosfamida) dividida em 3 tomadas: 30
minutos antes da infusão, 30 minutos após a infusão e 4 horas após o
término da infusão.
- Imunoglobulina intravenosa: pacientes devem ser monitorados
quanto à reações infusionais. Dentre outros eventos descritos,
citam-se meningite asséptica, insuficiência renal, hiperproteinemia,
edema pulmonar e eventos trombóticos.
- Hidroxicloroquina: deve ser realizado exame oftalmológico
no início do tratamento e a cada 6-12 meses. Hemograma periódico é
recomendado. Dosagem de enzimas musculares (CPK e aldolase) está
indicada nos casos com suspeita de miopatia.
9. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO
Inexiste uma duração de tratamento pré-determinada. O seguimento
dos pacientes, incluindo consultas e exames complementares,
deverá ser programado conforme a evolução clínica e as alterações
detectadas à monitorização da toxicidade dos medicamentos.
10. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Recomenda-se que sejam atendidos em serviços especializados
em reumatologia ou clínica médica.
Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de
doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento,
bem como para a verificação periódica das doses do medicamento
prescrito e dispensado, da adequação de uso e do acompanhamento
pós-tratamento.
11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
- TER
É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável
legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao
uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório
ao se prescrever medicamento do Componente Especializado
da Assistência Farmacêutica.
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.Bohan, A. and J.B. Peter, Polymyositis and dermatomyositis
(first of two parts). N Engl J Med, 1975. 292(7): p. 344-7.
2.Oddis, C.V., et al., International consensus guidelines for
trials of therapies in the idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis
Rheum, 2005. 52(9): p. 2607-15.
3.Brenol, C.V. and R.M. Xavier, Semiologia do Sistema Locomotor,
in Exame Clínico - Consulta Rápida, E. Barros, et al.,
Editors. 2004, ArtMed: Porto Alegre. p. 510.
4.Firestein, G.S. and W.N. Kelley, in Kelley's textbook of
rheumatology. 2009, Saunders/Elsevier: Philadelphia, PA. p. 2 v. (various
pagings).
5.Miller, M.L. and S.A. Rudnicki, Initial Treatment of dermatomyositis
and polymyositis in adults, in UpToDate, D.S. Basow,
Editor. 2009, UpToDate: Waltham, MA.
6.Danko, K., et al., Long-term survival of patients with idiopathic
inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal
study of 162 cases. Medicine (Baltimore), 2004. 83(1): p.
35-42.
7.Marie, I., et al., Polymyositis and dermatomyositis: short
term and longterm outcome, and predictive factors of prognosis. J
Rheumatol, 2001. 28(10): p. 2230-7.
8.Bohan, A. and J.B. Peter, Polymyositis and dermatomyositis
(second of two parts). N Engl J Med, 1975. 292(8): p. 403-7.
9.Reichlin, M. and F.C. Arnett, Jr., Multiplicity of antibodies
in myositis sera. Arthritis Rheum, 1984. 27(10): p. 1150-6.
10.Gunawardena, H., Z.E. Betteridge, and N.J. McHugh,
Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance
in disease expression. Rheumatology (Oxford), 2009. 48(6):
p. 607-12.
11.Buchbinder, R., et al., Incidence of malignant disease in
biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort
study. Ann Intern Med, 2001. 134(12): p. 1087-95.
12.Choy, E.H., et al., WITHDRAWN: Immunosuppressant
and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis.
Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD003643.
13.Hengstman, G.J., F.H. van den Hoogen, and B.G. van
Engelen, Treatment of the inflammatory myopathies: update and practical
recommendations. Expert Opin Pharmacother, 2009. 10(7): p.
1183- 90.
14.Joffe, M.M., et al., Drug therapy of the idiopathic inflammatory
myopathies: predictors of response to prednisone, azathioprine,
and methotrexate and a comparison of their efficacy. Am J
Med, 1993. 94(4): p. 379-87.
15.Bunch, T.W., et al., Azathioprine with prednisone for polymyositis.
A controlled, clinical trial. Ann Intern Med, 1980. 92(3):
p. 365-9.
16.Bunch, T.W., Prednisone and azathioprine for polymyositis:
long-term followup. Arthritis Rheum, 1981. 24(1): p. 45-8.
17.Vencovsky, J., et al., Cyclosporine A versus methotrexate
in the treatment of polymyositis and dermatomyositis. Scand J Rheumatol,
2000. 29(2): p. 95-102.
18.Villalba, L., et al., Treatment of refractory myositis: a
randomized crossover study of two new cytotoxic regimens. Arthritis
Rheum, 1998. 41(3): p. 392-9.
19.Dalakas, M.C., et al., A controlled trial of h-dose intravenous
immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis.
N Engl J Med, 1993. 329(27): p. 1993-2000.
20.Cherin, P., et al., Results and long-term followup of intravenous
immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis:
an open study with thirty-five adult patients. Arthritis Rheum,
2002. 46(2): p. 467-74.
21.Saito, E., et al., Efficacy of h-dose intravenous immunoglobulin
therapy in Japanese patients with steroid-resistant polymyositis
and dermatomyositis. Mod Rheumatol, 2008. 18(1): p. 3444.
22.Yamasaki, Y., et al., Intravenous cyclophosphamide therapy
for progressive interstitial pneumonia in patients with polymyositis/
dermatomyositis. Rheumatology (Oxford), 2007. 46(1): p.
124-30.
23.Woo, T.Y., et al., Cutaneous lesions of dermatomyositis
are improved by hydroxychloroquine. J Am Acad Dermatol, 1984.
10(4): p. 592-600.
24.Ang, G.C. and V.P. Werth, Combination antimalarials in
the treatment of cutaneous dermatomyositis: a retrospective study.
Arch Dermatol, 2005. 141(7): p. 855-9.
25.Alexanderson, H., et al., Benefits of intensive resistance
training in patients with chronic polymyositis or dermatomyositis.
Arthritis Rheum, 2007. 57(5): p. 768-77.
26.Alexanderson, H., et al., The safety of a resistive home
exercise program in patients with recent onset active polymyositis or
dermatomyositis. Scand J Rheumatol, 2000. 29(5): p. 295-301.
27.Escalante, A., L. Miller, and T.D. Beardmore, Resistive
exercise in the rehabilitation of polymyositis/dermatomyositis. J
Rheumatol, 1993. 20(8): p. 1340-
4. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
(TER)
Azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina
humana.
Eu,______________________________________________
(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre
os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos
relacionados ao uso do (s) medicamento (s) azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina e imunoglobulina humana, indicados para o tratamento
da polimiosite e dermatomiosite.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram resolvidas pelo médico
_____________________________________________________ (nome
do médico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o (s) medicamento (s)
que passo a receber pode (m) trazer as seguintes melhorias:
- melhora da força muscular;
- prevenção do desenvolvimento de complicações extra-musculares;
- na dermatomiosite, controle das manifestações da pele.
Fui também claramente informado a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:
- não se sabe ao certo os riscos do uso dos medicamentos
ciclosporina e imunoglobulina na gravidez, portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente ao meu médico.
- a ciclofosfamida não deve ser usada durante a gestação
pelo risco de má formação do feto;
- há riscos para a azatioprina durante a gravidez, porém o
benefício pode ser maior que os riscos e isso deve ser discutido com
seu médico.
- os efeitos adversos mais comumente relatados para os medicamentos
são:
- para azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas
e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal,
fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição
de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar e pressão baixa.
- para ciclofosfamida: náuseas, vômitos, perda de cabelo,
risco aumentado de infecções, diminuição do número de células brancas
no sangue, anemia, infecções da bexiga acompanhada ou não de
sangramento.
- para ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores,
aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, aumento do
crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos,
dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões,
confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e
cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de
apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos,
ias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto
abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões,
aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no
sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade
aumentada a temperatura e aumento das mamas;
- para imunoglobulina humana: dor de cabeça, calafrios, febre,
reações no local de aplicação da injeção e incluem dor, coceira e
vermelhidão.Problemas renais que incluem aumento de creatinina e
uréia no sangue, insuficiência renal aguda, necrose tubular aguda,
nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m)
ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso
não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido.
Sei também que continuarei ser assistido, inclusive em caso
de eu desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato.
O meu tratamento constará dos seguintes medicamentos:
( ) azatioprina
( ) ciclofosfamida
( ) ciclosporina
( ) imunoglobulina humana
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
(CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando
uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu
responsável legal.
Nota: A administração endovenosa de metilprednisolona e de ciclofosfamida
é contemplada, respectivamente, pelos procedimentos
0303020016 - PULSOTERAPIA I (POR APLICAÇÃO) e
0303020024 - PULSOTERAPIA II (POR APLICAÇÃO), da Tabela
de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do
SUS.
CONSULTA PÚBLICA No- 11, DE 10 DE MARÇO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,
Considerando a importância do papel que desempenham os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria
da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz,
para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria
da qualidade da informação prestada aos doentes e para a
melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de
diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente
a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos
para o tratamento de doenças por meio de regulamentação
de indicações e esquemas terapêuticos;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
são resultado de consenso técnico-científico e são formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia;
Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de
acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo
assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão
desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a
participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica,
associações médicas, profissionais da saúde, associações de
pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da
população em geral;
Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas - Hiperprolactinemia, estabelecidos pela
Portaria SCTIE/MS nº 76, de 1º de novembro de 2006; e
Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro
de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT,
no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - HIPERPROLACTINEMIA,
constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade dele integrante.
Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse
disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da
data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas
sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta
Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente,
para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.
gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do
Protocolo no título da mensagem;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar
fundamentadas em:
I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou
exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada
- Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das
proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta
Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato,
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território
nacional.
Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo
o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio
de Portaria específica.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua
publicação.
ALBERTO BELTRAME
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
HIPERPROLACTINEMIA
1- METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DE LITERATURA
Inicialmente foi realizada uma busca na literatura de artigos
de revisão que abrangessem os seguintes tópicos relacionados à hiperprolactinemia:
etiologia, manifestações clínicas, complicações e
diagnóstico.
Posteriormente, foi feita uma estratégia de busca nas bases
de dados eletrônicas Embase, Pubmed, Lilacs e CENTRAL (the Cochrane,
Library) com o intuito de identificar estudos envolvendo
bromocriptina quando comparada a cabergolina no tratamento dos
pacientes com hiperprolactinemia.
Os termos utilizados na busca foram os descritores
DeCS/MeSH relacionados à hiperprolactinemia, prolactinoma, cabergolina
e bromocriptina.
2- INTRODUÇÃO
A prolactina é um hormônio produzido pelas células lactotróficas
da hipófise anterior e tem como principal função a indução
e manutenção da lactação. Quanto à sua regulação, o hipotálamo
exerce influência inibitória por meio da liberação da dopamina, cuja
ação se faz predominantemente nos receptores D2 dos lactotrofos.
A hiperprolactinemia é uma alteração frequente na prática
médica, sendo responsável por amenorréia secundária em 20% a 25%
dos casos(1). As causas desta anormalidade se enquadram em três
principais categorias: fisiológicas, farmacológicas e patológicas. As
causas fisiológicas mais importantes são gravidez e amamentação. Os
medicamentos que mais ocasionam a hiperprolactinemia são os neurolépticos
(fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, sulpirida), os antidepressivos
tricíclicos (amitriptilina, clomipramina), inibidores da
monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos (verapamil, reserpina,
metildopa), os medicamentos de ação gastrointestinal (domperidona,
metoclopramina) e, mais raramente, os inibidores seletivos da recaptação
da serotonina e os contraceptivos orais, entre outros (Tabela
1)(2 3). Entre as causas patológicas, os prolactinomas são os mais
importantes. Estes são adenomas da hipófise que expressam e secretam
prolactina em diversos graus e são geralmente classificados de
acordo com o tamanho: microadenomas (com menos de 10 mm de
diâmetro) ou macroadenomas (iguais ou maiores que 10 mm). Nas
mulheres, mais de 90% dos prolactinomas são tumores intra-selares,
pequenos e raramente aumentam de tamanho; porém nos homens e
em crianças a grande maioria é macroadenoma ao diagnóstico)3).
A hiperprolactinemia é encontrada em cerca de 40% dos
pacientes com hipotireoidismo primário(4) e em 30% dos casos de
síndrome dos ovários policísticos (SOP)(5). Pode também ser uma
manifestação ocasional da doença de Addison e um achado comum
em pacientes com cirrose hepática ou insuficiência renal.
A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada
para os pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio
hormonal. Na maioria dos casos, trata-se, provavelmente, de microadenomas
muito pequenos que não foram visualizados pela Ressonância
Magnética (RM)(6). Em pacientes assintomáticos deve-se
antes investigar a macroprolactinemia.
As manifestações clínicas podem decorrer da ação direta da
prolactina no tecido mamário, do hipogonadismo ou do efeito massa
nas hiperprolactinemias tumorais(7). Na primeira, tem-se a galactorréia
que é um sinal clínico característico da hiperprolactinemia,
exceto em casos de hipoestrogenismo associado. A hiperprolactinemia
interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina,
inibe a liberação de hormônio luteinizante e hormônio
folículo estimulante e reduz diretamente a esteroidogênese gonadal.
De maneira coletiva, essas alterações levam à amenorréia nas mulheres,
impotência e disfunção erétil nos homens, infertilidade, diminuição
da libido e, a longo prazo, podem ocasionar diminuição da
densidade mineral óssea em ambos. Nos prolactinomas, principalmente
em tumores grandes, a compressão de outras células hipofisárias
ou do tronco hipotálamo-hipofisário pode causar hipopituitarismo,
e as manifestações neurológicas e oftalmológicas são também
comuns, representadas principalmente por cefaléia e alterações
nos campos visuais.
Tabela 1. Principais medicamentos que podem causar hiperprolactinemia.
Neurolépticos
Fenotiazinas
Butirofenonas
Tioxantenos
Neurolépticos atípicos
Risperidona
Molindona
Antidepressivos
Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos
Inibidores da monoamino oxidase
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
Outros
Opióides e cocaína
Antihipertensivos
Verapamil
Metildopa
Reserpina
Medicamentos Gastrointestinais
Metoclopramina
Domperidona
Antagonistas dos Receptores H2 de Histamina (?)
Estrógenos
Adaptado de Molitch 20052.
3- CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID 10)
- E22.1. Hiperprolactinemia
- D35. 2. Neoplasia benigna da glândula hipófise (pituitária)
4. DIAGNÓSTICO
4.1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Em mulheres, o diagnóstico de hiperprolactinemia deve ser
investigado frente à ocorrência de distúrbios menstruais, particularmente
oligomenorréia e amenorréia, galactorréia ou infertilidade, e
em homens com sintomas de hipogonadismo, diminuição da libido,
disfunção erétil, e infertilidade. Esta hipótese diagnóstica deve também
ser considerada em qualquer paciente com sinais e sintomas
decorrentes de efeito massa na região selar, como anormalidades de
campos visuais e hipopituitarismo associado.
4.2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Durante a avaliação de um paciente com sintomas ou sinais
clínicos ou exames laboratoriais de hiperprolactinemia, é fundamental
que causas fisiológicas e medicamentosas sejam afastadas por meio de
uma cuidadosa história clínica, um bom exame físico e teste de gravidez
quando for necessário. Hiperprolactinemia laboratorial em pacientes
assintomáticos deve levar à investigação de macroprolactinemia.
Além disso, deve-se dosar o TSH e proceder a exames bioquímicos
de função renal e hepática, para que sejam afastados respectivamente
o hipotireoidismo primário, a insuficiência renal e a insuficiência
hepática(3,6). Em pacientes com macroadenomas hipofisários
associados com hiperprolactinemia, o diagnóstico diferencial se impõe
entre macroprolactinoma e pseudo-prolactinomas (lesões selares ou periselares que provocam aumento da prolactina sérica por compressão
da haste hipofisária, e não por produção aumentada de prolactina). 4.3. DIAGNÓSTICO
LABORATORIAL
Por muitos anos a prolactina foi mensurada por radioimunoensaio,
mas atualmente esse método tem sido substituído pelos
ensaios de quimioluminescência e imunoradiométrico. Para os ensaios
mais comumente utilizados (1 mcg/L equivalente a 21,2 mIU/L, padrão
OMS 84/500), os níveis séricos normais de prolactina geralmente
são menores que 20 ng/mL e 25 ng/mL em homens e mulheres,
respectivamente3 6. Contudo, outros ensaios podem padronizar
valores diferentes como normais, e por isso o resultado deve ser
interpretado de acordo com o método de dosagem utilizado.
Geralmente os níveis da hiperprolactinemia têm relação com
sua etiologia; níveis alterados até 100 ng/mL estão mais associados a
medicamentos psicoativos, estrógeno, causa idiopática, e aos microprolactinomas;
níveis maiores que 200 mcg/L estão associados aos
prolactinomas, sendo que os macroprolactinomas na maioria das vezes
apresentam valores maiores que 250 ng/mL.(3)
Para a determinação inicial de hiperprolactinemia, é ideal
que a coleta de sangue seja realizada pelo menos uma hora após a
alimentação e o despertar, e deve-se também evitar o estresse excessivo
da venopunção3 6. Na maioria das vezes, uma única medida
sérica da prolactina é adequada para fazer o diagnóstico de hiperprolactinemia
em associação com dados clínicos e radiográficos, mas
um resultado pouco elevado (20 a 60 ng/mL) deve ser confirmado,
especialmente quando não há correlação clínica com a hiperprolactinemia
laboratorial.
4.4. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
Uma vez confirmada a hiperprolactinemia e tendo sido afastadas
as causas secundárias anteriormente citadas, o paciente deve
então ser submetido à RM de hipófise para a pesquisa do prolactinoma.
A Tomografia Computadorizada (TC) é menos efetiva que a
RM para a identificação desses tumores, principalmente para os microprolactinomas,
mas ela pode ser útil na impossibilidade ou contraindicação
da realização da primeira, particularmente nas suspeitas
de macroprolactinomas(3). Por outro lado, uma RM de hipófise normal
não exclui a presença de um microprolactinoma, pois muitas
destas lesões são menores do que a capacidade de detecção deste
exame.
Existem duas armadilhas na investigação da hiperprolactinemia:
a presença da macroprolactina e o chamado "efeito gancho"(
8). A primeira resulta de uma ligação anômala da prolactina a
imunoglobulinas circulantes, formando um complexo de alto peso
molecular. Essa ligação reduz a atividade biológica da prolactina,
significando que os indivíduos com macroprolactinemia têm elevadas
concentrações no soro da prolactina, mas geralmente são assintomáticos(
9). Por isso, esse diagnóstico deve ser considerado principalmente
nos indivíduos que se apresentem com queixas não relacionadas
à hiperprolactinemia, que foi detectada por acaso num
exame laboratorial. A pesquisa da macroprolactinemia é realizada
pelo teste de precipitação com polietilenoglicol (PEG), que se baseia
na insolubilização das imunoglobulinas após exposição a concentrações
definidas de PEG. Após esse procedimento, recuperações menores
que 30% da prolactina são diagnósticos de macroprolactinemia,
enquanto recuperações maiores do que 65% afastam esse diagnóstico.
Valores intermediários entre 30% e 65% de recuperação não permitem
um diagnóstico preciso e, nesses casos, é necessário solicitar a
cromatografia liquida em coluna de filtração por gel para a definição
do problema(10 11).
O "efeito gancho" caracteriza-se pela leitura de valores falsamente
baixos de prolactina em casos de macroprolactinomas que
secretam grandes quantidades de hormônio. Esse efeito dever ser
suspeitado nos indivíduos com macroadenomas hipofisários e valores
normais ou não muito elevados de prolactina (até 200 ng/mL), e para
excluí-lo deve-se solicitar a dosagem da prolactina diluída(8). O diagnóstico
diferencial nestes casos são com os chamados "pseudoprolactinomas"
- lesões selares e peri-selares que provocam hiperprolactinemia
por compressão da haste hipofisária, e não por produção
excessiva de prolactina pela lesão. Nestes últimos, a prolactina diluída
não mostrará valores elevados, enquanto nos macroprolactinomas
com "efeito gancho" na dosagem de prolactina, a diluição da amostra
mostrará valores extremamente altos de prolactina sérica.
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo de tratamento de hiperprolactinemia
os pacientes que apresentarem dois critérios de inclusão
abaixo, sendo o critério (a) obrigatório:
a - Níveis elevados de prolactina (maior que 20 ng/mL em
homens e maior que 30 ng/mL em mulheres);
b - TC ou RM de hipófise demonstrando macroprolactinoma;
c- RM de hipófise demonstrando microprolactinoma associado
à clínica de hiperprolactinemia e/ou hipogonadismo;
d - Exame de RM de hipófise normal, mas associado à
clínica de hiperprolactinemia e/ou hipogonadismo.
6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos deste Protocolo de tratamento de hiperprolactinemia
os pacientes que apresentarem qualquer um dos critérios
abaixo:
a - Hipotireoidismo Primário como causa da hiperprolactinemia;
b - Hiperprolactinemia secundária a medicamento;
c - Gestação como causa da hiperprolactinemia;
d - Macroprolactinemia positiva (taxa de recuperação menor
que 30%, teste PEG);
e - Insuficiência renal e hepática;
f -Hipersensiblildade ao(s) medicamento(s); ou
g -Pacientes com hiperprolactinemia por compressão da haste
hipofisária ("pseudoprolactinomas").
7. CASOS ESPECIAIS
Hiperprolactinemia induzida por medicamento
Para os pacientes com hiperprolactinemia induzida por medicamento,
o tratamento primário consiste em suspendê-lo ou substituíla por algum outro fármaco alternativo. Quando se tratar do uso
de neurolépticos, deve-se discutir com o psiquiatra a possibilidade da
troca por um antipsicótico que não cause essa alteração hormonal, ou
a cause em menor intensiade (2). O mesmo se faz para os indivíduos
em uso de antidepressivos. O tratamento com agonista dopaminérgico
não é, a princípio, recomendado nessas situações, e seu uso deve se
limitar a casos bem específicos, quando não há alternativas terapêuticas,
sempre de comum acordo e acompanhamento com o psiquiatra.
Para os casos de pacientes sintomáticos, em que o medicamento
não pode ser suspenso, uma alternativa a ser considerada é a
reposição de estrógeno/testosterona, ou ainda o uso do bisfosfonato se
há osteoporose (2 3).
8. TRATAMENTO
O objetivo primário do tratamento de pacientes com microprolactinoma
ou hiperprolactinemia idiopática é restaurar a função
gonadal e sexual por meio da normalização da prolactina. Mas, no
caso dos macroprolactinomas, além do controle hormonal, a redução
e o controle tumoral são fundamentais. Sendo assim, todos os pacientes
com macroadenoma necessitarão de tratamento. Nos demais
casos, terão indicação apenas os indivíduos com sintomatologia decorrente
da hiperprolactinemia, tais como: infertilidade, galactorréia
relevante, alterações no desenvolvimento puberal ou hipogonadismo
de longa data. Ocasionalmente, mulheres com hiperprolactinemia leve,
ciclos menstruais regulares e que desejam engravidar necessitarão
também do tratamento(3).
Portanto, a não introdução do agonista dopaminérgico pode
ser uma opção para os pacientes com microprolactinoma ou hiperprolactinemia
idiopática que são assintomáticos, ou ainda para as
mulheres com menstruação regular, com galoctorreia leve e prole
constituída, e para as mulheres menopausadas e apenas com galactorreia
leve. No entanto, esses pacientes devem ser seguidos com
mensurações frequentes de prolactina, a fim de se detectar precocemente
o aumento de algum tumor pré-existente(3).
Uma vez feito o diagnóstico de hiperprolactinemia, o paciente
ter preenchido os critérios de inclusão e tendo sido afastados os
fatores de exclusão descritos, a cabergolina deve ser o tratamento
inicial tanto para a causa idiopática como tumoral, ficando a bromocriptina
reservada para as mulheres hiperprolactinêmicas com desejo
de engravidar, ou na indisponibilidade do primeiro.
8.1. OPÇÕES FARMACOLÓGICAS DE TRATAMENTO.
Os agonistas dopaminérgicos constituem a primeira opção de
tratamento. Estes fármacos normalizam os níveis de prolactina, restauram
a função gonadal e reduzem significativamente o volume
tumoral dos prolactinomas na maioria dos pacientes(3). Todos os
agonistas dopaminérgicos são eficazes, mas a cabergolina e a bromocriptina
são os mais usados.
A bromocriptina tem sido utilizada há mais de 25 anos no
tratamento da hiperprolactinemia, apresentando taxas de 48% a 72%
de normalização da prolactina(12-17), e de aproximadamente 70% na
redução dos macroprolactinomas18-20. Devido sua meia vida curta,
ela é tomada duas a três vezes ao dia com doses variando de 2,5 a 15
mg, na maioria das vezes não se ultrapassando 7,5 mg/dia. Os efeitos
colaterais mais comuns são náuseas, vômitos, cefaléia, tontura, hipotensão
postural, e acometem de 20% a 78% dos usuários (13 15 17
21).
A cabergolina é um agonista específico ao receptor D2 da
dopamina e possui uma meia vida longa, geralmente administrada
semanalmente, na dose de 1 a 2 mg, mas em algumas situações doses
maiores que 3 mg/semana são necessárias. A taxa de normalização de
prolactina e redução tumoral são de 76,5% a 93% e 67% a 92 %,
respectivamente(12 13 15 17 20-22), e os efeitos colaterais, embora
sejam similares, são muito menos frequentes do que os observados
com a bromocriptina. Pela maior eficácia e melhor tolerância, a cabergolina
é considerada superior a bromocriptina no tratamento da
hiperprolactinemia, sendo o medicamento de primeira escolha do tratamento.
Em suma, os estudos sugerem que a cabergolina seja a primeira
opção de tratamento para hiperprolactinemia idiopática e tumoral,
tanto em caso de micro como de macroprolactinoma. A bromocriptina
deve ser preferida como primeira escolha somente em
mulheres hiperprolactinêmicas com infertilidade e desejo de engravidar,
pela maior segurança e experiência com este medicamento em
gestantes.
Devido os efeitos colaterais já mencionados desses fármacos,
é recomendado uma introdução com doses baixas e aumento gradativo
das mesmas:
- Bromocriptina: recomenda-se iniciar com 1,25 mg, por via
oral, depois do jantar ou a hora de dormir durante uma semana; então
aumentar para 1,25 mg duas vezes por dia (depois do café da manhã
e depois do jantar ou a hora de dormir); e incrementos de dose de 2,5
mg podem ser realizados a cada três a sete dias conforme a necessidade.
- Cabergolina: recomenda-se iniciar com 0,25 mg, por via
oral, duas vezes por semana ou 0,5 mg uma vez por semana; e
incrementos de 0,25 mg a 1 mg duas vezes por semana podem ser
realizados, com intervalo de incremento de no mínimo 4 semanas
conforme necessidade.
8.2. CIRURGIA E RADIOTERAPIA COMO OPÇÃO DE
TRATAMENTO PARA OS PROLACTINOMAS.
Embora em alguns centros com neurocirurgiões experientes a
taxa de cura cirúrgica para microprolactinomas e macroadenomas
pequenos seja ao redor de 75%, o agonista dopaminérgico é o tratamento
de escolha para esses tumores. Nos macroprolactinomas
maiores e mais invasivos, o tratamento medicamentoso deve ser sempre
a primeira opção, uma vez que a cirurgia não é isenta de complicações
e as taxas de cura são muito baixas.
Entretanto, até 10% dos pacientes com macroprolactinoma
podem requerer a cirurgia, caso não ocorra resposta aos agonistas
dopaminérgicos ou ainda se o déficit visual não melhorar com o
tratamento medicamentoso. Nesses casos, a retirada parcial da massa
tumoral pode também proporcionar melhor resposta ao tratamento
com agonista dopaminérgico. Outras possíveis indicações para o tratamento
cirúrgico incluem os macroprolactinomas císticos que causem
sintomas neurológicos, apoplexia com déficit neurológico e intolerância
aos agonistas dopaminérgicos(3).
A radioterapia externa raramente é indicada em caso de prolactinoma,
principalmente pela sua baixa eficácia e efeitos colaterais
relevantes, como hipopituitarismo, danos ao nervo óptico, disfunção
neurológica e risco aumentado de acidente vascular cerebral e neoplasias
secundárias. Ela é reservada apenas aos pacientes com tumores
agressivos ou prolactinomas malignos, não responsivos aos
agonistas dopaminérgicos e a cirurgia.
9. MONITORIZAÇÃO E ACOMPANHAMENTO
9.1. HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA OU MICROPROLACTINOMA
O objetivo principal do tratamento de pacientes com hiperprolactinemia
idiopática ou microprolactinoma é restaurar a função
gonadal e a fertilidade. Em 90% a 95% dos casos de microprolactinoma
não há progressão no tamanho do tumor, de maneira que a
redução desses tumores não é uma meta do tratamento, embora isso
possa ocorrer na maioria dos casos. Uma vez normalizados os níveis
da prolactina, a mesma pode ser mensurada anualmente. Caso não
ocorra normalização dos níveis da prolactina, deve-se aumentar a
dose do agonista dopaminérgico prescrito, e se não obtiver resposta
deve-se trocar por outro agonista dopaminérgico. É importante ressaltar
que o agonista dopaminérgico pode restaurar a função gonadal,
em vigência dos níveis ainda altos de prolactina; nesses casos a
resposta clinica deve ser superior aos níveis de prolactina para o
seguimento e ajuste de dose do medicamento(3).
Ainda não há sinais preditivos para avaliar se a suspensão do
agonista dopaminérgico nesses pacientes será segura. Contudo, recentes
estudos têm indicado que a retirada desses fármacos pode ser
segura em pacientes com longo tempo de normalização da prolactina
e sem evidência de tumor pela RM(26-28). Uma vez suspenso o
agonista dopaminérgico, pode recidivar a hiperprolactinemia, mas geralmente
sem se acompanhar de recrescimento tumoral. A possibilidade
desse crescimento parece ser maior se a duração do tratamento
antes da retirada do medicamento for inferior a 12 meses;
por isso o tempo mínimo de tratamento com agonista dopaminérgico
recomendado29 é de pelo menos um ano(3), o que representa um
intervalo de tempo aceitável para manter esse medicamento uma vez
tendo sido regularizado o quadro clínico do paciente. Entretanto esses
indivíduos devem ser seguidos cuidadosamente para avaliação de
recidiva da alteração hormonal.
9.2. MACROPROLACTINOMA
Como já citado, no grupo de pacientes com macroprolactinoma
o tratamento visa, além da normalização da prolactina, à
redução tumoral. O tratamento deve ser iniciado com baixas doses do
agonista dopaminérgico e aumentado gradativamente. A redução tumoral
pode ser observada de uma a duas semanas após inicio do
tratamento, enquanto que para alguns pacientes essa resposta pode ser
mais tardia. Tem se observado também que junto com a redução
tumoral, há melhora do déficit visual, recuperação do hipopituitarismo
e restauração do ciclo ovulatório em 90% das mulheres prémenopausadas(
30). É recomendado então monitorar a prolactina e
repetir a RM de hipófise dois a três meses depois de introduzido o
medicamento, e repeti-la periodicamente de acordo com a evolução
do paciente. Uma vez tendo sido normalizados os níveis da prolactina
por pelo menos dois anos, e o tumor reduzido em mais de 50% do
tamanho inicial, a dose do agonista dopaminérgico pode ser diminuída
gradativamente até a menor dose de cada classe, pois nesse
estágio baixas doses são capazes de manter estáveis os níveis de
prolactina e o tamanho tumoral(3). E se o paciente apresentar níveis
normais de prolactina após três anos de uso do agonista dopaminérgico,
associado a uma marcante redução tumoral, pode ser feita
tentativa de suspensão do fármaco. No entanto, pode haver recorrência
da hiperprolactinemia e do crescimento da lesão, de maneira
que é mandatório o seguimento periódico desses indivíduos.
9.3. USO DOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NA
GESTAÇÃO
Há uma ampla experiência de mulheres que ficaram grávidas
em vigência do uso da bromocriptina, e que também a mantiveram
durante a gestação. A incidência de abortos, malformações congênitas
e gravidez ectópica nesse grupo de pacientes não é maior que à da
população geral(31-32). Resultados similares também têm sido reportados
nas pacientes que usaram a cabergolina antes e durante a
gravidez(33-37). Mas, como a segurança da bromocriptina já foi observada
em mais de 6.000 mulheres que engravidaram em vigência do
seu uso, e com a cabergolina essa experiência é menor, tem-se preconizado
o uso da primeira nas pacientes hiperprolactinêmicas que
querem engravidar. Entretanto, estudos mais recentes têm confirmado
que o uso da cabergolina durante e após a gestação não aumentou a
incidência de abortos e malformações congênitas, sugerindo que seu
uso também é seguro durante a gestação(38-40).
Apesar disto, a recomendação é que todas as grávidas, independentemente
do agonista dopaminérgico, sejam expostas ao menor
tempo de uso, principalmente no primeiro trimestre da gestação.
Para as mulheres com microprolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática,
há uma concordância geral de que esses fármacos sejam suspensos
quando confirmado a gravidez. Quanto aos macroprolactinomas,
ainda não existe um consenso sobre a melhor maneira de
acompanhá-los durante a gestação. Alguns recomendam manter o
tratamento nos tumores com maior chance de crescimento; outros
orientam suspender o medicamento e monitorar cuidadosamente a
paciente. O preconizado para esses casos é que a conduta deve ser
individualizada e com avaliação frequente no que se refere aos sinais e sintomas de expansão
tumoral, tais como cefaléia ou defeito de
campo visual.
9.4. CABERGOLINA E VALVOPATIA CARDÍACA
Recentemente o uso de altas doses de cabergolina (>3 mg/dia
ou >20 mg/semana), particularmente doses cumulativas superiores a
4.000 mg, foi associado com valvopatias cardíacas em doentes de
Parkinson(41-42). As doses usadas no prolactinoma são muito inferiores
a essa, geralmente não ultrapassando 3,5 mg por semana. Um
estudo associou o uso prolongado de diversos agonistas dopaminérgicos
para prolactinoma com o aumento da prevalência de calcificação
valvar aórtica e regurgitação tricúspide leve, mas sem doença
clínica(43). Em outro estudo observacional mais recente, também
em pacientes com prolactinoma, não se evidenciou associação da
cabergolina com estreitamento ou regurgitação valvar(44). A conclusão
é que novos estudos serão necessários para confirmar se essa
associação existe com as doses utilizadas na hiperprolactinemia. Por
enquanto, recomenda-se que os pacientes sejam observados quanto a
manifestações de doenças cardíacas valvares, e principalmente para
os pacientes com doses altas de cabergolina (> 3 mg/semana) deve-se
realizar um ecococardiograma transtorácico antes de iniciar o tratamento
e durante o seguimento.
10. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO
GESTOR
Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de
doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento,
bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s)
prescritas e dispensadas, e da adequação de uso e do acompanhamento
pós-tratamento.
11. TERMOS DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável
legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao
uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER é obrigatório
ao se prescrever medicamento do Componente Especializado
da Assistência Farmacêutica.
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Brue T, Delemer B. Diagnosis and management of hyperprolactinemia:
expert consensus - French Society of Endocrinology.
Ann Endocrinol (Paris) 2007;68(1):58-64.
2. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia.
Mayo Clin Proc 2005;80(8):1050-7.
3. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert
V, Bronstein MD, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the
diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf)
2006;65(2):265-73.
4. Notsu K, Ito Y, Furuya H, Ohguni S, Kato Y. Incidence of
hyperprolactinemia in patients with Hashimoto's thyroiditis. Endocr J
1997;44(1):89-94.
5. Abram F, Linke F, Kalfon A, Tchovelidze C, Chelbi N,
Arvis G. [Erectile dysfunction secondary to hyperprolactinemia.
Apropos of 13 cases]. Prog Urol 1998;8(4):537-41.
6. Chahal J, Schlechte J. Hyperprolactinemia. Pituitary
2008; 11( 2): 141- 6.
7. Serri O, Chik CL, Ur E, Ezzat S. Diagnosis and management
of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-81.
8. VILAR LN, L. A.; GADELHA, M. Pitfalls in the diagnosis
of hyperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab
2003;47(4):347-357.
9. Glezer A, Soares CR, Vieira JG, Giannella-Neto D, Ribela
MT, Goffin V, et al. Human macroprolactin displays low biological
activity via its homologous receptor in a new sensitive bioassay. J
Clin Endocrinol Metab 2006;91(3):1048-55.
10. Vieira JG, Tachibana TT, Obara LH, Maciel RM. Extensive
experience and validation of polyethylene glycol precipitation
as a screening method for macroprolactinemia. Clin Chem 1998;44(8
Pt 1):1758-9.
11. de Soarez PC, Souza SC, Vieira JG, Ferraz MB. The
effect of identifying macroprolactinemia on health-care utilization and
costs in patients with elevated serum prolactin levels. Value Health
2009;12(6):930-4.
12. Sabuncu T, Arikan E, Tasan E, Hatemi H. Comparison of
the effects of cabergoline and bromocriptine on prolactin levels in
hyperprolactinemic patients. Intern Med 2001;40(9):857-61.
13. Pascal-Vigneron V, Weryha G, Bosc M, Leclere J. [Hyperprolactinemic
amenorrhea:treatment with cabergoline versus bromocriptine.
Results of a national multicenter randomized double-blind
study]. Presse Med 1995;24(16):753-7.
14. Berinder K, Stackenas I, Akre O, Hirschberg AL, Hulting
AL. Hyperprolactinaemia in 271 women: up to three decades of
clinical follow-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63(4):450-5.
15. Vilar L, Freitas MC, Naves LA, Casulari LA, Azevedo
M, Montenegro R, Jr., et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia:
results of a Brazilian multicenter study with 1234
patients. J Endocrinol Invest 2008;31(5):436-44.
16. Touraine P, Plu-Bureau G, Beji C, Mauvais-Jarvis P,
Kuttenn F. Long-term follow-up of 246 hyperprolactinemic patients.
Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80(2):162-8.
17. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I,
Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the
treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative
Study Group. N Engl J Med 1994;331(14):904-9.
18. Molitch ME, Elton RL, Blackwell RE, Caldwell B,
Chang RJ, Jaffe R, et al. Bromocriptine as primary therapy for prolactinsecreting macroadenomas: results of a prospective multicenter
study. J Clin Endocrinol Metab 1985;60(4):698-705.
19. Colao A, Di Sarno A, Guerra E, De Leo M, Mentone A,
Lombardi G. Drug insight: Cabergoline and bromocriptine in the
treatment of hyperprolactinemia in men and women. Nat Clin Pract
Endocrinol Metab 2006;2(4):200-10.
20. Colao A, Pivonello R, Di Somma C, Savastano S, Grasso
LF, Lombardi G. Medical therapy of pituitary adenomas: effects on
tumor shrinkage. Rev Endocr Metab Disord 2009;10(2):111-23.
21. Bolko P, Jaskula M, Wasko R, Wolun M, Sowinski J.
The assessment of cabergoline efficacy and tolerability in patients
with pituitary prolactinoma type. Pol Arch Med Wewn
2003;109(5):489-95.
22. Di Sarno A, Landi ML, Cappabianca P, Di Salle F, Rossi
FW, Pivonello R, et al. Resistance to cabergoline as compared with
bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition,
and therapeutic strategy. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(11):525661.
23. Al-Husaynei AJM, I.S.;Al-Jubori,Z.S. Comparasion of
the effects of cabergoline and bromocriptine in women with hyperprolactinemic
amenorrhea Middle East Fertility Society Journal
2008;13(1):6.
24. De Rosa M, Colao A, Di Sarno A, Ferone D, Landi ML,
Zarrilli S, et al. Cabergoline treatment rapidly improves gonadal function
in hyperprolactinemic males: a comparison with bromocriptine.
Eur J Endocrinol 1998;138(3):286-93.
25. Serri O. Progress in the management of hyperprolactinemia.
N Engl J Med 1994;331(14):942-4.
26. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C,
Pivonello R, Lombardi G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy
for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med
2003;349(21):2023-33.
27. Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, Bronstein MD.
Long-term follow-up of prolactinomas: normoprolactinemia after bromocriptine
withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):357882.
28. Johnston DG, Hall K, Kendall-Taylor P, Patrick D, Watson
M, Cook DB. Effect of dopamine agonist withdrawal after longterm
therapy in prolactinomas. Studies with high-definition computerised
tomography. Lancet 1984;2(8396):187-92.
29. Popovic V, Simic M, Ilic L, Micic D, Damjanovic S,
Djurovic M, et al. Growth hormone secretion elicited by GHRH,
GHRP-6 or GHRH plus GHRP-6 in patients with microprolactinoma
and macroprolactinoma before and after bromocriptine therapy. Clin
Endocrinol (Oxf) 1998;48(1):103-8.
30. Doknic M, Pekic S, Zarkovic M, Medic-Stojanoska M,
Dieguez C, Casanueva F, et al. Dopaminergic tone and obesity: an
insight from prolactinomas treated with bromocriptine. Eur J Endocrinol
2002;147(1):77-84.
31. Konopka P, Raymond JP, Merceron RE, Seneze J. Continuous
administration of bromocriptine in the prevention of neurological
complications in pregnant women with prolactinomas. Am J
Obstet Gynecol 1983;146(8):935-8.
32. Krupp P, Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety
aspects. Klin Wochenschr 1987;65(17):823-7.
33. Ciccarelli E, Grottoli S, Razzore P, Gaia D, Bertagna A,
Cirillo S, et al. Long-term treatment with cabergoline, a new longlasting
ergoline derivate, in idiopathic or tumorous hyperprolactinaemia
and outcome of drug-induced pregnancy. J Endocrinol Invest
1997;20(9):547-51.
34. Jones J, Bashir T, Olney J, Wheatley T. Cabergoline
treatment for a large macroprolactinoma throughout pregnancy. J
Obstet Gynaecol 1997;17(4):375-6.
35. Liu C, Tyrrell JB. Successful treatment of a large macroprolactinoma
with cabergoline during pregnancy. Pituitary
2001;4(3):179-85.
36. Ricci E, Parazzini F, Motta T, Ferrari CI, Colao A,
Clavenna A, et al. Pregnancy outcome after cabergoline treatment in
early weeks of gestation. Reprod Toxicol 2002;16(6):791-3.
37. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, Ferrari CI. Pregnancy
outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod
Toxicol 1996;10(4):333-7.
38. Colao A, Abs R, Barcena DG, Chanson P, Paulus W,
Kleinberg DL. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment:
extended results from a 12-year observational study. Clin Endocrinol
(Oxf) 2008;68(1):66-71.
39. Banerjee A, Wynne K, Tan T, Hatfield EC, Martin NM,
Williamson C, et al. High dose cabergoline therapy for a resistant
macroprolactinoma during pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf)
2009;70(5):812-3.
40. Laloi-Michelin M, Ciraru-Vigneron N, Meas T. Cabergoline
treatment of pregnant women with macroprolactinomas. Int J
Gynaecol Obstet 2007;99(1):61-2.
41. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe
E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N
Engl J Med 2007;356(1):29-38.
42. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S,
Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists
for Parkinson's disease. N Engl J Med 2007;356(1):39-46.
43. Kars M, Pereira AM, Bax JJ, Romijn JA. Cabergoline
and cardiac valve disease in prolactinoma patients: additional studies
during long-term treatment are required. Eur J Endocrinol
2008;159(4):363-7.
44. Herring N, Szmigielski C, Becher H, Karavitaki N, Wass
JA. Valvular heart disease and the use of cabergoline for the treatment
of prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70(1):104-8.
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA
Eu,______________________________________________
(nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter
sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações,
principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos
medicamentos bromocriptina e cabergolina indicados para o tratamento
da hiperprolactinemia.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento
seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram esclarecidas pelo médico____________________ (nome
do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade
em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade
e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) que caso os meus sintomas sejam
decorrentes da hiperprolactinemia, esses medicamentos podem
trazer os seguintes benefícios:
- Redução e/ou normalização dos níveis da prolactina;
- Redução do tumor da hipófise (adenoma), com alívio dos
sintomas associados, tais como: distúrbios visuais e alterações nos
nervos cranianos;
- Regularização dos ciclos menstruais;
- Melhora do desejo sexual;
- Correção da infertilidade;
- Reversão e/ou estabilização da perda de massa óssea.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes
contra-indicações, e potenciais efeitos colaterais e riscos:
- Estes medicamentos foram classificados na gestação como
fator de risco B, ou seja, estudos em animais não mostraram anormalidades
nos seus descendentes. São necessários mais estudos sobre
estes medicamento em seres humanos, porém o risco de qualquer
alteração para o bebê é muito improvável.
- A bromocriptina pode causar náuseas, vômitos, dor de
cabeça, tontura, cansaço, alterações digestivas, secura da boca, perda
de apetite e congestão nasal, hipotensão ortostática, alterações dos
batimentos cardíacos, inchaço de pés, perda de cabelo, psicose, alucinação,
insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, fibrose
pleuro-pulmonar e peritoneal, pressão alta (raro).
- A cabergolina pode causar dores de cabeça, tonturas, náuseas,
fraqueza, cansaço, hipotensão ortostática, desmaios, sintomas
gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão baixa,
palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia, dificuldade
de concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no
peito, distúrbios na menstruação, prisão de ventre, dores abdominais,
azia, dor de estômago, vômitos, boca seca, diarréia gases, irritação na
garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da
visão.
- Esses medicamentos interferem na lactação, portanto o uso
dos mesmos durante a lactação deverá ser feito de acordo com avaliação
risco-benefício;
- A descontinuação do tratamento sem a autorização médica
poderá ocasionar recrescimento do tumor (adenoma), recidiva da hiperprolactinemia
e dos sintomas iniciais;
-Esses medicamentos são contra-indicados em caso de hipersensibilidade
aos mesmos;
- O risco dos efeitos adversos aumenta com a super-dosagem
dos mesmos.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer
momento, mas me comprometo a avisar o médico responsável caso
isso venha ocorrer. Sendo que este fato não implicará em qualquer
forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a
continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que
assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com
todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão
conjunta, minha e de meu médico.
O meu tratamento constará do seguinte medicamento:
( ) bromocriptina
( ) cabergolina
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada
na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável
legal.
CONSULTA PÚBLICA No- 12, DE 10 DE MARÇO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,
Considerando a importância do papel que desempenham os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria
da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz,
para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria
da qualidade da informação prestada aos doentes e para a
melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de
diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente
a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos
para o tratamento de doenças por meio de regulamentação
de indicações e esquemas terapêuticos;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
são resultado de consenso técnico-científico e são formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia;
Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de
acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo
assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão
desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a
participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica,
associações médicas, profissionais da saúde, associações de
pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da
população em geral;
Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas - Miastenia Gravis; e
Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro
de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT,
no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - MIASTENIA GRAVIS,
constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
dele integrante.
Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse
disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da
data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas
sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta
Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente,
para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.
gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do
Protocolo no título da mensagem;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar
fundamentadas em:
I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou
exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada
- Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das
proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta
Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato,
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território
nacional.
Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo
o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio
de Portaria específica.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua
publicação.
ALBERTO BELTRAME
ANEXO
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
Miastenia Gravis
1. METODOLOGIA DE BUSCA
Para a análise da eficácia dos tratamentos específicos para a
Miastenia Gravis atualmente registrados na ANVISA e, portanto,
disponíveis para utilização e comercialização no Brasil, foram realizadas
as buscas nas bases descritas abaixo. Foram avaliados todos
os estudos disponíveis nas bases descritas e selecionadas para avaliação
meta-análises e ensaios clínicos randomizados, controlados e
duplo-cegos publicados até a data limite de 01/10/2009.
Na base Medline/Pubmed:
"prednisone"[Substance Name] AND "myasthenia gravis"[
Mesh]
-"azathioprine"[Substance Name] AND " myasthenia gravis
"[Mesh]
"cyclosporine"[Substance Name] AND "myasthenia gravis"[
Mesh]
-"Intravenous Immunoglobulins"[Substance Name] AND
"myasthenia gravis"[Mesh]
"Plasmapheresis"[Substance Name] AND "myasthenia gravis"[
Mesh]
limitadas a: "Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled
Trial"
Na base Ovid MEDLINE:
Intravenous Immunoglobulins AND myasthenia gravis AND
Clinical Trial [Publication Type]
Plasmapheresis AND myasthenia gravis AND Clinical Trial
[Publication Type]
Na base Cochrane:
"Intravenous Immunoglobulins"
"Plasmapheresis"
"myasthenia gravis"
2. INTRODUÇÃO
A Miastenia Gravis (MG) é uma doença autoimune da porção
pós-sináptica da junção neuromuscular caracterizada por fraqueza
flutuante que melhora com o repouso e piora com o exercício, infecções,
menstruação, ansiedade, estresse emocional e gravidez.(1)
Tal fraqueza pode ser limitada a grupos musculares específicos (i.e.,
músculos oculares, faciais, bulbares) ou ser generalizada. (2,3) A
crise miastênica é definida por insuficiência respiratória associada a
fraqueza muscular grave.1
A incidência da MG varia de 1-9 por milhão, e a prevalência
de 25-142 por milhão de habitantes, havendo discreto predomínio em
mulheres.(4) A idade de início é bimodal, sendo os picos de ocorrência
em torno de 20-34 anos para mulheres e 70-75 anos para
homens.(5,6)
Na maioria dos pacientes, a MG é causada por anticorpos
contra receptores de acetilcolina (ACh). O papel destes anticorpos na
etiologia da MG foi claramente estabelecido nos anos 70, quando a
plasmaferese provou ser eficaz na remoção dos mesmos e na conseqüente
melhora funcional por mais de 2 meses.(7) Existem também
alterações anatômicas bem estabelecidas, tais como aumento do tamanho
da junção neuromuscular e diminuição do comprimento da
membrana pós-sináptica.(7)
Por tratar-se de doença de caráter autoimune, outras afecções
de mesma natureza podem coexistir em paciente com diagnóstico de
MG, devendo ser rastreadas de forma racional, (4) especialmente
hipo/hipertireoidismo e doença do timo. Setenta por cento dos pacientes
com MG tem hiperplasia de timo e aproximadamente 10%
tem timoma - com potencial para comportamento maligno - sendo
este mais comum nos pacientes entre 50 e 70 anos de idade. Entre
outras doenças possivelmente concomitantes estão a artrite reumatóide,
lupus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de
células vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison.(5)
As complicações clínicas mais importantes da MG são a
tetraparesia e a insuficiência respiratória (crise miastênica). A mortalidade
dos pacientes com MG é extremamente baixa (1,7 por milhão
da população geral), graças aos avanços na área do Intensivismo.
(1)
O tratamento da MG objetiva o controle dos sintomas motores
característicos, a diminuição das exacerbações, o aumento do
período em remissão e tratamento das crises miastênicas. O comportamento
da MG frente à gestação, cirurgias de grande porte e ao
uso de anestésicos e outros medicamentos será abordado a seguir em
seções específicas.
3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
G 70.0 Miastenia Gravis
4. DIAGNÓSTICO
A história e os achados físicos dão usualmente as pistas
iniciais mais importantes da definição da MG, seguidos pelos exames
complementares. (1,2)
4.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Anamnese: uma história detalhada dos sintomas de fraqueza
muscular e fatigabilidade é imprescindível para o esclarecimento de
queixas vagas, associadas à MG. É importante inquirir sobre progressão
dos sintomas miastênicos, que usualmente afetam os músculos
oculares na fase inicial, mas tendem a generalizar-se dentro de
2-3 anos após o diagnóstico.
Anormalidades oculares: freqüentemente há queixa de ptose
palpebral, visão borrada ou diplopia, particularmente após uma sessão
de leitura ou ao final do dia. O envolvimento da musculatura ocular
externa estará presente em 90%-95% dos casos em algum momento
da doença. Uma maneira de aumentar a sensibilidade da detecção
deste achado é pedir ao paciente que olhe para cima de forma sustentada
ou abra e feche ambos os olhos repetidamente. Após a manobra,
oftalmoplegia completa e nistagmo também podem ser vistos,
embora menos freqüentes. Quando a manifestação inicial de uma
síndrome miastênica for de origem ocular, a hipótese de Síndrome de
Eaton-Lambert é virtualmente excluída.(8)
Anormalidades de musculatura bulbar e facial: um terço dos
pacientes apresenta dificuldade de mastigação e deglutição, podendo
haver inclusive, emagrecimento associado. Regurgitação nasal de líquidos
ou sólidos pode resultar do acometimento dos músculos faríngeos
e palatais. Caso haja fraqueza concomitante de língua, disartria
e voz anasalada podem sobrevir. Embora menos freqüente a
fraqueza facial pode ser detectada pedindo ao paciente que feche os
olhos contra resistência. Eventualmente, o paciente pode apresentar
um "sorriso canino" por falência da musculatura do canto da boca, e
retração labial
Envolvimento apendicular: fraqueza muscular dos membros
e pescoço é encontrada em até 30% dos pacientes, sendo que em
apenas 3% destes o predomínio é distal.
Anormalidades respiratórias: ocasionalmente os pacientes
podem apresentar-se com insuficiência respiratória por fraqueza diafragmática
e de músculos respiratórios assessórios,9 configurando a
crise miastênica. Uma maneira eficaz de avaliar disfunção respiratória
à beira do leito é pedir que o paciente conte em voz alta até 20 após
uma inspiração máxima. Caso seja incapaz de realizar tal tarefa sem
interromper para respirar novamente, sua capacidade vital forçada
pode ser estimada em menos de 1 litro.
Demais partes do exame neurológico: sensibilidade e reflexos
usualmente são normais.
Os pacientes com MG podem ser classificados em 4 grupos
de acordo com a Classificação de Osserman e Genkins, (10) levando
em consideração o padrão de fraqueza. Na segunda coluna são apresentadas
as prevalências de cada um dos grupos (Quadro 1):
QUADRO 1 - Classificação da Miatenia Gavis conforme
Osserman e Genkins
Grupo 1:
Ocular
20% Ptose, diplopia
Grupo 2a:
Generalizada leve
30% Envolvimento ocular e de extremidades,
sem sinais bulbares
proeminentes
Grupo 2b:
Generalizada moderadagrave
20% Sinais oculares ou bulbares, envolvimento
variável da musculatura
apendicular, sem crises presentes
Grupo 3:
Aguda fulminante
11 % Sinais generalizados com envolvimento
bulbar proeminente, com
crises presentes
Grupo 4:
Grave de instalação tardia
9% Generalizada, sinais bulbares
proeminentes e crises presentes
Fonte: Referência 10
4.2 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Testes laboratoriais confirmatórios são essenciais para o
diagnóstico de MG. A ordem de realização dos mesmos é sugerida:
Estudo eletroneuromiográfico: o teste da estimulação elétrica
repetitiva, realizado durante a eletromiografia, é o teste de escolha
para avaliação de pacientes com potencial disfunção da junção neuromuscular,(
9) sendo o método diagnóstico mais resolutivo entre os
disponíveis para o diagnóstico de MG1 variando a sensibilidade conforme
o segmento anatômico e a classe de doença, segundo a classificação
de Osserman.(10) A técnica inicial recomendada é a da
estimulação repetitiva a 3-Hz.4 O teste será positivo caso seja registrado
um decremento do potencial de ação muscular composto
evocado maior que 10% quando comparado entre o primeiro e o
quarto ou quinto estímulo, 1,4 apresentando 75% de sensibilidade.(6)
As neuroconduções sensitiva e motora são normais, enquanto que a
eletromiografia pode eventualmente demonstrar um padrão miopático
concomitante. Caso este exame seja normal e ainda permanecer suspeição
diagnóstica, recomenda-se a realização da eletromiografia de
fibra única, (11) que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo
virtualmente MG caso sua análise for normal.
Laboratorial: o teste imunológico mais comumente utilizado
para o diagnóstico de MG mede a quantidade de anticorpo antireceptor
de Ach marcado por alfa-bungarotoxina (pesquisa de anticorpo
antimúsculo estriado). A sensibilidade deste teste é de 50% na
MG ocular e 85% na MG generalizada.(6)
Outros exames: uma vez confirmado o diagnóstico, deve-se
investigar concomitância de outras doenças freqüentemente associadas
com MG. Para tal, recomenda-se realização de tomografia computadorizada
de tórax à procura de aumento de volume do timo e
planejamento de cirurgia caso houver indicação no futuro. Hemograma,
função renal e hepática, eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação,
provas de função tireóidea e de atividade reumática são
necessárias para excluir outras doenças. (1,4)
4.3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Outras doenças que causam fraqueza muscular sistêmica ou
de nervos cranianos podem ser confundidas com MG.(12) Síndromes
miastênicas congênitas (não confundir com miastenia gravis juvenil,
ou neonatal transitória) são raras e de natureza não-autoimune. MG
induzida por fármacos tem sido associada a penicilamina, curare,
procainamida, quininas e aminoglicosídeos. Lesões intracranianas
com efeito de massa ou lesões de tronco encefálico(7) podem causar
achados oculares de nervos cranianos que mimetizam a miastenia.(1)
Outras síndromes incluem a síndrome de Lambert-Eaton, tireoideopatias,
oftalmoplegia externa progressiva e distrofia óculo-faríngea.
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
O diagnóstico de MG requer a presença de três dos critérios
abaixo, (1,4,7) sendo que pelo menos um deles deve ser baseado nos
achados/exames complementares (estudo eletroneuromiográfico ou
teste imunológico anticorpo anti-receptor de Ach):
Fraqueza adquirida de músculos voluntários incluindo aqueles
inervados por nervos cranianos;
Flutuação e fatigabilidade;
Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do
potencial muscular de pelo menos 10% após estimulação repetitiva a
3-5 Hz; ou
Melhora clínica objetiva após instituição de medicamentos
anticolinesterásicos realizada em Centro de Referência ou;
Eletromiografia de fibra única positiva (com jitter médio
maior que 20micro s); ou
Concentração de anticorpos anti-receptor de acetilcolina
maior que 1nM.
6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos todos os pacientes que apresentarem:
outras formas de miastenia que não forem a MG (ver diagnóstico
diferencial);
contra-indicações ou efeitos adversos intoleráveis aos medicamentos
indicados.
7. CASOS ESPECIAIS
7.1 CRISE MIASTÊNICA: definida como disfunção respiratória
que exige ventilação mecânica, é uma complicação potencialmente
fatal que ocorre em aproximadamente 15%-20% dos pacientes
com MG.(13) A mortalidade nestes casos caiu de 40% no
início da década de 60 para apenas 4% a partir de meados da década
de 70, devido em grande parte a melhoria dos cuidados respiratórios
e das unidades de terapia intensiva, e, em menor parcela, devido ao
amplo uso de imunoterapias como plasmaferese e imunoglobulina
(ver tratamento da Crise Miastênica a seguir). Thomas et al13 estudaram
73 episódios de crises miastênicas e observaram que 74%
dos pacientes apresentou episódio nos primeiros 2 anos de doença,
sendo infecção a maior causa identificável de precipitação (38%). Em
30% dos casos não foi encontrada nenhuma causa precipitante. Apesar
dos avanços em termos de mortalidade observados em 25 anos a
média de duração de intubação nos pacientes com crise (2 semanas) não apresentou
diminuição significativa. Um dos diagnósticos diferenciais
importantes nas crises miastênicas são as chamadas "crises
colinérgicas", geralmente por excesso de medicamentos anticolinesterásicos
(neostigmina, piridostigmina). Em ambas as situações o paciente
pode apresentar visão borrada, dispnéia, aumento de secreções,
disartria e fraqueza generalizada. Por esta razão é que usualmente
recomenda-se a redução ou mesmo a interrupção do medicamento
anticolinesterásico vigente na eventualidade de um quadro respiratório
fulminante associado à MG em atividade.(14)
7.2 MIASTENIA GRAVIS JUVENIL: trata-se de uma situação
definida pelo surgimento de sinais e sintomas miastênicos
entre o primeiro e o 18o ano de idade, (15) perfazendo 10% de todos
os casos de MG. No entanto, alguns casos relatados na literatura
podem representar, na verdade, Miastenia Congênita (doença sem
caráter autoimune), particularmente naqueles com anticorpos antireceptor
de acetilcolina negativos. Nestes casos, se houver sintomas
incapacitantes, recomenda-se iniciar piridostigmina 1mg/kg de peso
com ajuste gradual de dose conforme sintomas. Para pacientes com
doença moderada a grave, utiliza-se prednisona em doses de 1mg/kg
com alternância de dose após 2-4 semanas. Transcorrido este período
diminuir gradativamente a dose (aproximadamente 1-5 mg a cada 24 semanas, dependendo do peso do paciente) até a suspensão total.
Outros imunossupressores são desencorajados nestes pacientes, embora
tenha se obtido alguns resultados satisfatórios em séries de casos
com azatioprina, ciclosporina(16,17) e imunoglobulina.(18)
7.3 GRAVIDEZ: não piora o desfecho à longo prazo da MG.
Na verdade, o curso da doença é altamente variável e imprevisível
durante a gestação e pode mudar nas gestações subseqüentes. (19) Em
recente revisão da literatura(20) envolvendo 322 gestações de 225
mães miastênicas, observou-se piora dos sintomas em 41% das pacientes.
Cinqüenta e nove por cento ou melhoraram dos mesmos ou
permaneceram inalteradas. Das mães que pioraram, 30% o fizeram no
período pós-parto. A regra geral no manejo desta situação é evitar uso
de outros agentes imunossupressores além da prednisona pelos efeitos
teratogênicos, embora a plasmaferese e a imunoglobulina tenham se
mostrado seguras nestas situações, quando estritamente necessárias.
(19) Sulfato de magnésio deve ser evitado em mãe pré-eclâmpticas
em função do seu efeito bloqueador neuromuscular. A maior preocupação
acaba sendo a miastenia neonatal transitória, resultante da
transferência passiva de anticorpos maternos anti receptor-Ach através
da placenta. Existe um risco teórico da passagem destes anticorpos
através do leite materno, mas a grande maioria dos bebês não
apresenta problemas durante a amamentação. (5)
7.4 MG AUTOIMUNE NEONATAL TRANSITÓRIA: pode
ocorrer em até 10% dos neonatos filhos de mães com MG. Tal
condição resulta da transferência passiva de anticorpos maternos anti
receptor-Ach através da placenta, tendo início usualmente nos primeiros
3 dias de vida, manifesta através de choro fraco, dificuldade
de sucção, fraqueza generalizada, tônus diminuído, dificuldade respiratória,
ptose e diminuição da expressão facial e com resolução
espontânea após 18-20 dias. A MG autoimune neonatal transitória
não pode ser confundida com Miastenia Congênita, doença de caráter
não-autoimune e com apresentação clínica distinta e mais tardia. Os
pacientes com esta condição podem ser tratados sintomaticamente
com medicamentos anticolinesterásicos. Crianças com crise miastênica
podem necessitar de plasmaferese. A imunoglobulina humana
parece não ser efetiva nestes.21
7.5. MG ANTI-MUSK: aproximadamente 50% dos pacientes
com MG sem anticorpos anti-receptor de acetilcolina apresentam anticorpos
contra uma enzima da membrana muscular, denominada tirosina
quinase músculo-específica (anti-MuSK). Em estudo recente,
Lavrnic e cols (22) analisaram 17 pacientes com esta condição observando
uma maior prevalência de mulheres, envolvimento facial e
bulbar predominantes e refratariedade aos anti-colinesterásicos.
7.6 CUIDADOS PERIOPERATÓRIOS E MANEJO DE
MEDICAMENTOS NOS PACIENTES COM MG: vários cuidados
especiais são necessários ao paciente com MG submetido a procedimento
cirúrgico em função dos riscos que este oferece: disfunção
respiratória grave, arritmias e intolerância a agentes anestésicos. Assim,
no período pré-operatório deve-se investigar sobre a concomitância
de outras doenças autoimunes (presentes em 10% dos casos),
tais como artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico, hipotireoidismo,
situações essas com potenciais implicações nos cuidados
a seguir.(23) Avaliação da função pulmonar e estudo estrutural
do tórax (presença de timoma e possível compressão traqueal) devemse
realizados, bem como status cardíaco (bloqueios de condução,
hipertrofia de câmaras cardíacas). Do ponto de vista medicamentoso,
deve-se garantir a estabilidade clínica do paciente com o mínimo de
medicamento possível. Descontinuidade do corticóide às vezes é possível,
diminuindo o risco de problemas de cicatrização e infecção.
Finalmente, em alguns casos selecionados, dependendo da classificação
do paciente (especialmente pacientes no Grupo 3 e 4) e da
urgência do procedimento pode-se lançar mão de plasmaferese préoperatória.
(23) A escolha da anestesia geral envolve o uso da inalação
ou agentes intravenosos. Entre os primeiros, sevoflurano, isoflorano
e halotano, apesar de diminuírem a transmissão neuromuscular
em 50% dos casos, proporcionam boas condições operatórias
sem o uso de medicamentos paralisantes. Propofol é o agente intravenoso
de eleição, não alterando a transmissão neuromuscular.
Existem casos raros de complicações neuromusculares em pacientes
com MG durante a aplicação de anestésicos regionais. (24) Com
relação aos relaxantes musculares não-despolarizantes, estes devem
ser administrados apenas um quinto da dose usualmente utilizada em
pacientes normais, sendo o atracúrio o fármaco de eleição. Por fim,
lembrar de alguns fármacos que sabidamente diminuem a transmissão
neuromuscular em pacientes com MG, tais como aminoglicosídeos,
procainamida, betabloqueadores, fenitoína, morfina, barbitúricos, lidocaína
e, mais recentemente descrita, a gabapentina. (25)
8. TRATAMENTO
8.1 CRISE MIASTÊNICA
A crise miastênica nada mais é do que uma situação de
refratariedade aguda (geralmente Osserman 3) à terapia utilizada que
necessita de uma ação relativamente rápida pelos riscos que a mesma
oferece. Nesta situação a primeira recomendação é reduzir ou descontinuar
a terapia anticolinesterásica básica, já que em algumas
situações a crise colinérgica por excesso de medicamento pode mimetizar
uma crise miastênica. Como as demais opções imunosupressoras
(prednisona, azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina) levam
um certo tempo para que surtam efeito clínico nos pacientes com
MG (azatioprina, por exemplo, pode levar meses), a intervenção mais
rápida em termos de início de ação é a plasmaferese e a imunoglobulina,
sendo igualmente eficazes (ver seção específica sobre as
duas práticas).
8.2 TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Inicia-se com inibidores da aceticolinesterase em doses padronizadas,
sendo reservado o uso de imunossupressores em casos
selecionados, geralmente nas MG generalizadas ou refratárias às
abordagens iniciais básicas. Não existe tempo de tratamento definido,
visto que trata-se de uma doença crônica e com sintomas muitas
vezes flutuantes. Assim, deve-se tentar sempre o controle da mesma
com a menor dose necessária com vistas à suspensão se possível
conforme alívio dos sinais e sintomas referidos.
8.2.1 INIBIDOR DA ACETILCOLINESTERASE (PIRIDOSTIGMINA)
A piridostigmina inibe transitoriamente o catabolismo da
acetilcolina (Ach) pela acetilcolinesterase aumentando a quantidade e
a duração deste neurotransmissor na fenda sináptica e, conseqüentemente,
melhorando a força muscular.
Piridostigmina padrão: apesar de não haver estudos randomizados,
duplo-cego, contra-placebo para piridostigmina, sua eficácia
no controle sintomático da MG está claramente estabelecida por estudos
nível 4 de evidência. (1,5,12)
Piridostigmina de liberação controlada: apesar de eficácia
similar à piridostigmina padrão na melhora dos sintomas motores, (5)
a mesma não oferece vantagens sobre a forma padrão em função de
sua absorção intestinal errática. Sua principal indicação é nos pacientes
que se queixam de fraqueza incapacitante ao despertar. Assim,
nestes casos, ao invés do uso da medicamento de liberação lenta,
recomenda-se apenas acordar 30 minutos mais cedo e tomar a piridostigmina
padrão.
Esquema de administração: inicia-se piridostigmina em adultos
na dose de 30-60mg via oral a cada 6 horas. Em crianças a dose
inicial é de 1mg/Kg. A dose é gradualmente ajustada, se necessário,
à medida que houver o controle dos sintomas miastênicos e redução
dos efeitos adversos. A maioria dos adultos requer 60-120mg a cada
4-6 horas.
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores.
Monitorização: controle de efeitos adversos colinérgicos.
Apresentações disponíveis: comprimidos de 60mg
8.2.2 PREDNISONA
São os agentes imunossupressores mais comumente utilizados
em MG. Ensaios clínicos randomizados, controlados, duplocego
(26,27) demonstram sua eficácia contra a doença no controle
dos sintomas e diminuição de exacerbações. São reservados para os
casos refratários à piridostigmina. As diferentes posologias do corticóide
(uso diário, uso alternado ou em pulsoterapia) não parecem
apresentar eficácias distintas. (28,29) No caso dos pacientes com
indicação de manutenção crônica de corticóide, a associação de azatioprina
parece contribuir para redução da primeira, reduzindo substancialmente
a gama de seus efeitos adversos associados após 3 anos
de seguimento. (27) A pulsoterapia intravenosa intermitente com metilprednisolona
também foi sugerida como poupadora de corticóide e
seus efeitos adversos. (26) No entanto, a ausência de ensaios a longo
prazo (superiores a três anos) não permitem a recomendação do uso
da metilprednisolona de forma sistemática.
Esquema de administração: duas estratégias são recomendadas
em pacientes com5: (1) começar com altas doses via oral
matinais diárias por 2 semanas seguido de uso alternado até o controle
total dos sintomas. Após este período, diminuir 5mg a cada 2-3
semanas. Nesta fase, caso haja recidiva, considerar associação com
outro imunossupressor. Não existem ensaios clínicos randomizados
comparando os demais imunossupressores entre si; (2) iniciar com
doses baixas (15-20mg/dia) com aumento gradual (5mg a cada 2-4
dias) até melhoria dos sintomas. Em geral, o primeiro esquema é
preferido nos casos moderado-grave, enquanto que o segundo nos
casos generalizados leves ou puramente oculares refratários.1 Embora
ambos os esquemas terapêuticos estejam associados à piora transitória
da força muscular (10%-30% dos casos), este efeito adverso é minimizado
pelo aumento gradual da dose da prednisona.
Benefícios esperados: melhora motora e aumento do tempo
de remissão de doença.
Monitorização: controle de efeitos adversos.
Apresentações disponíveis: comprimidos de 5 e 20mg
8.2.3. AZATIOPRINA
Azatioprina é provavelmente o segundo imunossupressor
mais utilizado em MG depois da prednisona1 e três ensaios clínicos
controlados e randomizados comprovam a sua eficácia em 70% dos
pacientes (27,30,31) isoladamente ou em associação com prednisona,
não somente sobre os sintomas motores, mas também como poupadora
de corticóide. Assim seu uso é indicado para aqueles pacientes
corticóide-resistentes ou com efeitos adversos importantes ou que
precisam reduzir a dose da prednisona.
Esquema de administração: inicia-se azatioprina via oral na
dose de 50mg/dia em adultos com aumento gradual nos próximos 12 meses até 2-3 mg/Kg/dia.
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores e tempo
de remissão, isoladamente ou em associação com corticóide e diminuição
da dose da prednisona.
Monitorização: hemograma e provas de função hepática a
cada semana até estabilização da dose. A partir daí, uma vez por mês.
Uma queda nos leucócitos totais a 3.000-4.000/mm3, ou ainda dos
linfócitos abaixo de 1.000/mm3 são indicadores de uma dose adequada.
5 A azatioprina deve ser suspensa se leucócitos diminuírem até
2500/mm3 ou número absoluto de neutrófilos abaixo de 1000/mm3
Apresentação disponível: comprimido de 50mg.
8.2.4. Ciclosporina
A ciclosporina é reservada para aqueles pacientes com MG
generalizada que não responderam adequadamente à corticoterapia, à
azatioprina e à associação dos dois. (5) Trata-se de um imunossupressor
de ação mais rápida do que a azatioprina (2-3 meses, com
efeito primariamente sobre a imunidade celular. (32) Dois importantes
ensaios clínicos randomizados, controlados, contra-placebo avaliaram
a eficácia e a tolerância da ciclosporina em pacientes com MG generalizada
(33,34) em 12 e 18 meses respectivamente com resultados
encorajadores. No entanto, aproximadamente 25% dos pacientes desenvolvem
toxicidade renal, o que limita seu uso mais amplo. É então
contra-indicado em pacientes acima de 50 anos com hipertensão arterial
sistêmica pré-existente ou creatinina sérica basal acima de
1mg/dl do valor normal. (33) Não existem ensaios clínicos que comparem
a ciclosporina com outros imunossupressores. Outro desfecho
importante melhor avaliado por Ciafaloni et AL (34) em recente
revisão foi seu efeito poupador-de-corticóide, onde observou que 95%
dos pacientes são capazes de diminuir ou mesmo descontinuar a
prednisona após o início da ciclosporina. Uma meta-análise recente
concluiu que há efeitos benéficos da ciclosporina em monoterapia ou
associada ao corticóide. (35).
Esquema de administração: inicia-se na dose de 34mg/Kg/dia via oral divido em duas doses com aumento gradual de
6mg/Kg/dia conforme necessário para o controle dos sintomas. Após
a obtenção da melhora máxima, diminuir a dose ao longo de meses
até a mínima tolerável.
Benefícios esperados: efeito poupador de corticóide e melhora
motora.
Monitorização: o nível sérico deve ser mantido entre 50150ng/ml. Este parâmetro, bem como a pressão arterial, eletrólitos e
a função renal devem ser monitorizados periodicamente. Ajustes de
doses devem ser feitos sempre que níveis maiores que 150ng/ml ou se
creatinina maior que 150% do valor basal.5
Apresentações disponíveis: cápsulas de 10, 25, 50 e 100mg e
solução oral 100mg/ml - 50ml
8.2.5. CICLOFOSFAMIDA
Trata-se de um agente alquilante com propriedades imunossupressoras
com efeito primordial sobre linfócitos B amplamente utilizados
em distúrbios autoimunes. (36) Recomenda-se este imunossupressor
apenas nos casos de refratariedade aos medicamentos anteriores.
Seu uso é limitado devido por seus efeitos adversos, tais
como desconforto gastrointestinal, toxicidade medular óssea, alopécia,
cistite hemorrágica, teratogenicidade, esterilidade, risco aumentado
de infecções oportunistas e malignidade.5 Além disso, existe
apenas um estudo controlado, randomizado, duplo-cego contra-placebo
que comprova sua eficácia através de pulsos mensais por 12
meses, (36) tanto sobre os sintomas motores quanto pela diminuição
de dose de corticóide necessária. No entanto, além da amostra reduzida,
o tempo de seguimento (12 meses) foi insuficiente para avaliar
a ocorrência de efeitos adversos significativos. Uma meta-análise
recente concluiu que há efeitos benéficos da ciclofosfamida em monoterapia
ou associada ao corticóide. (35)
Esquema de administração: pulsoterapia intravenosa mensal
com 500mg/m2 de superfície corporal por 12 meses.
Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores e diminuição
de dose dos corticóides.
Monitorização: controle dos efeitos adversos
Apresentações disponíveis: frasco-ampola de 200 e
1.000mg
8.2.6. IMUNOGLOBULINA HUMANA
As primeiras descrições do uso da imunoglobulina humana
intravenosa (IGIV) para MG foram publicadas em 1984.45-46 Desde
então, vários estudos não-controlados têm demonstrado sua eficácia,
especialmente nas formas agudas da doença, (47-51) mas também nos
casos de MG refratária como terapia de manutenção por pelo menos
1 ano. (52,53) Um grande ensaio randomizado e controlado, (54) com
87 pacientes refratários ao medicamento imunossupressor, concluiu
que a IGIV é igualmente eficaz à plasmaferese, mas preferível em
relação à mesma devido ao menor índice de efeitos adversos. Dois
ensaios clínicos randomizados e controlados foram realizados avaliando
o papel da IGIV nas situações crônicas leve-moderadas: o de
Wolfe et al, (55) que foi interrompido pela falta de disponibilidade do
fármaco no mercado e, mais recentemente, o de Gajdos et al., 2005.
(56) Neste último, após analisar 173 pacientes, os autores não encontraram
diferenças significativas entre as doses de 1g/Kg vs. 2g/Kg.
Dalakas e cols (57) preconizam que o uso da IGIV humana é jsutificado
na falta da plasmaferese, em casos refratários à terapia imunossupressora
e na preparação de um paciente com fraqueza importante
para timectomia. No entanto, apesar da eficácia bem estabelecida
da IGIV na fase aguda, dados provenientes de estudos
randomizados são ainda insuficientes para aceitar ou refutar o papel
da IGIV na MG como terapia de manutenção com desfechos a longo
prazo. (52)
Esquema de administração: A melhor evidência da eficácia
da IGIV na MG (56) utilizou a dose de 1g/Kg de peso por 3 dias
consecutivos, sendo esta a dose recomendada por este protocolo.
Benefícios esperados: melhora funcional na Classificação de
Osserman à curto prazo em casos de MG refratária a outros imunossupressores.
Monitorização: avaliação periódica da função renal, especialmente
em pacientes diabéticos; controle de IgA previamente ao
tratamento infusão para avaliação do risco de anafilaxia. O uso da
IGIV, entendido como sendo mais simples do que a plasmaferese, está
associado com menos de 5% de efeitos adversos leves e auto-limitados.
(5)
Apresentações disponíveis: ampolas com 0,5g, 1g, 2,5g, 3g,
5g e 6g. 8.2.7. OUTROS IMUNOSUPRESSORES
Não existe até o presente momento nenhum estudo controlado
e randomizado, comparando estes imunossupressores contra
os tratamentos já estabelecidos para a MG. Existem apenas relatos de
casos e promissores ensaios abertos, (37-39) porém com poucos pacientes
e reduzido tempo de seguimento.(40-43) Mais recentemente, o
micofenolato não demonstrou benefício adicional no controle dos
sintomas miastênicos, quando utilizado junto com corticóide,44 achado
confirmado por meta-análise.(35) Assim, devido ao seu alto custo
e riscos inerentes e não comparação com tratamentos já estabelecidos
na literatura, a utilização destes medicamentos ainda não pode ser
recomendada.
8.3 MODALIDADES TERAPÊUTICAS NÃO-FARMACOLÓGICAS
8.3.1 PLASMAFERESE
Existem várias séries de casos(58-59) demonstrando claramente
um benefício à curto prazo desta prática na MG, tanto clinicamente
quanto na diminuição dos títulos de anticorpos anti-receptor
de acetilcolina. Não existem ensaios clínicos randomizadoscontrolados
adequados que determinem se a plasmaferese é superior à
imunoglobulina, apenas indícios de que seja igualmente eficaz.(54)
Assim, em casos de exacerbação clínica com risco de vida, a plasmaferese
deve ser considerada da mesma forma que a imunoglobulina,
caso esta última for contra-indicada ou não estiver disponível.
Esquema de administração: não existe conclusão sobre a
posologia mais eficaz da plasmaferese no tratamento da MG refratária.(
1) Em geral, realiza-se troca de 2-3 litros de plasma 3 vezes
por semana até que a força muscular seja significativamente restituída
(em geral pelo menos 5-6 trocas no total). Melhora funcional é detectada
após 2-4 trocas. Pacientes devem iniciar imunossupressores
concomitantemente devido à transitoriedade dos efeitos da plasmaferese
sobre a função muscular. Em função dos efeitos adversos
(trombose, tromboflebite, infecção, instabilidade cardiovascular), a
plasmaferese é limitada a situações de crise miastênica.
Benefícios esperados: melhora da função motora a curto prazo,
não especificamente crise miastênica
Monitorização: exame vascular periférico, cardíaco e controle
de infecções.
8.3.2 TIMECTOMIA
A timectomia é indicada nos pacientes com presença de
timoma. No entanto, o papel deste procedimento em pacientes com
MG sem a presença de timoma é incerto. Uma revisão baseada em
evidências de 21 estudos controlados, não-randomizados (60) concluiu
que os pacientes com MG sem timoma que vão à timectomia
tem uma chance 1,7 vezes maior de melhora clínica, 1,6 de tornar-se
assintomático e 2,0 remissão espontânea sem medicamento. No entanto,
viu-se que todos os estudos revisados apresentavam sérios
problemas metodológicos, tais como não randomização, desfechos
indefinidos bem como ausência de controle para importantes variáveis
como sexo, idade, técnicas cirúrgicas, tempo e gravidade de doença.
Assim, a timectomia é considerada como uma "opção contribuidora"
para o aumento da probabilidade de melhora ou remissão nos pacientes
com MG não timomatosa, (60) em pacientes entre a adolescência
e os 60 anos de idade. Em função da carência de evidência
epidemiológica sobre o assunto, tal prática, portanto, não pode ser
recomendada a todos os pacientes com MG, exceto nos casos de
timoma.
9. ACOMPANHAMENTO PÓS TRATAMENTO
Os pacientes devem ser reavaliados uma semana e um ano
após a administração do tratamento, por meio da Escala Osserman
(Quadro I)
10 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Todos os pacientes com dificuldades diagnósticas, refratários
ao tratamento clínico ou com intolerância medicamentosa devem ser
atendimentos em serviços especializados.
Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de
doentes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento,
bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s)
prescritas e dispensadas, e da adequação de uso.
11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
- TER
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável
legal, dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais
relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O
TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente
Especializado da Assistência Farmacêutica.
12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Drachman DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994;
330:1797-1810
2. Scherer K, Bedlack RS, Simel DL. Does this patient have
myasthenia gravis? JAMA. 2005;293:1906-14
3. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for the
treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J
Neurol. 2006;13:691-9.
4. AAEM Quality Assurance Committee. American Association
of Electrodiagnostic Medicine. Literature review of the usefulness
of repetitive nerve stimulation and single fiber EMG in the
electrodiagnostic evaluation of patients with suspected myasthenia
gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Muscle Nerve.
2001;24:1239-47.
5. Amato AA, Russel JA. Disorders of neuromuscular transmission.
In: Amato AA, Russel JA. Neuromuscular disorders. pp 457528; McGraw Hill, 2008
6. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia
gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol.
2009;8:475-90.
7. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis.
Lancet 2001;357:2122-28
8. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis P, et al. Diference in
distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and de
Lambert-Eaton myastenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2002;73:766-768
9. Oh SJ, Eslami N, Nishihira T, et al. In Ro YI (ed):
Electrophysiological and clinical correlation in myasthenia gravis.
Ann Neurol 1982;12:348-354
10. Osserman KE, Genkins G. Studies in myasthenia gravis:
a review of a twenty year experience in over 1200 patients. Mt Sinai
J Med 1971;38:497-537
11. Gilchrist JM, Massey JM, Sanders DB. Single fiber emg
and repetitive stymulation of the same muscle in myasthenia gravis.
Muscle Nerve 1994;17:171-175
12. Heitmiller RF. Myasthenia gravis: clinical features, pathogenesis,
evaluation, and medical management. Seminars in thoracic
and cardiovascular surgery 1999;11:41-46
13. Thomas CE, Mayer SA, Gungor BS, Swarup R, Webster
EA, et al. Myasthenic crisis: clinical features, mortality, complications,
and risks factors for prolonged intubation. Neurology
1997;48:1253-1260
14. Keesey J. In ed: "Crisis" in myasthenia gravis: an historical
perspective. Muscle Nerve 2002;26:1-3
15. Snead OC, Benton JW, Dwyer D, et al. Juvenile myasthenia
gravis. Neurology 1980;30:732-739.
16. Evoli A, Batocchi AP, Bartoccioni E, et al. Juvenile
myasthenia gravis with prepubertal onset. Neuromusc Dis
1998;8:561-567
17. Lindner A, Schalke B, Toyca KV. Outcome in juvenileonset
myasthenia gravis: a retrospective study with long-term followup
of 79 patients. J Neurol 1997;244:515-520
18. Selcen D, Dabrowski ED, Michon AM, Nigro MA.
High-dose intravenous immunoglobulin therapy in juvenile myasthenia
gravis. Pediatr Neurol 2000;22:40-43
19. Batocchi AP, Majolini L, Evoli A, Lino MM, Minisci C,
Tonali P. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy.
Neurology 1999;52:447-452
20. Plauche WC. Myasthenia gravis in mothers and their
newborns. Clin Obstet Gynecol 1991;34:82-99
21. Tagher RJ, Bauman R, Desai N. Failuer of intravenously
administered immunoglobulin in the treatment of neonatal myasthenia
gravis. J Pediatr 1999;134:233-235
22. Lavrnic D, Losen M, Vujic A, De Baets M, Hajdukovic
LJ, Stojanovic V, Trikic R, Djukic P, Apostolski S. The features of
myasthenia gravis with autoantibodies to MuSK. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2005;76:1099-102.
23. Krucylak PE, Naunheim KS. Preoperative preparation
and anesthesic management of patients with myasthenia gravis. Seminars
in thoracic and cardiovascular surgery 1999;11:47-53
24. de Jose Maria B, Carrero E, Sala X. Myasthenia gravis
and regional anaesthesia. Can J Anaesth 1995;42:178-179
25. Boneva N, Brenner T, Argov Z. Gabapentin may be
hazardous in myasthenia gravis. Muscle Nerve 2000;23:1204-1208
26. Lindberg C, Andersen O, Lefvert AK. Treatmen of myasthenia
gravis with methylprednisolone pulse: a double blind study.
Acta Neurol Scand 1998:97:370-373
27. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized
double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia
gravis. Neurology 1998;50:1778-1783
28. Warmolts JR, Engel WK. Benefit from alternate-day
prednisone in myasthenia gravis. N Engl J Med 1972;286:17-20
29. Evoli A, Batocchi AP, Palmisani MT, Monaco ML, Tonali
P. Long-term results of corticosteroid therapy in patients with
myasthenia gravis. Eur Neurol 1992;32:37-43
30. Bromberg MB, Wald JJ, Forshew DA et al. A randomized
trial of azathioprine or prednisone for initial immunosupressive
treatment of myasthenia. J Neurol Sci 1997;150:59-62
31. Gajdos P, Elkharrat D, Chevret S, Chastang C. A randomized
clinical trial comparing prednisone and azathioprine in
myasthenia gravis. Results of the second interim analysis. Myasthenia
Gravis Clinical Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1993; 56: 1157- 63
32. Tindall RS, Rollins JA, Phillips T, Greenlee RG, Wells L,
Belendiuk G. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebocontrolled trial of cyclosporine in myasthenia gravis. N Engl J
Med 1987;316:719-24
33. Tindall RS, Rollins JA, Phillips T, Wells L, Hall K. A
clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Ann N
Y Acad Sci 1993;21:539-51
34. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective
analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis.
Neurology 2000;55:448-50
35. Hart IK, Sathasivam S, Sharshar T. Immunosuppressive
agents for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev.
2007:CD005224.
36. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA.
Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized
myasthenia gravis. Muscle Nerve 2002;26:31-6
37. Evoli A, Di Schino, Marsili F, Punzi C. Successful treatment
of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle Nerve
2002; 25: 111- 4
38. Yoshikawa H, Mabuchi K, Yasukawa Y, Takamori M.
Low-dose tacrolimus for intractable myasthenia gravis. J Clin Neursosci
2002;9:627-8
39. Meriggioli M, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis
with mycophenolate: a case report. Muscle Nerve 2000;23:1287-9
40. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV. Mycophenolate
mofetil in the therapy of severe myasthenia gravis. Eus
Neurol 2001;46:79-82
41. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker LB, Sanders DB. Mycophenolate
mofetil for myasthenia gravis: an open label study. Neurology
2001;56:97-9
42. Nagane Y, Utsugisawa K, Obara D, Kondoh R, Terayama
Y. Efficacy of low-dose FK506 in the treatment of Myasthenia gravis-a randomized pilot study. Eur Neurol. 2005;53:146-50.
43. Meriggioli MN, Rowin J, Richman JG, Leurgans S. Mycophenolate
mofetil for myasthenia gravis: a double-blind, placebocontrolled
pilot study. Ann N Y Acad Sci. 2003;998:494-9.
44. Wolfe GI, Barohn RJ, Sanders DB, McDermott MP;
Muscle Study Group. Comparison of outcome measures from a trial
of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Muscle Nerve.
2008;38:1429-33.
45. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG.
High dose intravenous gamma globulin for myasthenia gravis. Lancet
1984;1:848-849
46. Gajdos P, Outin HD, Elkharrat D, Brunel D, de RohanChabot P, Raphael JC et al. High dose intravenous gamma globulin
for myasthenia gravis. Lancet 1984;1:406-407
47. Selcen D, Dabrowski ER, Michon AM, Nigro MA. Highdose
intravenous immunoglobulin therapy in juvenile myasthenia gravis.
Pediatr Neurol. 2000;22:40-3.
48. Arsura EL. Experience with intravenous immunoglobulin
in myasthenia gravis. Clinical Immunlogy and Immunopathology
1989;53:S170-179
49. Gajdos P, Outin HD, Morel E, Raphael JC, Goulon M.
High dose intravenous gamma globulin for myasthenia gravis: na
alternative to plasma exchange. Annals of the New York Academy of
Sciences 1987;505:842-844
50. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A. Treatment of
myasthenia gravis with high dose intravenous immunoglobulin. Acta
Neurologica Scandinavica 1991;84:81-84
51. Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients
with myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology.
2007;68:837-41.
52. Achiron A, Yoram Barak, Miron S, Sarova-Pinhas I.
Immunoglobulin treatment in refractory myasthenia gravis. Muscle
Nerve 2000;23:551-555
53. Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The
use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy for myasthenia
gravis. Clin Neuropharmacol 2001;24:173-6
54. Gajdos P, Chevret S, Clair B et al. Clinical trial of
plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in
myasthenia gravis. Ann Neurol 1997;41:789-796
55. Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT,
Day JW, Thornton CA, Nations SP, Bryan WW, Amato AA, Freimer
ML, Parry GJ; Myasthenia Gravis-IVIG Study Group. Randomized,
controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Muscle Nerve. 2002;26:549-52.
56. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B,
Stojkovic T, Attarian S, Chevret S; Myasthenia Gravis Clinical Study
Group. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous
immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol.
2005;62:1689-93.
57. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in the treatment
of autoimmune neuromuscular diseases: present status and practical
therapeutic guidelines. Muscle Nerve 1999;22:1479-97
58. Qureschi AI, Choudhry MA, Akbar et Al. Plasma exchange
versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic
crisis. Neurology 1999;52:629-632
59. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vosrstrup S. Immunoglobulin
treatment versus plasma exchange in patients with chronic
moderate to severe myasthenia gravis. Artif Org. 2001;25:967973
60. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy
for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review):
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy
of Neurology. Neurology 2000;55:7-15
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
Azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida e imunoglobulina
humana
Eu, _________________________________________ (nome
do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os
benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados
ao uso do (s) medicamento (s) azatioprina, ciclosporina e
imunoglobulina humana, indicados para o tratamento da miastenia
gravis.
Os termos médicos me foram explicados e todas as minhas
dúvidas foram resolvidas pelo médico
_______________________________________________________
(nome do médico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informado(a), de que o medicamento que
passo a receber pode trazer as seguintes melhorias:
- melhora dos sintomas motores e tempo de remissão com
azatioprina;
- efeito poupador de corticóide e melhora motora com ciclosporina;
- melhora funcional à curto prazo em casos de MG refratária
a outros imunossupressores com imunoglobulina.
Fui também claramente informado a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:
- ciclosporina e imunoglobulina humana: não se sabe ao
certo os riscos do uso destes medicamentos na gravidez, portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente ao meu médico;
- azatioprina: há riscos para o feto durante a gravidez, porém
o benefício pode ser maior que o risco e isso deve ser discutido com
seu médico; - ciclofosfamida: não deve ser usado durante a gestação pelo
risco de má formação do feto.
Os efeitos adversos mais comumente relatados são:
para azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas
e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal,
fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição
de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, pressão baixa
para ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores,
aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, aumento do
crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos,
dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões,
confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e
cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de
apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos,
inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto
abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões,
aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no
sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade
aumentada a temperatura e aumento das mamas;
para ciclofosfamida: náuseas, vômitos, perda de cabelo, risco
aumentado de infecções, anemia, toxicidade para medula óssea, infecções
na bexiga, risco de sangramento (redução do número de
plaquetas);
para imunoglobulina humana: dor de cabeça, calafrios, febre,
reações no local de aplicação da injeção que incluem dor, coceira e
vermelhidão, aumento de creatinina e uréia no sangue e problemas
graves nos rins.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente podem
ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso
não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido.
Sei também que continuarei ser atendido, inclusive em caso
de eu desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato.
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada
na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável
legal.
Nota: A administração endovenosa de metilprednisolona e de ciclofosfamida
é contemplada, respectivamente, pelos procedimentos
0303020016 - PULSOTERAPIA I (POR APLICAÇÃO) e
0303020024 - PULSOTERAPIA II (POR APLICAÇÃO), da Tabela
de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do
SUS.
CONSULTA PÚBLICA No- 13, DE 10 DE MARÇO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,
Considerando a importância do papel que desempenham os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria
da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz,
para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria
da qualidade da informação prestada aos doentes e para a
melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de
diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente
a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos
para o tratamento de doenças por meio de regulamentação
de indicações e esquemas terapêuticos;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
são resultado de consenso técnico-científico e são formulados
dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia;
Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de
acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo
assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão
desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a
participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica,
associações médicas, profissionais da saúde, associações de
pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da
população em geral;
Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas - Doença de Reiter; e
Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro
de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT,
no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE REITER,
constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
dele integrante.
Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse
disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias, a contar da
data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas
sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta
Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente,
para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.
gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do
Protocolo no título da mensagem;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar
fundamentadas em:
I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou
exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada
- Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das
proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta
Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato,
seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território
nacional.
Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo
o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio
de Portaria específica.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua
publicação.
ALBERTO BELTRAME
ANEXO
Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas
ARTRITE REATIVA - DOENÇA DE REITER
1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, EMBASE
e livros-texto de Medicina.
Busca na base de dados Medline/Pubmed (acesso em
/01/2010):
Utilizando-se os termos "Reactive Arthritis"[Mesh] AND
"Diagnosis"[Mesh] restringindo-se para artigos na língua inglesa e em
humanos, utilizando-se os filtros "Practice Guideline", "Review",
"Guideline", obteve-se 99 artigos. Usando-se os termos "Reactive
Arthritis"[Mesh] AND "Therapeutics"[Mesh], restringindo-se para artigos
na língua inglesa e em humanos, utilizando-se os filtros "Clinical
Trial", "Meta-Analysis", "Practice Guideline", "Randomized
Controlled Trial", "Review", "Guideline" e "Controlled Clinical
Trial", obtiveram-se 49 artigos.
Busca na base de dados EMBASE (acesso em
05/01/2010):
Utilizando-se os termos 'reactive arthritis'/exp AND 'diagnosis'/
exp restringindo-se para artigos na língua inglesa e em humanos,
utilizando-se os filtros 'review'/it, obteve-se 114 artigos. Usandose os termos 'reactive arthritis'/exp AND 'therapy'/exp, restringindose para artigos na língua inglesa e em humanos, utilizando-se
os filtros [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR
[meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic
review]/lim, obtiveram-se 30 artigos.
Escolha dos artigos para inclusão no PCDT:
Todos os artigos foram revisados, e os identificados como
revisões, consensos ou estudos clínicos sobre o tema, foram selecionados
para a elaboração do protocolo, e incluídos no texto.
Busca em livros-texto:
O livro UpToDate, disponível através do site www.uptodateonline.
com, versão 17.2 foi consultado no dia 25/11/2009.
2- INTRODUÇÃO
A artrite reativa, antigamente denominada Doença de Reiter,
é uma das espondiloartropatias soronegativas: grupo de doenças reumáticas
crônicas, que afetam articulações periféricas e da coluna, e
que compartilham características clínicas, radiológicas e genéticas
semelhantes. Neste grupo de doenças (espondiloartropatias), além da
artrite reativa, encontram-se a espondilite anquilosante, a artrite psoriática,
a espondiloartropatia associada à doença inflamatória intestinal
e a espondiloartropatia indiferenciada. (1)
O termo artrite reativa faz referência a uma artrite que se
desenvolve logo após ou durante uma infecção bacteriana; geralmente
genito-urinária ou gastro-intestinal, desencadeada por patógenos que
não se consegue isolar nas articulações acometidas. (2,3) É, pois, uma
artrite asséptica que ocorre subseqüentemente a uma infecção extraarticular.(
4) A artrite reativa, é composta da tríade clínica de artrite,
uretrite e conjuntivite pós-infecciosas. (3) O envolvimento extra-articular
da artrite reativa pode também cursar com vulvite, balanite,
lesões mucocutâneas, dactilites e entesites diversas. (5-7)
Existe uma forte associação das espondiloartropatias com o
antígeno leucocitário humano B27 (HLA-B27), que está presente em
cerca de 60% dos pacientes com artrite reativa. (2-10) O antígeno
bacteriano desencadeia a reação imunológica responsável pela presença
da artrite, que se perpetua mesmo após a cura da infecção. A
positividade do HLA-B27 é um marcador de risco para artrite, e
também de risco para envolvimento do esqueleto axial, e de maior
agressividade da doença. (3,5,8)
A artrite reativa é uma entidade nosológica cujo conceito
ainda está em evolução, não havendo critérios diagnósticos ou de
classificação definitivos e validados. Um consenso de especialistas
(2) reunidos em Berlin em 1999 sugeriu que a identificação de alguns
fatores pode ser de utilidade no diagnóstico de artrite reativa:
- Patógenos causadores - clássicos: Chlamydia trachomatis,
Yersinia sp., Salmonella sp., Shigella sp. e Campilobacter sp.; e prováveis:
Clostridium difficile e Chlamydia pneumoniae;
- Intervalo entre a infecção sintomática e início da artrite - de
alguns dias a 8 semanas.
- Padrão da artrite típico: mono ou oligoartrite assimétrica,
predominantemente de membros inferiores;
- Diferença entre artrite reativa aguda e crônica: artrite reativa
de mais de 6 meses de duração é diagnosticada como crônica.
A artrite reativa é uma doença pouco freqüente, e, entre as
espondiloartropatias, constitui a minoria dos casos.2 A sua incidência
é provavelmente subestimada, já que casos leves podem não ser
diagnosticados. A artrite reativa é uma condição que ocorre globalmente,
afetando predominantemente adultos jovens entre 20 e 40
anos. Acomete mais homens do que mulheres, numa taxa de 3:1
quando a infecção inicial é gênito-urinária. (5, 8) Já a artrite reativa
pós-entérica atinge igualmente ambos os sexos. (8)
Em populações de países escandinavos, os dados de prevalência
da artrite reativa são de 30-40 por 100.000 pessoas e de
incidência de 5-28 por 100.000 pessoas/ano. Estima-se que em torno
de 1% das uretrites não-gonocócicas e 3% das enterites bacterianas
ocorra desenvolvimento posterior de artrite reativa. Em surtos de
diarréias bacterianas, a incidência de artrite é de 0%-4%.
No Brasil, em uma série hospitalar, verificou-se aumento da
prevalência de artrite reativa na população de pacientes infectados
com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) a partir de 1985.9
Nesses pacientes, a artrite reativa tem quadro clínico mais agressivo e
mais resistente aos tratamentos usuais. (5,9)
O prognóstico na maioria dos pacientes é bom, com a maioria
recuperando-se gradualmente em poucos meses. Entretanto, 66%
dos pacientes permanecem com desconforto articular, dor lombar
baixa e sintomas de entesopatia depois da crise inicial, e cerca de
15%-30% desenvolvem doença inflamatória articular crônica.
( 6,7,8,11)
3- CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
- M02.3 Doença de Reiter
4 - DIAGNÓSTICO
4.1 - CLÍNICO
A síndrome clínica caracterizada por artrite, uretrite, conjuntivite
e lesões mucocutâneas, comumente conhecida por artrite
reativa ou Doença de Reiter, é uma doença multissistêmica desencadeada
por uma resposta imune do hospedeiro após exposição a um
antígeno. (5) A tríade clássica - artrite, uretrite e conjuntivite - ocorre
apenas em um terço dos casos e o quadro clínico acompanhado de
sinais mucocutâneos é pouco freqüente.
O paciente é geralmente um adulto jovem (entre 20-40 anos),
com história de infecção nas últimas 4 semanas. (5) A artrite reativa
pode se manifestar de forma localizada e leve, ou de forma grave e
multissistêmica, acompanhada de febre, mal-estar e perda de peso. O
envolvimento articular varia desde uma monoartrite transitória até
poliartrite com acometimento axial. A manifestação clínica mais comum
(95%) é a presença de uma oligoartrite aguda e assimétrica de
membros inferiores, principalmente em joelhos, calcanhares e matatarsofalangeanas.
As sinovites, tendinites e entesites das pequenas
articulações apresentam-se com os sintomas dolorosos e os dedos
característicos desta doença ("dedos em salsicha"). No entanto, 50%
dos pacientes podem apresentar acometimento dos membros superiores.
(8) Dores nas costas e nas nádegas ocorrem devido ao acometimento
das articulações sacroilíacas. Também pode haver apresentação
reativa à infecção com entesite ou bursite isoladas, sem
presença de artrite.
Em 30% dos casos pode haver conjuntivite, que geralmente
precede a artrite em poucos dias, e tende a ser leve e bilateral. Queixa
de olhos vermelhos e secreção ou de crostas nas pálpebras ocorrem
em alguns casos. A secreção é estéril, e o quadro regride em até 4
semanas. Complicações como episclerite, ceratite, uveíte (irite) e úlcera
de córnea são muito raras, mas exigem identificação e tratamento
especializado urgente, pois podem evoluir para cegueira. (5,8)
A artrite reativa que ocorre após doença sexualmente transmitida
está associada à uretrite ou à cervicite. Estas podem ser assintomáticas,
mas normalmente se manifestam com disúria ou secreção
uretral/vaginal. (5) O envolvimento entérico na artrite reativa
pode ser leve e passar despercebido. (5)
4.2- DIAGNÓSTICO LABORATORIAL/RADIOLÓGICO
Em paciente com mono-oligoartrite a importância da avaliação
laboratorial reside na análise do líquido sinovial, para diagnóstico
diferencial com artrite séptica, artrite por cristais e atrite
traumática. O líquido sinovial na artrite reativa apresenta predomínio
de polimorfonucleares na fase aguda, e de linfócitos na fase crônica.
As imagens radiológicas são inespecíficas, servindo apenas para afastar
outros diagnósticos.
A testagem do HLA-B27 isoladamente tem pouco valor
diagnóstico, não estando indicado na rotina de atendimento desses
pacientes. Os demais exames laboratoriais são de pouca utilidade para
o diagnóstico de artrite reativa, pois são inespecíficos e pouco sensíveis.
Os marcadores inflamatórios, velocidade de sedimentação globular
(VSG) e proteína C reativa (PCR), geralmente encontram-se
aumentados, e podem ser utilizados como marcadores laboratoriais de
atividade da doença. A investigação etiológica pode ter algum interesse
epidemiológico, entretanto coproculturas geralmente são negativas
quando ocorre a fase de artrite. (8)
5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes que
apresentarem quadro clínico de monoartrite ou oligoartrite assimétrica
predominantemente de membros inferiores, com história comprovada
ou sugestiva de infecção genitourinária ou gastrointestinal nas 4 semanas
anteriores ao aparecimento dos sinais articulares. 6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Pacientes que tenham intolerância ou hipersensibilidade à
sulfassalazina.
7 - TRATAMENTO
Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) são o tratamento
inicial dos pacientes de artrite reativa. (4,12) Corticóide intraarticular
e a sulfassalazina são usados quando os AINEs não controlam
os sintomas satisfatoriamente. Exercícios físicos e fisioterapia
podem fazem parte do tratamento da artrite reativa. Os antibióticos
podem ser úteis para as uretrites em atividade.
Os AINEs são a primeira linha de tratamento para a fase
aguda de dor e inflamação da artrite. São usados nas suas doses
máximas e de forma contínua por pelo menos 2 semanas, sendo
geralmente bastante eficazes no controle dos sintomas. (5,8,10) Apesar
de melhorar os sintomas, não existem evidências de que os AINEs
alterem o curso da doença. (2,10) As medidas de mobilidade da
coluna e os reagentes de fase aguda (VSG e PCR) não mostram
modificação significativa com o uso de AINEs. (10)
O uso de corticóide intra-articular pode ajudar de forma
segura e eficaz o tratamento de uma lesão única e com sintomas
incapacitantes. As injeções locais de corticóide também são efetivas
no controle dos sintomas nas entesites. Raramente o uso de corticóide
sistêmico é indicado, sendo empregado apenas nos raros casos de
doença grave, prolongada ou sistêmica; em que ocorre resistência aos
AINEs. (2,5,8,12) Nesses casos, o corticóide pode ser administrado
pelo período de uma a doze semanas. (5,8)
O uso de antibióticos por curto ou longo período no tratamento
da artrite reativa é foco de muitos estudos. Entretanto, depois
que a artrite se manifesta, o uso de antibióticos não parece modificar
o curso da doença. (1,5, 8,13)
O uso de antibióticos para as infecções gastro-intestinais
ativas segue os padrões da prática das doenças infecciosas nos locais
em que acontecem. Em geral, os antibióticos não são indicados para
as infecções entéricas não complicadas. (2,5) Para as infecções genitourinárias
por Chlamydia, o tratamento adequado é prontamente
indicado para o paciente e para o seu parceiro sexual. Teoricamente,
isto diminuiria o desenvolvimento da artrite reativa; entretanto, por
razões éticas, estudos placebo-controlados nunca foram realizados.
(1,2,5)
O uso das chamadas drogas modificadoras das doenças reumáticas
(DMARDs) está indicado quando não há controle satisfatório
dos sintomas com AINEs e corticóides tópicos, ou se a doença se
torna crônica, recorrente ou mais erosiva e agressiva. (2,5,12)
As DMARDs foram desenvolvidas primariamente para o tratamento
da artrite reumatóide, e seu emprego, posteriormente extrapolado
para as espondiloartropatias soronegativas. Entre os
DMARDs, a sulfassalazina é a mais estudada para a condição, sendo
bem tolerada, segura e eficaz para a doença articular periférica, nas
doses de até 2000mg/dia. (1,5,15)
Além da ação antibacteriana, a sulfassalazina diminui os
níveis de imunoglobulina (Ig) sérica, principalmente a IgA, e reduz o
VSG. Em ensaio clínico randomizado multicêntrico (19 centros), que
incluiu 134 pacientes com artrite reativa que havia apresentado falha
ao tratamento inicial com AINEs, tratados por 9 meses (com placebo
ou sulfassalazina 2000mg/dia) mostrou superioridade da sulfassalazina
no tempo para resolução dos sintomas e no controle satisfatório
dos sintomas ao final do tratamento (62,3 vs. 47,7% para sulfassalazina
e placebo, respectivamente; p=0,02). (16) Outros estudos
menores confirmaram os resultados de diminuição do tempo de duração,
da gravidade da rigidez matinal, da melhora do bem-estar geral
e dos exames laboratoriais com o uso da sulfassalazina. (10,15)
Na dose de 2000mg/dia, os efeitos adversos documentados
foram de desconforto gastrointestinal leve. (12,16,17)
7.1. FÁRMACOS
7.1.1. AINE
Ibuprofeno: comprimidos de 600 mg.
7.1.2. GLICOCORTICÓIDE INTRAARTICULAR
Fosfato dissódico de dexametasona: solução injetável 4
mg/mL.
7.1.3. DMARD
Sulfassalazina: comprimidos de 500mg
7.2. ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Ibuprofeno 600mg - 1 comprimido via oral, três a quatro
vezes ao dia.
Sulfassalazina 500mg - 1 a 2 comprimidos via oral, duas
vezes ao dia - por 3 a 6 meses ou até a remissão da doença articular
inflamatória.
Fosfato dissódico de dexametasona: 0,1 a 1 ampola intraarticular,
a cada 4 semanas.
7.3. TEMPO DE TRATAMENTO
O tratamento deve ser mantido ou interrompido baseado na
avaliação do médico e dos sintomas e sinais do paciente.
7.4. BENEFÍCIOS ESPERADOS
A melhora dos sintomas de dor e dos sinais de inflamação
articular, e melhora da qualidade de vida. O reconhecimento e tratamento
precoces da artrite reativa pode reduzir morbidade e a progressiva
incapacidade nos pacientes acometidos - uma população jovem
e produtiva.4
8 - MONITORIZAÇÃO
No acompanhamento dos pacientes é importante avaliar atividade
da doença através da avaliação clínica. São importantes: sinais
de edema articular, presença e tempo de duração de rigidez matinal,
dor noturna, número de articulações acometidas, mobilidade da coluna,
e limitação funcional. Presença de entesites, dactilites, conjuntivites,
uretrites, e o estado geral do paciente devem ser também
avaliados.
Exames laboratoriais como hemograma, exame sumário de
urina (urina tipo 1), VSG devem ser realizados nas consultas de
acompanhamento. Nos casos de artrite reativa aguda as consultas
devem inicialmente ter intervalo menor que 1 mês, sendo progressivamente
espaçadas ao longo do tratamento. Nos casos de artrite
reativa crônica, as consultas devem ter intervalo de 3-6 meses.
Em pacientes em uso de AINEs devem ser avaliados níveis
presssóricos, sinais de perda de função renal (edema e ganho de peso)
e sintomas dispépticos. Se houver suspeita de perda de função renal,
creatinina e uréia séricos devem ser solicitados.
Pacientes em uso de glicocorticóide intra-articular devem ser
avaliados para complicações locais e sistêmicas. As complicações
locais são infreqüentes, podendo ocorrer em decorrência da injeção
do glicocorticóide em tendões, podendo levar a ruptura; e nervos,
podendo levar a necrose. É importante que em todas as consultas
sejam avaliados sinais clínicos de excesso glicocorticóide, como fragilidade
capilar, presença de giba, estrias violáceas, fácies de lua
cheia, fraqueza muscular proximal e hipertensão. O excesso de glicocorticóides
pode levar a osteoporose, miopatia, hipertensão arterial,
diabetes mellitus e catarata.
Pacientes que durante o tratamento com sulfassalazina apresentem
leucopenia (<3.000 leucócitos/mm3), contagem de polimorfonucleares
<1.500/mm3, plaquetas <100.000/mm3, diminuição aguda
ou progressiva da hemoglobina ou do hematócrito ou desenvolverem
proteinúria, devem suspender tratamento com este fármaco.
15
9 - REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de
doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento,
bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s)
prescritas e dispensadas, da adequação de uso e do acompanhamento
pós-tratamento.
10 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
- TER
É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável
legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao
uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório
ao se prescrever medicamento do Componente Especializado
da Assistência Farmacêutica.
11 - ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO
Os pacientes com remissão da doença, sem sequelas, não
necessitam de acompanhamento regular específico. Pacientes com
complicações em decorrência da doença ou do tratamento devem ter
acompanhamento mantido orientado para o problema apresentado,
conforme a avaliação da equipe médica assistente.
12 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Anandarajaj AP, Ritchlin C.T. Treatment update on spondyloarthropathy:
From NSAIDs and DMARDs to anti-TNF-alfa
agents . Current Opinion in Rheumatology 2005, 17:247-256.
2. David T Yu, MD, Reactive Arthritis (formerly Reiter syndrome)
2009 UpToDate.
3. Inman RD, The Spondyloarthropathies. Cecil Textbook of
Medicine - 22nd Edition. Goldman and Ausiello. Saunders. 2004.
4. Chudomirova K, Abadjieva TS, Yankova R. Clinical tetrad
of arthritis, urethritis, conjunctivitis and mucocutaneous lesions
(HLA-B27-associated spondyloarthropathy, Reiter syndrome): report
of a case. Dermatol Online J.2008 Dec 15:14(12):4.
5. Handulay SS, Glynne SJ, Keat A. When is arthritis reactive?
Postgrad Med J. 2006 Jul; 82 (969):446-53. Review.
6. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic
Treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum
Dis 2003; 62;655-658.
7. Arora S, Arora G. Reiter's disease in a six-year-old girl.
Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005 Jul-Aug; 71(4):285-6.
8. Leirisalo-Repo M. Reactive Arthritis. Scand J Rheumatol.
2005 Jul-Aug;34(4) :251-9.Review.
9. Verztman JF, Leite NH, Goldfarb M, Guimarães S, Nava
JJ, Manhães LM. Manifestações Reumatológicas da AIDS Estudo de
72 Casos. Revista Médica. 36(4)H.S.E/R.J./M.S./DATASUS/2009.
10. Maksymowych WP, Breban M, Braun J. Ankylosing
spondylitis and current disease-controling agents:do they work? Best
Practice & Research Clinical Rheumatology. 2002 16(4):619-30.
11. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U, Möttönen
T, Hakola M, Korpela M, Sanila M, Uksila J, Toivanen A. Effect of
a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive
arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 Sep;62(9):880-4.
12. Mease PJ. Disease-modifying antirheumatic drug therapy
for spondyloarthropathies:advances in treatment. Curr Opin Rheumatol.
2003 May;15(3):205-12. Review.
13. Putschky N, Pott HG, Kuipers JG, Zeidler H, Hammer
M, Wollenheupt J. Comparing 10-day and 4-month doxycycline courses
for treatment of Chlamydia trachomatis-reactive arthritis: a prospective,
doble-blind trial. Ann Rheum Dis. 2006 Aug:65 (11):15214.
14. Hoogkamp-Korstanje JAA, Moesker H, Bruyn GAW.
Ciprofloxacin vs placebo for treatment of Yersinia enterocolitica triggered
reactive arthritis. Ann Rheum Dis. 2000;59(11):914-917.
15. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine
and placebo for the treatment of axial and peripheral articular
manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department
of Veterans Affairs Cooperative Sudy. Arthritis Rheum.
1999 Nov;42 (11):2325-9
16. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, Cush JJ, Vasey FB,
Schumacher HR Jr, Budiman-Mak E, Balestra DJ, Blackburn WD,
Cannon GW, Inman RD, Alepa FP, Mejias E, Cohen MR, Makkena
R, Mahowald ML, Higashida J, Silverman SL, Parhami N, Buxbaum
J, Haakenson CM, Ward RH, Manaster BJ, Anderson RJ, Henderson
WG, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment
of reactive arthritis (Reiter's syndrome). A Department of Veterans
Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum. 1996 Dec; 39 (12):
2021-7
17. Olivieiri I, Palazzi C, Peruz G, Padula A. Management
Issues with Elderly-Onset Rheumatoid Arthrtis: an Update. Drugs and
Aging. 2005 22|: 10 (809-822)
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
SULFASSALAZINA
Eu,_______________________________________________
(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre
os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos
relacionados ao uso do medicamento sulfassalazina, indicado(s) para
o tratamento da artrite reativa - "síndrome de Reiter".
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram resolvidas pelo médico
_____________________________________________________ (nome
do médico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo
a receber pode trazer as seguintes melhorias:
- Melhora dos sintomas de dor e dos sinais de inflamação
articular;
- Melhora da qualidade de vida.
Fui também claramente informado a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:
- estudos com sulfassalazina no primeiro trimestre da gravidez
em animais não mostraram anormalidades nos descendentes,
porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável;
estudos no terceiro trimestre da gravidez mostraram evidências
de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser maior
que os riscos;
- os efeitos adversos mais relatados foram: dores de cabeça,
sensibilidade aumentada aos raios solares, alergias de pele graves,
dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia, hepatite,
dificuldade para engolir, diminuição do número dos glóbulos
brancos no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea
(anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos
vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição no número de
plaquetas no sangue, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite
intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas.
- medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade
(alergia) ao fármaco;
- o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a
superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira
ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
também que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistir
de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato.
Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável: CRM: UF
___________________________
Assinatura e carimbo do médico
Data:____________________
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
(CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando
uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu
responsável legal.