01-10 – sala1 – 12h15 – Hugo Maya Filho

Beneficios da utilização da gestrinona por via vaginal no
tratamento da endometriose em pacientes resistentes a
progestagenos
Hugo Maia Jr MD
Instituto da Mulher
Itaigara Memorial –Hospital Dia
Salvador –Bahia-Brazil
A endometriose e’ uma patologia que
se inicia no endométrio por alterações
epigenéticas
Hiperestrogenismo na endometriose
• Produção local de estrogênios
na lesão e no endométrio
eutopico
• Alterações epigenéticas
• Aumento da inflamação
• Diminuição da apoptose
• Resistencia `a progesterona
• Capacidade de invadir
• As alterações endometriais
determinam o curso da doença
Quais os principais marcadores endometriais
que caracterizam a paciente com
endometriose?
• Aumento da expressão da
aromatase p450
• Diminuição da expressão do
HOXA 10
• Aumento da expressão da
Cox-2
• Diminuição da expressão das
Integrinas
• Maior ativação do NF-Kappa.b
• Diminuição do RP B
• Aumento da expressão VEGF
MATSUZAKI S –HUM REPROD 2009 ;24;3180-87
MAIA H JR WOMENS HEALTH 2012
O macrófago tem um papel fundamental
no desenvolvimento da endometriose
Gazvani R .Reproduction 123:217-26,2003
Local estrogen production contributes to
endometriosis progression by inducing immune
tolerance
Garzetti GG, . Obstet . Gynecol. 1993;81:665-668
Braun DP et al Fertil Steril. 1992;57:1203-1210
Maia H jr – Gynecologic Endocrinology 24(3):123-8. 2008
Maia H Jr Gynecol Endocrinol. 2009 Apr;25(4):253-7
Aromatase expression in the eutopic endometrium of
symptomatic patients and its relationship with the severity of
endometriosis
• Aromatase expression was
detected in the endometrium of
endometriosis of showed a
positive correlation of the
severity of disease
• In symptomatic disease free
patients aromatase was detected
in the endometrium in 13/14
(95%) of the cases while in
asymptomatic healthy patients it
was detected in only 4% of the
cases
Maia H Jr Int. J . Womens Health 4;61-65; 2012
Os estrogênios aumentam a reação inflamatória no
peritônio e contribuem para o desenvolvimento da
endometriose através do bloqueio da fagocitose
• Níveis aumentados de TGF
beta no LP de pacientes com
endometriose
• O TGF beta inibe a atividade
das células NK e induz fibrose
• Níveis aumentados de VEGF
• As prostaglandinas e o
estradiol aumentam o VEGF
• Os macrófagos expressam
receptores estrogênicos e são
regulados pelos estrogênios
Oosterlynck – Obstet Gynecol 1994;83;287-92 ** McLaren J-Hum Reprod 1996;11;220-3
Maia H jr – Womens Health 2012
Metilação do DNA e acetilação das
histonas- Mecanismos epigenéticos
Metilação do DNA- Inativação do
gene
Endometriose e’ uma doença
epigenética
• O aumento da aromatase no endométrio e
nas lesões envolve um mecanismo
epigenético*
• Metilação do promotor do gene do
receptor do receptor da progesterona
levando a uma redução do PR-B
• Papel da inflamação e do TNFalfa* na
diminuição do receptor da progesterona
RP-B
• Aumento do receptor beta dos
estrogênios
• Aumento da atividade da enzima histona
diacetilase
• Inibidores da Histone deacetilase podem
ativar genes da apoptose
• Resveratrol e’ um inibidorr da enzima
histona deacetilase
• Vitamina D3 inibe a aromatase
• Pycnogenol diminui a ativacao do NFKappa.b
Izawa-Fertil Steril 200889:1390-6 * wu Fertil Steril 2008;90;1320-3
Aromatase no endométrio eutopico e resistência
`a acao da progesterona
• A presença da enzima
aromatase no
endométrio das
pacientes com
endometriose apos
tratamento hormonal
sugere que as
alterações epigenéticas
ainda persistem .
Resveratrol inibe a enzima histona
diacetilase – Medicação epigenética
O extrato de Pinus pinaster+Resveratrol potencializou a ação
inibidora dos ACO sobre a expressao da aromatase e do
VEGF no endométrio das pacientes com endometriose
•
100
•
controle
80
60
ACO
40
20
0
ACO+Resv
+P.Pinast
The Inhibitory Effects of Pinus Pinaster Extract and Resveratrol on Aromatase
Expression in the Eutopic Endometrium of Endometriosis Patients Using Oral
Contraceptives
Hugo Maia Jr1,4*, Clarice Haddad1, Wilson SD dos Santos Junior2, Nathanael
Pinheiro3, Julio Casoy4 and Genevieve Coelho5
•
1Instituto
•
2Universidade
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
da Mulher, Itaigara Memorial Day Hospital, Salvador, Bahia, Brazil
do Estado da Bahia (UNEB), Department of Life Sciences, Salvador,
Bahia, Brazil
3Imagepat, Salvador, Bahia, Brazil
4CEPARH, Salvador, Bahia, Brazil
5IVI Fertility Clinic, Salvador, Bahia, Brazil
Corresponding Author :
Hugo Maia Jr
Research Director, CEPARH, Rua Caetano Moura
35 40210-341 Salvador, Bahia, Brazil
Tel: +55 71 3247-8216
E-mail: [email protected]
Received 05 March, 2015; Accepted 30 March, 2015; Published1 April, 2015
Como solucionar o problema da resistência
`a ação da progesterona no tratamento da
endometriose ?
• Relação positiva entre a
intensidade da dor e o grau de
inflamação e inervação das
lesões e do endométrio
• Relação positiva entre
produção local de estrogênios ,
inflamação e a inervação das
lesões e do endométrio
• Relação inversa entre o grau
de inflamação e a presença do
receptor B da progesterona
Tokushige Fertil Steril. 2009 Oct;92(4):1234-9
Maia H jr Womens Health 2012 :647-58
•
•
RP
Progesterone resistance in endometriosis
World Congressof Gynaecological Endocrinology –Firenze 2016
•
•
•
•
•
•
•
PROBLEM
Continuous oral contraceptives are the
first line of treatment
Failure to respond to progestin therapy
due to low PRB levels
This leads to repetitive surgeries that will
increase inflammation ,fibrosis and
adhesions
Persistent activation of aromatase in the
endometrium despite oral contraceptive
use
SOLUTION
Activation of the androgen receptor in
the endometrium and pelvis
Increase the concentration of hormones
in the pelvis
Forman RG. Hum Reprod 8:53-55, 1993.
Hadfield et al. Hyman Reprod 11. 878-80, 1996. Maia h jr et al int.j.womens health 2013
Presença do receptor da testosterona
no útero e endométrio
• O útero tem mais receptor
para a testosterona que a
próstata
• O receptor da testosterona e’
detectado no estroma
endometrial
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Prostata
Útero
Ovário
Mama
Colon
Burger NZ et al Tulandi & Gelfandi eds Taytlor francis 2006
Maia H jr-Maturitas. 2001 Apr 20;38(2):179-88
Gestrinone
World Congressof Gynaecological Endocrinology –Firenze
2016
•
•
•
Gestrinone (13-β-ethyl-17β hydroxy 18,19
dinorpregnana-4,9,11 trien-one), a trienic
steroid derivative of 19-nortestosterone,
has been used to treat endometriosis.
Because of its antiestrogenic, antiprogesterone and androgenic effects,
gestrinone fulfills the expected
pharmacological profile of a suitable
drug to treat endometriosis-related pain.
Gestrinone in Pentravan is absorbed
through the vaginal mucosa
The therapeutic plan was to combine
vaginal gestrinone with a histone
deacetylase inhibitor (resveratrol
)together with a NF-Kappa.b inhibitor
(Pinus pinaster) to treat endometriosis
pain in patients resistant to progestin
Coutinho EM, Azadian-Boulanger G. (1988) Fertil Steril. 49(3): 418-22.
Coutinho Contr. Gynec. Obstet. 16: 227- 235.
First Uterine Passage
Absorption from the vaginal mucosa to
vein
Passage from the vein to vaginal and
uterine artery
High concentration in the uterus and
pelvic organs with low systemic levels
Einer-Jensen N , and Hunter R Reproduction 2005;129:9-18
© 2005 Society for Reproduction and Fertility
Pentravan
• Pentravan é uma emulsão
de óleo em água com
penetração transdérmica
e vaginal. A presença de
uma matriz fosfolipídica
cria nanopartículas que
permitem a permeação
dos hormônios e outros
fármacos através da pele
e da vagina com uma
eficiência elevada .
Permeação de 10mg/ml de
testosterona na pele humana
40
35
30
25
1 hora
16 horas
24 horas
20
15
10
5
0
Composto B
Composto I
Anderson – OrtoFarma Juiz de For a
Pentravan
Vantagens do uso da via vaginal para administrar a Gestrinona
no tratamento da endometriose
• Passagem direta da
Gestrinona da veia vaginal
para a artéria vaginal ,uterina e
ovariana
• Permite maior concentração
da Gestrinona nos órgãos
pélvicos com níveis
sanguíneos mais baixos
• Isto resulta em maior eficácia
no tratamento da
endometriose com menos
efeitos colaterais
Maia H Jr- Giorn IT Obst Gin 36(6),52-29
, Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova
Publisher , NY ,2015
Multiterapia na endometriose – Uso
da via vaginal com o Pentravan
• Suprimir a proliferação
endometrial
• Gestrinona
• Suprimir a expressão da
aromatase
• Gestrinona vaginal
(Pentravan)
• Vitamina D3+Resveratrol
vaginal(Pentravan)
• Suprimir o TGF beta
• Suprimir o NF-Kappa.B
• Silimarina vaginal(Pentravan)
• Resveratrol vaginal(Pentravan)
• Extrato de Pinus pinaster
Qual o perfil clinico da paciente que vai
utilizar gestrinona vaginal ?
• Falha de resposta ao uso da terapia
convencional com anticoncepcionais
orais contínuos ou dienogeste
• Intolerância `a terapia convencional
como baixa de libido , depressão ,
mastalgia e persistência da TPM
• Presença de adenomiose e
endometriose profunda bem
• Presença de sintomas álgicos severos
ou falha de cirurgia previa
• Presença de endometriomas que
aumentaram durante o uso de ACOs ou
dienogeste
• Presença de mioma uterino sintomático
Endométrio secretor HE
Efeito da Gestrinona vaginal em Pentravan com Pinus pinaster +
Resveratrol oral
Escala de dor- endometriose profunda
9
8
7
6
5
P<0.0001
4
3
2
1
0
Maia et al., Gynecol Obstet (Sunnyvale) 2014, 4:9
• Redução rápida da dor
• Altos índices de
amenorreia
• Desaparecimento da
dismenorreia
Efeito da Gestrinona vaginal em Pentravan com
Pinus pinaster + Resveratrol oral na dor pelvica em
pacientes com diversas formas de endometriose
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
DOR(VAS
)
• Rápida resposta na
diminuição da dor já no
primeiro mês de
tratamento
• Desaparecimento
completo da dor no
terceiro mês de
tratamento(p<0.0001)
• Diminuição acentuada da
inflamação nas lesões
Maia H Jr- Giorn IT Obst Gin 36(6),52-29
, Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M
Effect of vaginal gestrinone in Pentravan with oral Pinus
pinaster extract and resveratrol on uterine and ovarian
volume
World Congress of Gynaecological Endocrinology-Firenze 2016
• There was a reduction in uterine
volume not only in patients with
endometriosis but also in the case of
myomas. In the latter, uterine volume
decreased significantly (p=0.001)
from 206 cm3 to 138 cm3 in the third
month of treatment. In patients with
endometriosis, uterine volume
reduced significantly from 146 cm3 to
115 cm3 (p=0.04). There was also a
significant reduction in the volume of
ovarian endometriotic cysts from 36
cm3 to 18 cm3 (p=0.004) after the
third month of treatment .
250
200
150
100
50
0
Before
3 months
Efeito da Gestrinona vaginal com Pinus pinaster +
Resveratrol oral sobre a expressao do VEGF e
Aromatase no endométrio das pacientes com
endometriose profunda
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Antes
3 meses
Maia H Jr- Austin J Obstet Gynecol – Endometriosis Issue I2015
Diminuuicao da expressao da aromatase no
endometrio de pacientes com endometriose com o
uso da Gestrinona vaginal com Pinus Pinaster
+Resv + Silimarina
100
90
80
70
60
antes
<1mes
>1mes
50
40
30
20
10
0
Aro Positiva
Austin J Reprod Med Infertil - Volume 2 Issue 4 - 201
Effect of gestrinone on the
endometrium
• Reduction of
endometrial thickness
due to the antiestrogenic effect
14
12
10
8
6
4
2
0
Thickness
Luteal phase
Gestrinone
• A thin avascular
endometrium at
hysteroscopy
• Atrophic endometrium
at histology
Maia H Jr- Giorn IT Obst Gin 36(6),52-29
, Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova Publisher , NY
Mucosa Atrófica Gestrinona
A gestrinona bloqueia
o efeito estimulante
sobre o endométrio da
associação estradiol +
testosterona mantendo
o endométrio atrófico
(Basal)
A gestrinona bloqueia a
enzima aromatase mas
preserva o receptor
estrogênico
Maia H Jr, et al In “Aromatase inhibitors: Types, Mode of Action and Indications.”
Frank Columbus (Ed) Nova Science Publishers, Inc.Hauppauge, NY USA In Press
Persistent proliferation in the stroma
during luteal phase or following
progestin use
• During the luteal phase
stroma proliferation persists
• Progesterone maintains
endometrial stroma
proliferation
• Progestin alone or oral
contraceptives provoke the
same response
• This is a normal response of
the endometrium to
progesterone
Maia H Jr Dexeus International Symposium -Barcelona 2016
Effect of Gestrinone on endometrial
proliferation(Ki-67 )
50
45
40
Prol
Early Luteal
Late Luteal
Mirena
OC
Gestrinone
35
30
25
20
15
10
5
0
Stroma
Gland
Maia Jr- Dexeus Congress Barcelone 2016
Niveis de FSH e LH durante o uso da Gestrinona
vaginal associada ao Pinus pinaster + Resveratrol por
via oral
• A Gestrinona vaginal não
diminuiu significativamente
os níveis basais de LH e
FSH
• Inibição da ovulação por
causa do bloqueio do pico
de LH
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
FSH
LH
Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova Publisher ,
Niveis de Estradiol ,Testosterona e SHBG durante o uso da
Gestrinona vaginal associada ao Pinus pinaster + Resveratrol por
via oral
• Redução significativa dos
níveis de estradiol e
testosterona total (p=0.01).
• Redução significativa dos
níveis de SHBG(p<0.0001)
• A diminuição dos níveis
estradiol na circulação se
deve a uma inibição direta
da enzima aromatase no
folículo ovariano
120
100
80
60
40
20
0
Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova Publisher ,
Níveis de Colesterol total ,HDL ,LDL ,Glicemia e Triglicerídeos
durante o uso da Gestrinona vaginal em Pentravan associada ao
Pinus pinaster + Resveratrol por via oral
• Não houve mudanças nos
níveis de colesterol total e
LDL
• Diminuição dos níveis de
HDL(p=0.002)
• Diminuição significativa
dos níveis de
Triglicerídeos e Glicose
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova
Publisher , NY ,In Press
Níveis de Hemoglobina durante o uso da Gestrinona
vaginal associada ao Pinus pinaster + Resveratrol por
via oral
• Devido induzir amenorreia e por
causa da sua ação androgênica
o tratamento com Gestrinona
vaginal aumentou
significativamente os níveis de
hemoglobina(p=0.008) já no
segundo mês de tratamento
13
12.8
12.6
12.4
12.2
12
11.8
11.6
11.4
Antes
3 Meses
Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and Management Editors: Timothy M. Welch –Nova
Publisher , NY ,In Press
Níveis de AST e ALT durante o uso da Gestrinona
vaginal em Pentravan associada ao Pinus pinaster +
Resveratrol por via oral
• Sem aumento significativo
nos primeiros 2 meses de
tratamento(p=0.1).
• Em 3 pacientes houve um
aumento do ALT e AST
além dos níveis normais
que normalizou apos o
termino do tratamento
45
40
35
30
Before
25
20
After 2
months
15
10
5
0
ALT AST
Maia H Jr-Menorrhagia and Dysmenorrhea: Risk Factors, Diagnosis and
Management Editors: Timothy M. Welch –Nova Publisher , NY ,2015
Tratamento da endometriose com o uso do
Mirena associada com a gestrinona por via
vaginal
Paciente endometriose usando
mirena e tendo sangramento e dor
Paciente com endometriose com Mirena e
apresentando dor e sangramento
Redução da dor com a associação da gestrinona vaginal
+Resv+Pyc(2,5mg 2 X semana )com o Mirena em pacientes com
endometriose profunda e adenomiose
n=6
9
8
p=01
7
6
p<0.001
5
Dor
4
3
2
1
0
Antes
Mirena
Mire+Gest
Maia H Jr-Clin Obstet Gynecol Reprod Med, 2016 doi: 10.15761/COGRM.1000140
Efeito da Gestrinona na expressão da enzima
aromatase e do VEGF no endometrio de pacientes
com endometriose e com dor com o mirena
90
n=10
80
70
60
50
VEGF
AROMATASE
40
30
n=5
20
10
0
Mirena
Mir+Gest
Maia H Jr-Clin Obstet Gynecol Reprod Med, 2016 doi: 10.15761/COGRM.1000140
Reducao do cisto endometriotico em uma
paciente usando gestrinona + mirena
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Vol Cisto
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
DOR(VA
S)
Uso do resveratrol e da silimarina por
via vaginal em pentravan
• Tanto a silimarina como
o resveratrol podem ser
utilizados por via
vaginal no Pentravan
• Via vaginal evita a
primeira passagem
hepática
Resveratrol +silimarina +gestrinona
por via vaginal
• Silimarina inibe o TGF
beta
• Redução da fibrose
• O resveratrol inibe o
VEGF e TGF beta
• Diminuição da
angiogênese
• Ambas medicações
podem ser administradas
por via vaginal no
Pentravan
Aggarwal BB - Anticancer Res 2004;24:2783–840
Jeong World J Gastroenterol. 2005 Feb 28;11(8):1141-8.
Redução da dor com o uso da gestrinona+resveratrol +
silimarina por via vaginal em Pentravan e do Pinus
pinaster por via oral em uma paciente com endometriose
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
DOR
Reducao da dor em endometriose profunda com o uso do mirena
+gestrinona com Resveratrol + Silimarina vaginal associado com
Pinus pinaster oral apos 1 mes
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
DOR
Associação da Vitamina D3 + resveratrol
com gestrinona vaginal
• A vitamina D3 ativa inúmeros
genes nos tecidos
• Inibe a expressão da enzima
aromatase
• Tem ação anti-inflamatoria
• O resveratrol aumenta o
receptor da vitamina D3
• O resveratrol e’ um inibidor da
enzima histona diacetilase
Resveratrol and Vitamina D3
Efeito sobre a dor em pacientes com
endometriose
• Solúveis no Pentravan
• Podem ser utilizados por via
vaginal ou na pele
• Ação anti-inflamatoria
• O resveratrol estimula formação
do receptor da vitamina D3
• Potente ação na dor ligada a
endometriose em paciente
usando gestrinona
• A vitamina D3 inibe a expressão
da aromatase
• O resveratrol e´um inibibidor da
histona deacetilase
9
8
7
Antes
1 mes
6
5
4
3
2
1
0
Resv Oral Resv+VitD3
Maia H Jr- Dexeus Symposium on Reproductive Medicine – Barcelona october 2016
Percentage of endometriosis patients with positive
aromatase expression in the endometrium following
the use of vaginal vitamin D3 in Pentravan
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Resv
oral
Resv
+VitD3
Maia H Jr- Dexeus Symposium on Reproductive Medicine – Barcelona october 2016
Desaparecimento da dor em um paciente com endometriose
profunda apos uso da Gestrinona +Resveratrol + Vitamina D3
por via vaginal .Pinus pinaster oral
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
DOR
(VAS)
Maia H Jr- Dexeus Symposium on Reproductive Medicine – Barcelona october 2016
Gestrinona em Pentravan associada ao
resveratrol com vitamina D3 por via vaginal .
Pinus pinaster por via oral
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Dor
• Endometriose severa e
infertilidade de 5 anos
• Tratamento durante 6 meses
com gestrinona +Vit D3 +
resveratrol
• Manteve resveratrol vaginal +
Vit D3 após a gestrinona
• Engravidou apos 2 meses de
resveratrol (100 mg/ml) +
vitamina D3 com 100 mg de
Pinus pinaster oral
Obrigado!!!