Slide 1 - Programas em Pesquisas Translacionais

UNIVERSIDADE FEDERAL DE OURO PRETO
NÚCLEO DE PESQUIAS EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
ESCOLA DE MEDICINA
LABORATÓRIO DE DOENÇAS PARASITÁRIAS
XIII Encontro do Programa de Pesquisa Translacional em
Doença de Chagas
Doença de Chagas
Estado da arte e avanços na quimioterapia experimental
Maria Terezinha Bahia
[email protected]
Compostos nitroimidazóis ou nitrofuranos - benznidazol e nifurtimox
Limitações - eficácia variável, longo curso de tratamento, toxicidade.
Estratégias para superar essas limitações
-Novas drogas,
-Reposicionamento de drogas,
-Novas formulações para as drogas disponíveis
-Terapia de combinação.
Drogas candidatas- Compostos nitroheterocíclicos : Fexinidazol e seus metabólitos
Dose/tempo de
tratamento (dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de cura
% cura
Cepa Y
Fex - 100mg /20
4
qPCR, Is
56
Fex - 200mg/20
4
qPCR, Is
45
Fex-300mg/20
4
qPCR, Is
80
Sulfone- 100mg/20
4
qPCR, Is
100
Sulfoxide- 100mg/20
4
qPCR, Is
80
Cepa Colombiana
Fex - 300mg/kg
10
qPCR, Is
78
Cepa VL-10
Fex - 300mg/kg
10
qPCR, Is
89
Fex - 300mg/kg
120
qPCR, Is
70
Bahia et al, 2012, 2014
Inibidores de Cisteína Proteinase
inibidores irreversíveis - vinyl sulfone (K777)
Cepa do parasito– CAI/72 /camundongos C3H
Inicio do tratamento- 24h após a inoculação
Controle de cura – Hemoculturea e PCR
80% de resultados negativos 4/5)
(Doyle -2010)
Inibidores reversíveis da Cisteína Proteinase Cz007 e Cz008
Cepa do Trypanosoma cruzi – Brazil/camundongos CD-1
Início do tratamento - 2 dias após a inoculação/26 dias
Dose Cz007/C008 – 3, 10 e 50mg/kg (misturado á ração)
Tratamento de referência- benzindazole – Bz 50mg/kg (misturado à água)
Controle de cura– PCR e imunossupressão com ciclofosfamida
Resultados negativos da qPCR –
sangue, coração e esôfago
Grupos Dose (mg/kg)
-qPCR
Veículo
Bz
Cz007
Cz008
-
0/10
50
5/10
3
9/10
10
4/19
50
6/10
3
7/10
10
6/10
50
5/10
Curva de parasitemia
(Ndao - et al, 2014)
Candidato a droga - Azole derivative VNI
Dose/tempo de
tratamento (dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de cura
% cura
Tulahuen- clone 20-A
25 mg/ 30 dias
1
PCR – sangue e
tecidos
100
25 mg/ 30 dias
90
PCR –sangue e
tecidos
100
Cepa colombiana
25 mg/25 dias
11-12
FBE, CyI, PCRsangue
0
Vilallta et al, 20013, Soeiro et al, 2013
Candidato a droga - Azole derivative posaconazole
Dose/tempo de
tratamento (dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de cura
% cura
Cepa Y
20mg/43
4
sorologia+ HC
77.7
20 mg/20
4
Hc, PCR, Is
80
20 mg/20
4
Hc, PCR, Is
60
Cepa Colombia
20mg/43
4
Serology + HC
75
20mg/43
120
Serology + HC
50
VL-10 strain
20 mg/43
4
Serology + HC
50
20/20
10
Hc, PCR, Is
0
Molina et a, 2000, Bucner et al, 2012, Diniz et al 2013, Caldas et al, 1014
O posaconazol não foi eficaz no tratamento de pacientes na fase crônica da doença
de Chagas como único medicamento (Molina et al, 2014)
Drug Candidate - Azole derivative Ravuconazole and its prodrug E1225
Dose/time days
Onset treatmet
days
Cure control
% cure
Y strain
Rav - 30mg/43
4
HC, Xd
58.3
Rav - 20 mg/20
4
qPCR, Is
30*
E1224 – 10-50mg/20
4
qPCR, Is
71.5 -100*
Cepa Colombiana
Rav-20mg/43
4
HC, Xd
0
E1224-50mg/20
4
qPCR, Is
0*
E1224-50mg/20
10
qPCR, Is
0*
qPCR, Is
0*
Ceap VL-10
E1224-50mg/20
10
Urbina et al, 20013, unpublished data*
O E1224 não foi eficaz no tratamento de pacientes na fase crônica da doença de Chagas
como único medicamento (Faustino Torrico, Annual Meeting of the American Society of Tropical
Medicine and Hygiene November 2013)
Terapia de Combinação - Posaconazol + Benznidazol
Dose/tempo de
tratamento (dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de cura
% cura
Cepa Tulahuen
Bz -100mg/20
Bz-100mg/10
Ps-20mg/10
100
5
FBE, PCR and IS
Bz+Ps – 10
Ps-20mg/5
50
66.5
Bz-100mg/10
Bz-100mg/5
0
FBE, PCR and IS
100
0
60
0
Bz+Ps -100+20mg/5
16.7
Cepa Y
Bz/100mg/20
Bz/100mg/10
Ps/20mg/10
Bz+Ps -100+20mg/10
10
FBE, PCR and IS
14.3
0
50
50
Cencig et al, 2013
Terapia de Combinação– Posaconazole + Benznidazole
Dose/tempo de
tratamento (dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de cura
% cura
Cepa Y
Bz-100mg/20
Ps -20mg/20
Bz-50mg/20
70
4
FBE, Hc, PCR
and IS
80
0
Ps – 10mg/20
43
Bz+Ps 50+10mg/20
90
Cepa VL-10
Bz-100mg/20
Ps -20mg/20
10
FBE, Hc, PCR e
IS
Bz+Ps -100mg+20/20
0
0
30
Diniz et al, 2013
Terapia de Combinação- E1224 + Benznidazol
Dose/tempo de tratamento
(dias)
Início do
tratamento
(dias)
Controle de
cura
% cura
Cepa colombiana
Bz-100mg/20
E1224-50mg/20
Bz + E1224- 100+50mg/20
Bz/100mg/20
E1224 /50mg/20
Bz + E1224 100+50mg/20
25
4
10
FBE, Hc, PCR
e IS
0
100
0
0
0
Dados não publicados
Considerando .......
- A atividade do benznidazol em humanos não foi superada por qualquer outra droga
- Aparentemente, a resistência ao Bz seria devido a uma resistência genética a drogas:
A resistência pode ocorrer naturalmente na ausência de exposição a droga (+ de 10 anos de infecção em
cães), e também pode ser revertida quando mantida por passagens seriadas em camundongos .
(Santos et al, 2008, Caldas et al, 2008).
A cepa Colombiana não é mais resistente in vitro do que a cepa Brasil, que é muito sensível in vivo.
(Bustamante et al, 2014)
A resistência In vivo se torna mais evidente com o decorrer da infecção.
(Bustamante et al, 2014)
A procura novas formulações farmacêuticas para benznidazol seria uma decisão
sábia.
Uma nova formulação de Bz disponível como 12,5 mg comprimidos dispersáveis, foi registrada no
Brasil pela LAFEP
Metabolização do Benznidazole no Trypanosoma cruzi e em mamíferos
Mudanças radicais no ADMET (absorção,
distribuição, metabolização, excreção e ,
toxicicidade) do benznidazol são
necessárias
A abordagem nanotecnológica
poderia ser fornecer formulações
mais eficazes, melhor toleradas e
mais baratas de
nanomedicamentos a serem
administrados por via não
parenteral.
Morilla et al. 2015
Projeto colaborativo BERENICE lançado em 2012.
BERENICE está focado no desenvolvimento de:
Solid lipid nanoparticles (SLN) e Small unilamellar vesicles (SUV) Com o objetivo de obter uma libertação controlada e melhorar as propriedades
farmacológicas de benznidazol.
Problemas que podem ocorrer (Morilla et al, 2015)
-- Devido ao seu tamanho na ordem de dezenas a centenas de nanómetros, seria difícil a entrada direta
das SLN e SUV na circulação sistêmica quando aplicada por via sublingual (poderiam atuar como
depósitos de drogas que ficariam retidas nas células epiteliais da mucosa).
Desafios para formulações muco-adesivas para administração sublingual:
- Retenção prolongada da droga.
-Perfil desejável de liberação do fármaco,
-Permeação adequada do fármaco.
Novas formulações baseadas em nanocarreadores
Melhorar a eficácia de drogas antigas - melhorar o perfil farmacocinético e de biodistribuição.
Benznidazole-SNEDDS (sistema auto-emulsionante de liberação de drogas)
Modifica o perfil de plasmático do
benznidazol
-Reduz a Cmax, retardando a taxa de
absorção, mas aumentando a AUC
com um perfil de concentração
plasmática sustentada após uma
única dose oral
Eficácia do benznidazole-SNEDDS na infecção de
camundongos pela cepa Y
Experimental
Cure
(%)&
Dose
Number of
(mg/Kg)
doses/Treatment
body weight
Schedule
Untreated
0
20 (daily)
0%
BZN -100
100
20 (daily)
60%
BZN -50
50
20 (daily)
0%
BNZ -25
25
20 (daily)
0%
SNEDDS-0
0
10 (alternate days)
0%
BZN-SNEEDS-100
100
10 (alternate days)
100%
BZN-SNEEDS-50
50
10 (alternate days)
100%
BZN-SNEEDS-25
25
10 (alternate days)
0%
1
Groups /formulations
[Mosqueira V., data not published].
Em conclusão....
Ainda não temos dados suficientes para prever se a nanomedicina vai oferecer
melhores tratamentos para a doença de Chagas ou não.
Obrigada