principais anticonvulsivantes utilizados na prática

ANTICONVULSIVANTES
Carlos Augusto Cerati de Moraes
4 ano Medicina - FAMEMA
TERMINOLOGIA
 Crise epiléptica / “convulsão”: alteração transitória do
comportamento decorrente do disparo rítmico, sincrônico e
desordenado de populações de neurônios cerebrais.
 Epilepsia: distúrbio da função cerebral caracterizado pela
ocorrência periódica e imprevisível das crises epilépticas
 Síndrome epiléptica: distúrbio epiléptico caracterizado pela
presença de sinais e sintomas que usualmente aparecem em
conjunto
CRISES EPILÉTICAS
 Parciais: começam focalmente em uma área do cortex
 Generalizadas: envolvem ambos os hemisférios
difusamente desde o início.
PARCIAIS
• Simples: preservação de consciência, diversas manifestações
determinadas pela região do córtex ativadas pela crise, durante
20 a 60s.
• Complexas: comprometimento da consciência, movimentos
despropositados (contorçao das mãos), durando 30s a 2min.
• Com crise generalizada secundária: início parcial que evolui
para uma crise tônico-clônica, durando 1 a 2min.
GENERALIZADAS
• Ausência: início abrupto de perda de consciência associado a
olhar fixo e interrupção da atividade durando 5 a 30s.
• Mioclônicas: contração breve, semelhante a choques durando
1 a 5 s.
• Tônico-clônicas: perda da consciência e período de
contrações persistentes dos músculos seguidas por períodos
de contração alternados com períodos de relaxamento,
durando 1 a 2min.
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS
 Epilepsias – distúrbios da excitabilidade neuronal
 Equilíbrio da função sináptica:
Glutamato
(exicitação)
GABA
(inibição)
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS – CRISES PARCIAIS
 Crise epiléptica – desequilíbrio sináptico levando neurônios a
sofrerem despolarização em altas frequências:
- O uso de substâncias que aumentassem o período refratário
(inativação) dos canais de Na+ diminuiria a capacidade do
neurônio de disparar em altas frequências
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS
Portão de inativação
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS
 GABA – receptor pós-sináptico GABAa: inibição póssináptica por aumento de fluxo de íons Cl- para a
célula, gerando hiperpolarização
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS – CRISES GENERALIZADAS
 Crises de ausência: envolvimento talâmico (disparo
recíproco entre tálamo e córtex cerebral)
- Descargas espiculares bilaterais sincrônicas de 3Hz –
propriedade talâmica de gerar corrente de Ca 2+
regulada por voltagem, a corrente de baixo limiar
(corrente T)
NATUREZA E MECANISMO DAS CRISES
EPILÉPTICAS
CLASSES DE MEDICAMENTOS
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Hidantoínas
Barbitúrico
Imunoestilbenos
Succinimidas
Ácido valpróico
Benzodiazepínicos
Outros anticonvulsivantes
HIDANTOÍNAS
 Fenitoína:
- Eficaz contra crises parciais e generalizadas, mas não
contra as crises de ausência.
- Bloqueio uso-dependente da função dos canais de
sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam
as células que estão disparando repetitivamente)
FENITOÍNA
- Administração VO: liberação rápida ou prolongada
(1 dose/dia)
- Liga-se intensamente as proteinas séricas (albumina)
- Meia-vida: 6 a 24 h
- Metabolizada no reticulo endoplasmático hepático
(CYP2C9/10 E CYP2C19), o principal metabólito é
inativo e o metabolismo é saturável
- Inibe a metabolização da varfarina
FENITOÍNA
- Toxicidade depende da via de administração, da dose e
do tempo de exposição: efeitos cérebro-vestibulares,
alteração comportamental, gastrintestinais, aumenta a
frequência de convulsões, anemia megaloblástica,
Síndrome de Stevens-Johnson, aumento do
metabolismo de vitamina K, neutropenia, leucopenia,
linfadenopatia, hiperplasia gengival e osteomalácia
BARBITÚRICOS
 Fenobarbital
- 1º anticonvulsivante orgânico eficaz
- Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais
- Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura
dos canais de cloreto mediados pelo GABAa
- Absorção oral completa, mas lenta
- 40% liga-se as proteínas plasmáticas
FENOBARBITAL
- 25% tem excreção renal e 75% inativado por enzimas
microssômicas hepáticas
- Meia-vida: > 60 h
- Aumenta a concentração quando usado com ácido
valpróico
- Toxicidade relativamente baixa: sedação, nistagmo e
ataxia. Crianças: hiperatividade e irritabilidade. Idosos:
agitação e confusão.
IMUNOESTILBENOS
 Carbamazepina
- Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais simples
e complexas. Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo,
transtornos bipolares.
- Bloqueio uso-dependente da função dos canais de
sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam
as células que estão disparando repetitivamente) –
semelhante a fenitoína
- Absorção oral lenta
- Meia-vida: 12 – 18 h
- Metabolismo renal e hepático
CARBAMAZEPINA
- Liga-se a proteína plasmática (75%)
- Distribui-se em todos os tecidos (LCR)
- Metabolismo inibido por: propoxifeno, eritromicina,
cimetidina, fluoxetina, isoniazida
- Toxicidade aguda: coma, hiperirritabilidade, convulsões
e depressão respiratória
- Toxicidade a longo prazo: sonolência, vertigem, ataxia,
diplopia, visão turva.
- Efeitos adversos: náusea, êmese, toxicidade
hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e
reações de hipersensibilidade
IMUNOESTILBENOS
 Oxcarbazepina
- É um cetoanálogo da carbamazepina
- Monoterapia ou terapia adjuvante das crises parciais
em adultos ou terapia adjuvante das crises parciais em
crianças de 4 a 16 anos
- Excreção renal
- Mecanismo de ação semelhante à carbamazepina
SUCCINIMIDAS
 Etossuximida
- É um agente primário no tratamento das crises de
ausência, pode exacerbar outras formas
- Bloqueia os canais de Ca do tipo T (acredita-se ter
papel na descarga rítmica associada as crises de
ausência)
- Absorção completa, [LCR] = [plasmática]
- 25% excreção renal e 75% metabolizado por enzimas
microssomais hepáticas
- Meia-vida: adulto 40-50h e criança 30h
ETOSSUXIMIDA
- Dose inicial: crianças de 3-6 anos 250 mg e
crianças maiores e adultos 500 mg
- Dose manutenção: 20 mg/kg/dia
- Toxicidade: gastrintestinal, SNC, parkinsonismo,
fotofobia, efeitos comportamentais, reações
cutâneas (SD. Stevens-Johnson), LES,
pancitopenia, leucopenia, eosinofília
ÁCIDO VALPRÓICO
- Crise de ausência, mioclônicas, parciais e tônicoclônicas.
- Aumenta o GABA no cérebro (inibição da GABA
transaminase) e tem pequeno efeito sobre os canais T
- Absorvido rápido e completamente por VO
- Meia-vida: 12 - 15 h (reduzida se usada com outro
antiepilético)
ÁCIDO VALPRÓICO
- Dose diária: 15mg/kg, dose máxima: 60mg/kg
- Relativamente
livre
de
efeitos
indesejáveis
(gastrintestinais transitórios, SNC responde a redução
da dose, exantema, alopecia, aumento do apetite,
aumenta transaminases hepáticas)
BENZODIAZEPÍNICOS
- Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos
canais de cloreto mediados pelo GABAa
 Diazepam EV
- Estado de mal epiléptico (curta duração)
- Meia-vida: 3 h – eliminação – 48 h
- Age rapidamente, se distribuindo pelos tecidos,
portanto sua ação se reduz muito.
- Não é útil como agente oral no tratamento dos
distúrbios epilépticos
BENZODIAZEPÍNICOS
 Clonazepam:
- Crises de ausência e mioclônias em crianças
- Metabolizado por redução do grupo nitrito para produzir derivados
7-amino inativos
- Meia-vida: 1 dia, tolerância em 1-6 meses de uso
- Sonolência, letargia, disartria,, hipotonia, tontura (ocorre
tolerância
com
tratamento
continuado),
perturbações
comportamentais
- Incoordenação muscular a ataxia às vezes exigem suspensão do
fármaco
- Suspensão abrupta pode preciptar estado de mal epiléptico
BENZODIAZEPÍNICOS
 Lorazepam:
- 1mg a 4mg/ dia VO
- Meia-vida: 14 h
- Toxicidade: sonolência, ataxia, confusão
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
 Gabapentina:
- Molécula de GABA ligada a anel ciclo hexano
lipofílico (lipossolúvel – facilita a passagem da
barreira hemato-encefálica);
- Efeito agonista de receptor GABAa e de secreção
não vesiculosa de GABA por mecanismo
incompreendido
GABAPENTINA
- Absorvida após administração oral / excretada inalterada na
urina / meia-vida de 5-9 horas;
- Utilizada em associação para tratamento de crises focais sem
generalização secundária;
- 900-1800mg/dia em três doses / início do tratamento com
300mg/dia com acréscimo progressivo até dose terapêutica
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
 Lamotrigina:
- Retarda a recuperação da inativação dos canais de
Na+ recombinantes;
- Eficaz num espectro mais amplo de crises epilépticas
do que a fenitoína e carbamazepina – sugere que
tenha outras acões, como inibição de glutamato, ainda
mal compreendido
LAMOTRIGINA
- Totalmente absorvida no TGI;
- Meia-vida plasmática de 24-35 horas;
- Monoterapia / adjuvante terapêutico em crises tônico-clônicas
e focais secundariamente generalizadas.
- Efeitos adversos: ataxia, vertigem, diplopia, náusea
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
 Felbamato: suspenso pela FDA e laboratório responsável por
associação com anemia aplásica;
 Levitiracetam: mecanismo desconhecido, inibe crises parciais
e tônico-clônicas.;
 Tiagabina: inibidor da recaptação de GABA pelo GAT1, inibe
crises parciais e tônico-clônicas
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
 Topiramato:
- Reduz as correntes de Na+ das células cerebelares,
potencialização do efeito de receptores GABAa e limitação da
ativação de receptores de glutamato;
- Usado contra epilepsia parcial e generalizada. Evidências têm
apontado eficácia contra espasmos infantis;
- Bem tolerado, podendo apresentar fadiga, sonolência, perda
ponderal e nervosismo.
OUTROS ANTICONVULSIVANTES
 Zonisamida:
- Crises parciais refratarias. (NÃO monoterapia)
- Inibe as correntes de Ca tipo I e prolonga o estado
inativado dos canais de Na
- Geralmente bem tolerada: sonolência, ataxia, anorexia,
nervosismo e fadiga
- Sua concentração é aumentada pela lamotrigina e
diminuída pelo fenobarbital, fenitoína e carbamazepina
TIPOS DE EPILEPSIA E SEUS FÁRMACOS
OBRIGADO!