Tema 10
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Testes Genéticos Tratamentos de Doenças Genéticas Genética Humana Genética Humana Profª Drª Ana Elizabete Silva MEDICINA GENÉTICA PERSONALIZADA -baseada na prevenção ou tratamento de doenças de cada indivíduo a partir do conhecimento de variantes genéticas importantes → paciente como foco -saúde individualizada: triagem de indivíduos assintomáticos para suscetibilidade à doenças HISTÓRIA FAMILIAR Fatores genéticos: fornece informação sobre o impacto que um conjunto da composição genética individual pode ter sobre a saúde da pessoa, com base na história médica de familiares Fatores ambientais: Compartilhamento de fatores ambientais: dieta e comportamento Parentes em primeiro grau com doenças: cardiovasculares, câncer de mama, cólon ou próstata, osteoporose e diabetes: aumenta o risco em ~2-3 vezes em relação a população geral História Familiar e Risco Exemplos: -homem com 3 parentes em 1º. grau com câncer de próstata possui risco relativo de 11x maior para a doença do que homem sem história familiar -história familiar de câncer de cólon é indicativo p/triagem a partir dos 40 anos, 10 anos do que a população geral -história familiar de trombose venosa profunda em um parente e <50 anos e outro sem história familiar de distúrbio de coagulação: condutas diferenciadas em relação ao teste para detecção do fator V de Leiden (protrombina – 20210G>A) e terapia anticoagulante Thompson • Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos • Implicações éticas dos testes genéticos Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Triagem populacional Método baseado na população para identificar pessoas com determinados genótipos que se sabe estão associados a um maior risco de uma doença genética ou uma predisposição para uma doença genética Fenilcetonúria Talassemia Anemia falciforme Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Distúrbio alvo da triagem pode afetar Pessoas testadas Descendentes Objetivo: avaliar todos os membros de uma determinada população independentemente de sua história familiar Validade clínica do teste: Utilidade clínica do teste: Extensão em que um resultado de teste se mostra preditivo da doença → sensibilidade e especificidade do teste Grau em que um resultado de teste mudará o cuidado médico que um indivíduo irá receber, com melhora clínica e econômica TRIAGEM DE NEONATOS -detecção de crianças pré-sintomáticas para as quais o tratamento precoce pode prevenir ou melhorar as consequências da doença. -geralmente exame bioquímico: metabólitos no sangue Fenilcetonúria: teste do pézinho -resultado de triagem positivo seguido de confirmação do diagnóstico: -tratamento pela restrição alimentar de fenilalanina precocemente na infância → prevenção do retardo mental Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Triagem de Neonatos Crianças com distúrbios genéticos Evitar/atenuar consequências tratamento PKU – fenilcetonúria Anemia faciforme Triagem de Neonatos Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Questionamento.... Fibrose Cística (CF) – tratamento para insuficiência renal e pancreática antes do início da má-absorção Distrofia Muscular Duchenne (DMD) – tratamento paliativo – planejamento para futuras gerações Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Triagem de Adultos Hemocromatose – autossômico recessivo Sobrecarga de ferro Dano permanente hepático, pancreático e cardíaco Muitos homozigotos são assintomáticos mulheres penetrância Triagem de Adultos Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Diagnóstico Identificação direta dos alelos mutantes Bioquímica saturação de transferrina Tratamento com flebotomia Remoção do ferro Triagem identifica homozigotos assintomáticos Muito efetivo Desenvolvimento grave Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Triagem de Heterozigotos Triagem de portadores Risco para a prole doença autossômica recessiva ou ligada ao X Triagem de Heterozigotos Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Atualmente focada em grupos étnicos com alta freqüência Fibrose cística Tay-Sachs judeus asquenaze Anemia falciforme caucasianos Afro-descendentes redução de 65% a 85% Voluntária Beta-talassemia Teste multiplex painel p/23 mutações no gene CFTR Chipre e Sardenha redução de 75% Informação a comunidade Identifica 88% de todas as mutações Triagem de distúrbios genéticos e de neonatos Testes Pré-Sintomáticos ou Preditivos: Detecção de heterozigotos para doença autossômica dominante de manifestação tardia. Exemplo: Coréia de Huntington A detecção da mutação indica que o indivíduo irá manifestar a doença (penetrância dependente da idade) Testes de Suscetibilidade: Doenças Multifatoriais identificam pessoas saudáveis que podem ter herdado predisposições genéticas que os colocam em risco de desenvolverem uma doença multifatorial, mas que podem também nunca desenvolver a doença em questão. -Câncer (mama, colorretal), -Hipertensão, -Diabetes -Doença de Alzeheimer, -Distúrbios psiquiátricos -Alcoolismo UTILIDADE CLÍNICA DO TESTE DE SUSCETIBILIDADE -o teste deve ser avaliado com relação a sua utilidade clínica: -se os resultados do teste influenciam na conduta do caso -quais são as implicações para a saúde individual e saúde pública -custo-benefício para a saúde pública -Teste positivo de suscetibilidade poderia ajudar os pacientes com o conhecimento dos seus riscos a tomarem decisões a respeito do seu estilo de vida; OU causar angústia psicológica ou fatalismo grave no paciente e parentes, que podem nunca a vir desenvolver a doença. TESTE DA APOE E DOENÇA DE ALZHEIMER -heterozigotos para o alelo E4: risco 3x maior -homozigotos E4/E4: risco 20x maior -o teste não é recomendado em indivíduos assintomático, pois os valores preditivos positivos (VPP) são baixos e a maioria dos indivíduos identificados não irão desenvolver a doença Implicações éticas dos testes genéticos Crescimento da genética médica Utilização do conhecimento em detrimento das pessoas, famílias e sociedade X Preocupação, implicações sociais e psicológicas Implicações éticas dos testes genéticos Implicações éticas dos testes genéticos 3 princípios fundamentais ... 1º benefícios 2º respeito pela autonomia individual 3 º justiça Dilemas éticos nos testes genéticos A favor Contra Genitores fazem esforços para melhorar características ambientais Respeito pela autonomia Filhos saudáveis e bem sucedidos Genética – Porque não? Seleção de genes X Aborto por problemas Desumanização estéticos ou sexo Criança – simples investimento Dilemas éticos nos testes genéticos Profissional da saúde pode interferir na decisão do casal Aborto Reprodução assistida Onde e se deve ser traçada uma linha divisória para decidir o que constitui uma característica grave o suficiente para a aplicação de testes pré-natais ABORTO SELETIVO • Quando uma anomalia fetal deve ser considerada grave a ponto de justificar a interrupação da gestação? • E as doenças de manifestação tardia e progressiva? Teste genéticos de predisposição a uma doença Pessoas que portam alelo mutante Doença de Huntington Risco de vários danos psicológicos, problemas sociais e discriminação na seguradora e no trabalho Certamente desenvolverão Preditivo Câncer de Mama hereditário autossômico dominante Talvez não desenvolvam Suceptibilidade Teste genéticos de predisposição a uma doença Paciente deve tomar sua decisão depois de bem informado, usando todas as informações possíveis quanto ao risco e a gravidade da doença, a efetividade das medidas preventivas e terapêuticas e o prejuízo potencial que pode surgir dos testes Testes genéticos em crianças Testes em crianças saudáveis para doenças de manifestação tardia Risco de vários danos psicológicos, problemas sociais e discriminação na seguradora e no trabalho Autonomia da criança deve ser balanceada com o desejo de informação dos pais Testes genéticos em crianças Bioeticistas... A menos que exista claro benefício, o teste para doença de manifestação tardia ou portador só deve ser feito quando a criança tiver idade suficiente, bem como maturidade para decidir se deve procurar tal teste ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO DOENÇAS MONOGÊNICAS -Tratamento se baseia na reposição da proteína deficiente → melhora do funcionamento ou minimizando as consequências de sua deficiência, -efetivo em 12% dos distúrbios DOENÇAS COMPLEXAS – MULTIFATORIAIS -se o fator ambiental é conhecido: oportunidade efetiva de intervenção → modificação ou não exposição ao fator ambiental ( estilo de vida, dieta) -tratamento cirúrgico ou médico Quanto mais precoce o diagnóstico e instituído um tratamento → mais favorável será a evolução dos pacientes. TRATAMENTO AO NÍVEL DO FENÓTIPO AFETADO • Transplante de órgão • ADA e Talassemia: Medula óssea • Ativação de um gene dormente • Talassemia Beta: Gene cadeia da hemoglobina • Fornecimento da proteína • Hemofilia B: fator IX de coagulação. Diabetes: insulina • Evitar o agente danoso • Xeroderma pigmentosum: luz solar • Remoção do produto tóxico acumulado da • Fenilcetonúria: dieta baixa de fenilalanina; D. Wilson: acúmulo de cobre DOENÇAS MONOGÊNICAS COM TERAPIA EFETIVA • Hiperplasia adrenal congênita: reposição hormonal • Fenilcetonúria: restrição dietética de fenilalanina • Hemofilia: reposição do fator • Imunodeficiência combinada grave: transplante de medula • Cistinúria: ingestão de líquidos: D-penicilina • Agamaglobulinemia: reposição de imunoglobulinas • Acidúria metilmalônica: vitamina B12 • Doença policística adulta: transplante renal DOENÇAS MULTIFATORIAIS COM TERAPIAS EFETIVAS • • • • • • • Fenda labial e palatina: cirurgia Estenose pilórica: cirurgia Cardiopatia congênita: cirurgia e medicação Hidrocefalia: cirurgia e medicação Hipertensão: medicação Úlcera péptica: medicação e cirurgia Epilepsia: medicação TRATAMENTO PRÉ-NATAL DE DOENÇAS HERDADAS E CONGÊNITAS Thompson –Tabela 13-2 – pg 317 CONSEQUÊNCIAS DO TRATAMENTO DAS DOENÇAS GENÉTICAS • Necessidade de uma avaliação a longo prazo: o tratamento aparentemente bem sucedido pode demonstrar-se imperfeito 1. Após longa observação apresenta inadequações: Ex. PKU Crianças bemtratadas→ escapam de RM → QI normal Manifestam distúrbios de aprendizagem e comportamento → prejuízo no desempenho acadêmico CONSEQUÊNCIAS DO TRATAMENTO DAS DOENÇAS GENÉTICAS 2.Tratamento bem-sucedido de mudanças patológicas em um órgão → podem surgir problemas inesperados em tecidos, antes não observados (pacientes não sobreviviam tempo suficiente). Ex.: Galactosemia galactose-1-fosfato GALT UDPG Quadro clínico: Criança tratada: Problemas gastrintestinais Problemas de aprendizagem Cirrose hepática Mulheres desenvolvem insuficiência ovariana → toxidez continuada de galactose Catarata RM grave CONSEQUÊNCIAS DO TRATAMENTO DAS DOENÇAS GENÉTICAS 2. Outros exemplos: • Cistinose: acúmulo de cistina nos lisossomos → insuficiência renal → pacientes com transplante renal após envelhecimento → desenvolvem hipotireoidismo, diabetes e anomalias neurológicas • Retinoblastoma hereditário (RB1): tumor de retina → pacientes correm o risco de desenvolver outras malignidades independentes após a primeira década: osteossarcoma CONSEQUÊNCIAS DO TRATAMENTO DAS DOENÇAS GENÉTICAS 3. Efeitos colaterais a longo prazo: Exemplos: • Hemofilia: infusão do fator de coagulação → formação de anticorpos contra a proteína • Talassemia: transfusão de sangue → sobrecarga de ferro ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO TRATAMENTO DAS DOENÇAS METABÓLICAS Restrição alimentar: Fenilcetonúria -dieta restrita e muitas vezes artificial -altamente eficaz: evita os danos neurológicos -melhor resultado do tratamento quanto mais precoce o diagnóstico ( logo após o nascimento) -manutenção de dieta pobre em PHA por toda a vida Reposição: fornecimento de metabólitos essenciais, cofatores ou hormônios Ex: hipotireoidismo congênito (10 –15% casos são monogênicos) Afeta 1:4.000 neonatos -tratamento pode evitar o RM Desvio Metabólico: vias metabólicas alternativas Distúrbios do ciclo da uréia (def. em ornitina transcarbamilase) -conversão da amônia em uréia -defeito enzimático → hiperamonemia -benzoato de sódio → ligação da amônia com glicina → hipurato Inibição: Hipercolesterolemia Familiar Lovastatina: redução 40 a 60% nos níveis de LDL-colesterol do plasma nos heterozigotos TRATAMENTO NO NÍVEL DA PROTEÍNA Melhorar a atividade de alguns polipeptídeos mutantes: estabilidade, capacidade residual de trabalho restaurar a homeostase bioquímica Thompson Tabela 13-4 Thompson – Fig 13-6 TRATAMENTO POR MODIFICAÇÃO DO GENOMA OU SUA EXPRESSÃO Uso de medicamentos que modulam a expressão gênica: aumento da quantidade de RNAm transcrito a partir do locus selvagem associado a uma doença dominante ou de um locus mutante, se a proteína mantiver alguma função. MODIFICAÇÃO DO GENOMA SOMÁTICO POR TRANSPLANTE Considerado um tipo de terapia de transferência gênica, pois mantêm o genótipo do doador 1- Transplante de células-tronco 2- Transplante nuclear: -Clonagem terapêutica -Clonagem reprodutiva -3- Células –tronco de doadores humanos: -transplante de células-tronco hematopoéticas em doenças sem armazenamento -transplante de células-tronco hematopoéticas em doenças do armazenamento lisossômico - transplante de células-tronco hematopoéticas de sangue do cordão umbilical TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO -células tronco são células autorregenerativas devido suas propriedades: 1-habilidade de proliferar para formar outros tipos celulares diferenciados de um tecido in vivo 2-habilidade de autorregeneração para formar outra célula tronco Exemplo: células tronco embrionárias: podem dar origem a todo organismo grande controvérsia científica e ética TRANSPLANTE NUCLEAR Transferência gênica ou Clonagem nuclear: grande potencial para medicina regenerativa, mas também gera discussões éticas. -transferência de um núcleo diplóide de uma célula somática adulta doadora (fibroblasto de pele) para um citoplasma de ovócito para gerar um embrião clonado. -Clonagem terapêutica -Clonagem reprodutiva CÉLULAS –TRONCO DE DOADORES HUMANOS Células-tronco em uso clínico atualmente: -células-tronco hematopoéticas: células da medula óssea -células-tronco da córnea Transplante de células-tronco hematopoéticas em doenças armazenamento: transplante de medula óssea sem -uso no tratamento de imunodeficiência combinada grave - tratamento de pacientes com b-talassemia menores de 16 anos Transplante de células-tronco hematopoéticas em doenças armazenamento lisossômico (cérebro): do -células transplantadas são fonte de enzimas lisossômicas transferidas para outras células pelo líquido extracelular . Exemplos: síndromes de Hurler e Hunter. -corrige ou reduz as anormalidades viscerais (fígado, baço e coração) de várias doenças de armazenamento , como doença de Gaucher, Hurler, e neurológico TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA: DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS DE SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL -sangue do cordão placentário: fonte importante de células-tronco para tratamento de doenças genéticas -Vantagens em relação à medula óssea: -os pacientes receptores são mais tolerantes a sangue placentário histoincompatível do que a outras células alogênicas do doador (mesmo com antígenos HLA incompatível) -grande disponibilidade de sangue de cordão placentário e tolerância aumentada de histoincompatibilidade aumenta o número de doadores potenciais -risco de doença enxerto vs hospedeiro é reduzido Exemplos: doença de Kraber, Hurler, etc MEDICINA PERSONALIZADA É a combinação da genética com os fatores de risco ambientais para fazer previsões acerca do risco individual de doença e da resposta a diversos tratamentos -Chips de DNA para examinar milhões de SNPs -sequenciamento do genoma completo Farmacogenética: estudo das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas a agentes farmacológicos – resposta a medicamentos (responder a uma droga ou sofrer uma grave reação adversa) Farmacogenômica: avaliação da ação de muitos genes simultaneamente, em vez de analisar genes individuais FARMACOGENÉTICA: Resposta adversas a Drogas Para a maioria das drogas não há testes disponíveis para determinar quem irá ou não responder: são amplamente administradas na base da tentativa e erro -15% de 1.200 drogas aprovadas nos USA estão associadas a efeitos adversos graves -estudo em 1990: ~2 milhões de pessoas são hospitalizadas/ano devido efeitos adversos a drogas e 100.000 morrem -perfil genético aumentará a eficácia geral e a segurança dos produtos farmacêuticos FARMACOGENÉTICA: Resposta adversas a Drogas Tabela 14-1 – Jorde Tabela 18-1- Thompson FARMACOGENÉTICA: Resposta adversas a Drogas Outros exemplos, conhecidos à décadas -deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase, + de 400 variantes): afeta > 400 milhões de pessoas causa sensibilidade aumentada a droga antimalárica primaquina produz anemia hemolítica aguda Favismo (Mediterrâneo): anemia hemolítica grave resultante da ingestão de fava, decorrente da deficiência extrema da G6PD. -butirilcolinesterase: degrada a succicinilcolina (droga usada como anestésico, paralisia muscular de curto prazo) vários alelos causam atividade enzimática reduzida: homozigotos/heterozigotos tem capacidade reduzida de inativar a succinilcolina paralisia muscular prolongada e insuficiência respiratória FARMACOGENÉTICA: Resposta adversas a Drogas Figura 14-1 - Jorde GENÔMICA PESSOAL: um futuro próximo 2025: Jonhathan, bebê recém nascido no hospital são colhidas células do interior da boca para extração de DNA 1 semana após: resultado depositado no banco de dados nacional de informação de saúde: portador de anemia falciforme Consulta de 1 mês: pediatra informa que a criança tem risco genético alto para: autismo, alergia para amendoim, otite média crônica e resposta adversa a penicilina e risco médio para asma 1 ano: atraso da fala e linguagem (autismo) encaminhado para terapia e aos 5 anos está adequado 18 anos: responsável pelo controle de seus dados genéticos médico revela risco de doença cardíaca, hipertensão, obesidade, diabete tipo 2 e câncer de cólon indicado dieta e exercícios 10 anos depois...planejando ter um filho a esposa também é portadora de anemia falciforme, variantes de risco p/asma encaminhados p/testes genéticos pré-natal Aos 45 anos: desenvolve hipertensão que é tratada conforme seu perfil de variantes de resposta à droga anti- PERFIL DE EXPRESSÃO GÊNICA – micro Array Teste para predição de doença na população: -câncer de pulmão -coleta de amostra do tumor/tecido normal -extração de RNA -análise de expressão de conjunto de genes alterados em câncer de pulmão Expressão reduzida (verde) Expressão aumentada (vermelho)
