Seminário de revisão de anticonvulsivantes

Mecanismos de Ação
Lucas de Moraes Soler
I Crises Parciais
A) Crises Parciais Simples (Consciência não afetada)
1. com sinais motores
2. com sintomas sensoriais ou somatossensitivos
3. com sintomas autonômicos
4. com sintomas psíquicos
B) Crises Parciais Complexas (Consciência comprometida)
1. Início parcial simples progredindo para o comprometimento da
consciência
2. Com comprometimento da consciência desde o início
C) Crises Parciais evoluindo para crises generalizadas secundariamente
1. crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas
2. crises parciais complexas evoluindo para crises generalizadas
3. crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e,
subseqüentemente, para crises generalizadas
II Crises Generalizadas(convulsivas ou não convulsivas)
A.Ausência
1. Crises de ausência
2. Crises de ausência atípica
B. Crises Mioclônicas
C. Crises Clônicas
D. Crises Tônicas
E. Crises Tônico-clônicas
F. Crises Atônicas
G. Formas combinadas
III Crises Não Classificadas
Principais mecanismos de ação das drogas
anticonvulsivantes ou antiepilépticas:
1. Potencialização de ação do GABA
2. Inibição da função dos canais de sódio e
cálcio
3. Ações antagonistas em receptores
excitatórios
GABA
O GABA (ácido gama-aminobutírico) é o mais importante
neurotransmissor inibitório das vias supra-espinhais do SNC. A
matéria prima para sua produção é o glutamato que quando
descarboxilado pela enzima glutamato descarboxilase gera o
GABA.
O GABA atua em dois tipos distintos de receptores: GABAa e GABAb.
O receptor GABAa consiste num canal regulado por ligante, que
possui localização pós sináptica e medeia inibição pós sináptica
rápida através do aumento da permeabilidade ao íon cloreto,
hiperpolarizando a célula, reduzindo assim a sua excitabilidade.
O receptor GABAb possui localização pré e pós-sináptica e exerce seu
efeito ao inibir os canais de cálcio regulados por
voltagem(reduzindo, assim, a liberação de transmissor) e ao
abrir os canais de potássio(reduzindo, dessa maneira, a
excitabilidade sináptica). Essas ações resultam da inibição da
adenilato ciclase.
Canais de Sódio
Responsáveis pela despolarização durante o
potencial de ação.
Canais de Cálcio
Também conhecidos como canais lentos de
cálcio, responsáveis pela excitação das fibras
nervosas. Existem dois tipos: canais T e canais
L.
Receptores Excitatórios
O glutamato é o mais importante
neurotransmissor excitatório do SNC, e seus
receptores NMDA e AMPA modulam um
canal de cálcio específico e sua atividade
excessiva associa-se a convulsões.
Geralmente,a maioria das drogas antiepilépticas possuem mais de um mecanismo de ação. De
acordo com Deckers e colaboradores, essas drogas são divididas em 3 grandes grupos de
acordo com seu mecanismo de ação.
O primeiro grupo consiste dos anticonvulsivantes que bloqueiam o os canais voltagemdependente de sódio ou cálcio(L), sendo importantes no tratamento de crises tônicoclônicas e parciais. Entre eles: carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxicarbazepina,
fenobarbital, fenitoína, topiramato e valproato.
O segundo grupo inclui as drogas que potencializam os efeitos inibitórios mediados pelo
GABA, tais como: benzodiazepínicos, gabapentina, fenobarbital, tiagabina, topiramato,
vigabatrina e valproato. Algumas dessas drogas podem ser utilizadas em todos os tipos de
crises convulsivas (ausência, tônico-clonicas generalizadas e crises parciais).
O terceiro grupo praticamente consiste em uma droga, a Etossuximida, que bloqueia os canais
de cálcio tipo T, sendo importante nas crises de ausência.
Evidências recentes sugerem que a zonisamida também atue nos canais de cálcio tipo T.
Além disso, existe uma categoria separada de drogas que reduzem os efeitos excitatórios
mediados pelo glutamato no SNC tais como o felbamato, o fenobarbital e topiramato.
Fenobarbital
Mecanismo de ação: aumento da transmissão
gabaérgica.( através do prolongamento do
tempo de abertura do canal de cloreto).
Reações adversas: Sedação, rashes cutâneos,
nistagmo e ataxia. Anemia megaloblástica pode
aparecer e crises de porfiria.
Uso clínico: Utilizado nas crises parciais e crises
tônico-clônicas generalizadas. Embora seja
utilizado em todos os tipos de crises convulsivas,
principalmente as de difícil controle.
Primidona
Mecanismo de ação: a primidona é convertida em
fenobarbital e possui como principal mecanismo
de ação o bloqueio de canais de sódio inibindo a
geração de potenciais de ação repetidos.
Reações adversas: Rashes cutâneos, leucopenia,
trombocitopenia, LES.
Uso clínico: Crises tônico-clônicas generalizadas.
Obs: hoje é raramente utilizada devido aos seus
efeitos colaterais.
Fenitoína
Mecanismo de ação: O mecanismo de ação da
fenitoína provavelmente envolve uma
combinação de ações em diversos níveis. Em
concentrações terapêuticas, a principal ação
do fármaco consiste em bloquear os canais de
sódio e inibir a geração de potenciais de ação
repetidos.
Reações adversas: Ataxia, nistagmo, prejuízo
cognitivo, reações de hipersensibilidade,
hiperplasia gengival, hirsutismo e anemia
megaloblástica.
Uso clínico: Crises tônico-clônicas generalizadas
e crises parciais complexas.
Carbamazepina
Mecanismo de ação: Bloqueia os canais de
sódio.
Reações adversas: Sedação, turvação visual,
tontura, ataxia e diplopia.
Uso clínico: Considerada o fármaco de escolha
para crises tônico-clônicas generalizadas.
Pode ser utilizada junto com a fenitoína em
pacientes de muito difícil controle.
Valproato
Mecanismo de ação: Potencializa a ação do GABA
por uma ação pós-sináptica.(inibe a degradação
do GABA, aumentando seu nível na fenda
sináptica). Inibe os canais de sódio.
Reações adversas: Lesão hepática grave, alopecia,
distúrbios gastrointestinais, ganho de peso e
tremores.
Uso clínico: Utilizado em crises de ausência,
geralmente associadas a crises tônico-clônicas
generalizadas. É também utilizado para
tratamento do distúrbio bipolar e profilaxia da
enxaqueca.
Etossuximida
Mecanismo de ação: exerce importante efeito
sobre as correntes de cálcio, reduzindo a
corrente de baixo limiar(tipo T).
Reações adversas: distúrbios gastrointestinais,
alterações neuropsiquiátricas e rashes.
Uso clínico: utilizada nas crises de ausência
Obs: hoje o valproato é a droga de escolha
para crises de ausência.
Benzodiazepínicos
(clonazepam, diazepam, midazolam, nitrazepam)
Mecanismo de ação: potencializadores do GABA,
facilitando a abertura dos canais de
cloreto(aumenta a frequência de abertura) e
também de modo alostérico aumentando a
afinidade do GABA pelo seu receptor.
Reações adversas: Sonolência, confusão, amnésia e
comprometimento da coordenação.
Uso clínico: utilizados no mal epiléptico e em crises
parciais e generalizadas.
Oxicarbazepina
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio e
cálcio.
Reações adversas: Sedação, tontura, ataxia e
hiponatremia(dose dependente). Alteração
cognitiva também pode estar presente(memória)
Uso clínico: utilizada nas crises tônico-clônicas
generalizadas e crises parciais.
Lamotrigina
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais
de sódio e dos canais de cálcio tipo L.
Reações adversas: cefaléia, distúrbios da
concentração, tontura, rash e visão
turva.
Uso clínico: utilizada nas crises tônicoclônicas generalizadas, crises parciais e
de ausência.
Vigabatrina
Mecanismo de ação:potencializa a transmissão
gabaérgica.(inibe a a GABA transaminase)
Reações adversas: Sonolência, ganho
ponderal, ataxia, diplopia e vertigens.
Uso clinico: como droga adjuvante parece ser
efetivas nas crises parciais(leves a
moderadas) e generalizadas(tônico-clônicas,
mioclônicas e atônicas).
Gabapentina
Mecanismo de ação:bloqueio dos canais de
cálcio. Acredita-se que também aumenta a
produção do GABA.
Reações adversas: Sonolência, tontura, ataxia
e ganho de peso.
Uso clínico: utilizada como droga adjuvante
no tratamento de crises parciais com ou
sem generalização secundária.
Felbamato
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de
sódio e cácio e inibição do glutamato.
Reações adversas: transtornos
gastrointestinais, cefaléia, sonolência,
diplopia, ataxia, tontura e rash.
Uso clínico: utilizado em crises parciais
refratárias. Seu uso está reduzido devido a
sua relação com anemia aplástica e
hepatotoxicidade.
Topiramato
Mecanismo de ação: atua em todas as esferas:
bloqueia canais de sódio e cálcio,
potencializa a transmissão gabaérgica e inibe
o glutamato.
Reações adversas: tontura, nervosismo,
distúrbios cognitivos, perda de apetite e
peso, parestesias e litíase renal.
Uso clínico: como adjuvante nas crises parciais.
Tiagabina
Mecanismo de ação:potencialização da ação
gabaérgica.(bloqueio da recaptação do GABA
por células gliais e neuronais)
Reações adversas: tontura, astenia, sonolência,
náuseas, nervosismo, tremores, dor
abdominal e problemas cognitivos.
Uso clínico: usada como terapia adjvante para
crises parciais e com generalização
secundária.
Levetiracetam
Mecanismo de ação: atua de forma diferente
de qualquer outro agente antiepiléptico.
Reações adversas: cefaléia, sonolência, tontura
e astenia.
Uso clínico: utilizado tanto como monoterapia
ou adjuvante nas crises parciais refratárias.
Zonisamida
Mecanismo de ação: atua bloqueando os
canais de sódio e de cálcio e inibindo o
glutamato.
Reações adversas: Sonolência, ataxia, cefaléia,
náusea, agitação, irritabilidade,
fadiga,anorexia e perda do apetite.
Uso clínico: utilizada nas crises parciais, crises
de ausência, crises tônico-clônicas e
mioclônicas.
Droga
Benzodiazepínicos
Ação Gabaérgica
+
Carbamazepina
Canais de Na
+
+
+
Fenitoína
Valproato
+
+
+
+
+
Gabapentina
Felbamato
Glutamato
+
Etossuximida
Fenobarbital
Canais de Ca
+
+
Lamotrigina
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Levetiracetam
Oxicarbazepina
Tiagabina
+
Topiramato
+
Vigabatrina
+
Zonisamida